Katsaus TOM PETTERSSON eli sormien ja varpaiden kohtauksittainen valkoisuus, sinerrys ja sitä seuraava punoitus johtuu verisuonten poikkeavan voimakkaasta supistumisherkkyydestä tyypillisesti kylmäaltistuksen yhteydessä. Ilmiö voidaan useimmissa tapauksissa diagnosoida jo anamneesin perusteella. Primaarinen on yleensä lievä, kun taas systeemisiin sidekudossairauksiin ja erityisesti sklerodermaan liittyvä sekundaarinen voi johtaa iskeemisiin haavaumiin ja kuolioihin. Primaarinen ja sekundaarinen erotetaan toisistaan kliinisen tutkimuksen sekä tarvittaessa laboratoriotutkimusten ja kynsivallin hiussuonten mikroskopoinnin avulla. Negatiivinen tumavasta-ainelöydös muuten terveellä henkilöllä viittaa hyvään ennusteeseen. Sen sijaan spesifisten tumavasta-aineiden löytyminen ja patologinen hiussuonilöydös viittaavat sklerodermaan tai muuhun sidekudossairauteen jo ilman muuta näyttöä taudista. Lievä on yleensä hallittavissa ilman lääkitystä. Vaikeammissa tapauksissa aloitetaan verisuonia laajentava lääkehoito, yleensä kalsiuminestäjillä. Lääkitys tehoaa paremmin primaarisessa kuin sklerodermaan liittyvässä sekundaarisessa ssä, jossa mikroverenkierron rakenteellinen vaskulopatia on olennainen osa tautiprosessia. on tavallinen oire, joka johtuu sormien ja varpaiden kohtauksittain toistuvasta ja tyypillisesti kylmäaltistuksen yhteydessä esiintyvästä verisuonten supistumisherkkyydestä (Block ja Sequeira 2001, Wigley 2002, Kahaleh 2004). Ilmiön kuvasi ensimmäisenä ranskalainen lääkäri Maurice Raynaud vuonna 1862. Klassisessa kolmivaiheisessa ssä iho muuttuu ensin valkoiseksi, sitten sinertäväksi ja sen jälkeen punoittavaksi. Selkeästi rajoittuva valkoisuus johtuu paikallisesta verettömyydestä, sinerrys verentungokseen liittyvästä hemoglobiinin deoksigenaatiosta ja punoitus reaktiivisesta verekkyydestä verenkierron palatessa. Klassinen»Ranskan trikolori» on kuitenkin todettavissa vain osalla potilaista. Valkoiseen ja sinertävään vaiheeseen voi liittyä kärkijäsenten puutuminen, pistely ja kömpelyys, ja punoitusvaiheeseen saattaa liittyä voimakas kipu. Toisinaan esiintyy Duodecim 2005;121:2411 9 vain yhdessä sormessa. Ilmiö voi myös olla havaittavissa nenän kärjessä, ulkokorvissa, huulissa, kielessä ja nänneissä. Kohtaukset kestävät muutamasta minuutista useaan tuntiin ja voivat provosoitua viileästä, kylmästä ja kosteasta sekä myös tunnestressistä, sormiin tai varpaisiin kohdistuvasta paineesta ja verisuonia supistavien lääkkeiden käytöstä. tä esiintyy 3 5 %:lla väestöstä (Silman ym. 1990, Maricq ym. 1997) ja jopa 20 %:lla nuorista naisista. (Maricq ym. 1993). Sitä esiintyy maailmanlaajuisesti mutta enemmän viileän ilmaston alueilla. Esiintyvyysluvut vaihtelevat ilmiön määritelmän ja tietojenkeräämistavan mukaan. Ilmiö on moninkertaisesti tavallisempi naisilla kuin miehillä. Yli 80 %:lla potilaista kyseessä on vain kylmäaltistuksen fysiologisen vasteen korostuminen, mutta ilmiö voi olla vakavankin systeemisen sidekudossairauden ilmentymä tai raajan kärkijäsenen kriittisen iskemian ensimmäinen merkki. 2411
Termit ja luokittelu ön liittyvä termistö on ollut vaihtelevaa, mikä on saattanut aiheuttaa sekaannusta. Kirjallisuudessa on käytetty nimityksiä, Raynaud n oire, Raynaud n oireyhtymä ja Raynaud n tauti. Anglosaksisessa kirjallisuudessa on suositeltu kattavaksi nimitykseksi termiä (Raynaud s phenomenon) (LeRoy ja Medsger 1992, Wigley ja Flavahan 1996, Block ja Sequeira 2001). luokitellaan primaariseksi (aikaisemmin Raynaud n tauti), jos potilaalla ei voida osoittaa muuta tautia, ja sekundaariseksi (aikaisemmin Raynaud n oireyhtymä), jos se liittyy toiseen sairauteen. Ottamalla käyttöön termit primaarinen ja sekundaarinen Raynaud n ilmiö on voitu välttää osittain päällekkäiset ja välillä hämmentävät nimitykset. Tätä yksinkertaista ja kattavaa jaottelua käytetään myös tässä katsauksessa. Diagnostiikka diagnosoidaan useimmissa tapauksissa anamneesin perusteella. Diagnoosin edellytyksenä ovat erityinen herkkyys kylmälle ja kohtauksittain esiintyvä sormien tai varpaiden kalpeus tai sinerrys tai molemmat kylmäaltistuksen yhteydessä (Wigley 2002). Epävarmoissa tapauksissa kohtauksen aikana otetuista valokuvista voi olla suurta apua diagnostiikassa. Provokaatiotestit, esimerkiksi käden pitäminen jääkylmässä vedessä, eivät ole diagnostiikassa välttämättömiä. Mittaamalla sormien ja ihon verenkiertoa esimerkiksi pletysmografialla tai dopplerkaikukuvauksella kylmäaltistuksen jälkeen on mahdollista erottaa ne henkilöt, joilla on todellinen, käsien ja jalkojen kylmyyttä potevien joukosta (Maricq ym. 1996, Jennings ym. 1999). Mittausmenetelmät ovat kuitenkin verrattain monimutkaisia ja huonosti standardoituja, eikä niitä yleensä käytetä kliinisessä työssä. on erotettava akrosyanoosista, jolla tarkoitetaan pitkäaikaista tai pysyvää, verenkierron hitaudesta johtuvaa sormien ja varpaiden kylmyyttä ja sinerrystä (Isenberg ja Black 1995). Kylmänkyhmyt ovat punoittavia, kivuliaita, polttavia ja kutisevia raajojen kärkiosien muutoksia kostealle ja viileälle altistumisen jälkeen (Hassi ym. 2005). Kylmäurtikariaa luonnehtivat ihon kutiavat paukamat tai laajat turvotukset kylmälle altistuneille alueille (Hassi ym. 2005). n eräänä vastakohtana on erytromelalgia, joka ilmenee toistuvana, molemminpuolisena, yleensä alaraajoihin painottuvana ja lämpimän pahentamana tai esille provosoimana punoituksena, kuumoituksena ja kipuna (Berlin ja Pehr 2004). Erotusdiagnostiikka Primaarisen ja sekundaarisen n erottaminen toisistaan on ensiarvoisen tärkeää, sillä niiden vaikeusaste, ennuste ja hoito voivat olla hyvin erilaisia (Block ja Sequeira 2001) (taulukko 1). Primaarinen esiintyy ylivoimaisesti tavallisemmin naisilla kuin miehillä ja ilmenee yleensä jo teini-iässä tai ainakin ennen 30 vuoden ikää. Sen sijaan yli 30 vuoden iässä ilmaantuva on usein sekundaarinen. Primaarinen on aina symmetrinen ja ilmenee yleensä sekä sormissa että varpaissa, harvoin peukaloissa (Berlin ja Pehr 2004). Primaarinen Raynaudin ilmiö on valtaosassa tapauksista lievä (kuva 1) ja usein tilapäinen (Suter ym. 2005), kun taas sekundaarisessa muodossa voi syntyä kärkijäsenten paheneva iskeeminen vaurio (kuva 2). Neljäsosalla KUVA 1. Primaarinen muuten terveellä nuorella naisella. Valkoisuus rajoittuu tarkasti ympäristöönsä ja paikoin esiintyy sinerrystä. Sormien iho on ehjä. 2412 T. Pettersson
TAULUKKO 1. Primaarisen ja sekundaarisen n vertailu. Piirre Primaarinen Sekundaarinen Esiintyvyys naisilla/miehillä 20/1 4/1 Alkamisikä (v) Alle 30 Yli 30 Liitännäistauti Ei Kyllä Autovasta-aineita Ei Usein Kynsivallin hiussuonet Normaalit Patologiset Endoteelivaurio Ei Usein Iskeeminen vaurio Ei Usein TAULUKKO 2. Primaarisen n diagnostiset kriteerit. Kylmän tai tunnestressin laukaisema kohtauksittainen verisuonten supistuminen Symmetriset, molemmissa käsissä ilmenevät oireet Kudosnekroosin ja kuolion puuttuminen Kliinisessä tutkimuksessa ei viitteitä muusta sairaudesta Normaali lasko Autovasta-aineiden erityisesti tumavasta-aineiden puuttuminen Kynsivallin normaali kapillaroskopialöydös henkilöistä, joilla on primaarinen, samaa oiretta esiintyy ensimmäisen asteen sukulaisella (Freedman ja Mayes 1996). Primaarisen n kriteerit on koottu taulukkoon 2 (LeRoy ja Medsger 1992, Wigley 2002). voi liittyä useimpiin systeemisiin reumaattisiin sairauksiin ja myös moniin ei-tulehduksellisiin tiloihin (Block ja Sequeira 2001) (taulukko 3). Jopa 90 95 %:lla sklerodermaa (systeemistä skleroosia) sairastavista on (Khan 1999). Ilmiön esiintyvyys SLE:ssä on 10 45 %, primaarisessa Sjögrenin oireyhtymässä noin 30 %, dermatomyosiitissa ja polymyosiitissa noin 20 % ja nivelreumassa 10 20 % (Khan 1999). on varhaisin ja tavallisin skleroderman kliininen ilmentymä, ja se voi edeltää myös muita sidekudossairauksia. Sen sijaan pienten suonten vaskuliiteissa ja verisuonten tukkeumissa tyypillistä tä ei esiinny. Tärisevien koneiden kuten moottorisahan tai kallioporan sekä käsin tuettavien polttomoottori-, sähkö- ja paineilmakäyttöisten työkalujen pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa Raynaud n ilmiön ja erilaisia hermosto-oireita kuten puutumista, kömpelyyttä ja puristusvoiman heikkoutta (Noël 2000). Tila tunnetaan nimillä tärinätauti ja metsurin sormet. Muita työperäisiä syitä ovat altistus polyvinyylikloridille ja pakastetun ruoan käsittely. Lääkkeistä sympatomimeetit, beetasalpaajat, ergotamiinit ja tietyt solunsalpaajat voivat aiheuttaa n (Doll ja Yarbro 1992). Ilmiö voi liittyä muihin vasospastisiin sairauksiin, kuten migreeniin ja Prinzmetalin anginaan. Ilmiö on joskus paraneoplastinen, jolloin taustalta voi löytyä karsinoidituumori tai feokromosytooma. Miehillä Raynaud n KUVA 2. Sekundaarinen diffuusia sklerodermaa sairastavalla potilaalla. Sormenpäissä on haavaumia ja tarkasti rajoittuvia kuolioalueita. 2413
TAULUKKO 3. Sekundaarisen n syitä. Sidekudossairaudet Skleroderma Systeeminen lupus erythematosus Primaarinen Sjögrenin oireyhtymä Dermatomyosiitti tai polymyosiitti Nivelreuma Primaarinen biliaarinen kirroosi Mekaaninen vaurio Tärinäsairaus Valtimosairaudet Thoracic outlet -oireyhtymä Takayasun arteriitti Jättisoluarteriitti Bürgerin tauti (thrombangiitis obliterans) Ateroskleroosi Vasospastiset tilat Migreeni Prinzmetalin angina Neurologiset tilat Rannekanavaoireyhtymä Muu neuropatia Endokriiniset sairaudet Karsinoidioireyhtymä Feokromosytooma Hypotyreoosi Verisairaudet Kryoglobulinemia Kryofibrinogenemia Kylmäagglutinaatio-oireyhtymä Paraproteinemia Polysytemia Syövät Angiosentrinen lymfooma Infektiot Parvovirus B19 Lääkkeet ja kemikaalit Sympatomimeetit Beetasalpaajat Ergotamiinit Ehkäisytabletit Bleomysiini Vinblastiini Alfa- ja beetainterferoni ilmiön on raportoitu korreloituvan tupakointiin (Fraenkel ym. 1999), mutta kaikissa tutkimuksissa yhteyttä ei ole tullut esiin (Palesh ym. 1999). Potilaan tutkiminen. Vaikka useimmat henkilöt, joilla on, eivät koskaan sairastu systeemiseen tautiin, tulee jokaiselle tämän häiriön takia lääkäriin tulevalle tehdä täy- dellinen kliininen tutkimus taustalla olevan sairauden toteamiseksi tai poissulkemiseksi (Wigley 2002). Nivel- tai lihasoireet, valoherkkyys, ihottuma, kuume, silmien ja suun kuivuus, nielemisvaikeudet, sydän- ja keuhko-oireet ja neurologiset oireet voivat viitata systeemiseen sidekudossairauteen. Anamneesia selvitettäessä tulee kysyä mahdollisesta ulkotyöstä, tärisevien työkalujen käytöstä ja altistumisesta kemikaaleille. Potilaan käyttämä lääkitys pitää myös selvittää. Asennon muutoksiin liittyvä voi viitata rintakehän yläaukeaman oireyhtymään. Ihottumat, teleangiektasiat, tyypilliset kasvonpiirteet, suun haavaumat, lihasheikkous, niveltulehdukset ja poikkeavat sydän- ja keuhkolöydökset herättävät epäilyn sklerodermasta tai muusta sidekudossairaudesta. Perifeeristen sykkeiden tunnustelu, verenpaineen mittaaminen molemmista olkavarsista ja isojen valtimoiden kuuntelu ovat olennaisia tutkimuksia. Laboratorio- ja röntgentutkimukset. Nuoren muuten terveen henkilön lievä ei sellaisenaan edellytä laboratoriotutkimuksia, mutta jos vaiva on häiritsevä, suositellaan perusterveydenhuollossa seulontakokeiksi laskon, perusverenkuvan, tumavasta-aineiden, reumatekijän ja kreatiinikinaasin määrityksiä ja virtsan perustutkimuksia (Julkunen ja Ekblom-Kullberg 2004). Kliinisen kuvan mukaan harkittavia muita tutkimuksia ovat maksan ja munuaisten toimintakokeet, seerumin proteiinielektroforeesi sekä keuhkojen ja käsien röntgenkuvaus mahdollisen keuhkofibroosin ja ihonalaisten kalkkiutumien toteamiseksi (Isenberg ja Black 1995). Jos seulontakokeiden tulokset ovat normaalit eikä kliinisessä tutkimuksessa ole tullut esille taustalla olevaan sairauteen viittaavaa, ei lisätutkimuksia tarvita. Erityistason laboratoriotutkimukset. Jos potilaalla on vaikea tai jos hänellä todetaan muita systeemiseen sidekudossairauteen viittaavia kliinisiä tai laboratoriolöydöksiä, suositellaan jatkotutkimuksiksi antigeenispesifisten autovasta-aineiden määrittämistä erikoissairaanhoidossa (Julkunen ja Ekblom-Kullberg 2004). Positiivinen sentromeerivasta-ainelöydös liittyy vahvasti sekundaariseen Raynaud n ilmiöön ja rajoittuneeseen sklerodermaan eli 2414 T. Pettersson
A B KUVA 3. Kynsivallin kapillaroskopia n diagnostiikassa. A) Primaarinen. Hiussuonet ovat normaalit ja subpapillaariset laskimopunokset verrattain runsaat. B) Sklerodermaan liittyvä sekundaarinen. Hiussuonten määrä on selvästi vähentynyt. Nähtävissä on useita isoja ja muodoltaan poikkeavia hiussuonia, joiden välillä on suonettomia alueita. Kuvat: Bengt Fagrell. CREST-oireyhtymään (kalsinoosi, Raynaud n ilmiö, ruokatorven hypomotiliteetti, sklerodaktylia ja teleangiektasiat). Sentromeerivasta-aineita on löydetty myös osalta potilaista, joilla on diagnoosin aikaan primaarinen (González-Buitrago ym. 2003), mutta sentromeerivasta-aineiden ennustearvo sekundaarisen n ja erityisesti CREST-oireyhtymän vaaran suhteen on todettu varsin suureksi (Reveille ja Solomon 2003). ENA-vasta-aineiden määrityksiin sisältyvät useissa laboratorioissa Sm- (Smith-), RNP- (ribonukleoproteii ni-), SS-Aja B- (Sjögrenin syndrooma A- ja B-), Jo-1- (histidyyli-siirtäjä-rna-syntetaasi-) ja Scl-70-vasta-aineet (topoisomeraasi I). Näistä Scl-70-vasta-aine liittyy yleistyneeseen sklerodermaan. Sm-vasta-aineet ovat vahvasti spesifisiä SLE:lle, johon myös positiivinen natiivi-dna-vasta-ainelöydös sopii. RNP-vasta-aineita todetaan jo määritelmän mukaan kaikilla sekamuotoista sidekudostautia (MCTD) sairastavilla, mutta niitä esiintyy myös SLE:ssä. SS-A- ja SS-B-vasta-aineet liittyvät lähinnä primaariseen Sjögrenin oireyhtymään tai SLE:n ja Sjögrenin oireyhtymän välimuotoihin. Jo-1-vasta-aineita esiintyy ns. antisyntetaasioire yhtymässä, jota luonnehtivat interstitiaalinen keuhkosairaus, myosiitti ja usein myös kuume, polyartriitti, ja paksu, halkeileva sormien iho (mekaanikon käsi) (Imbert-Masseau ym. 2003). Kapillaroskopia on suora mikroskopointitekniikka, jolla voidaan arvioida kynsivallin verenkiertoa ja hiussuonten rakenteellisia muutoksia. Se on osoittautunut varsin käyttökelpoiseksi menetelmäksi primaarisen n ja systeemisiin sidekudossairauksiin erityisesti sklerodermaan liittyvän sekundaarisen Raynaud n ilmiön erottamiseksi toisistaan (Cutolo ym. 2003). Potilaan sormen kynsivallille tiputetaan immersioöljyä, minkä jälkeen hiussuonia tarkastellaan stereomikroskoopilla. Parhaan käsityksen hiussuonten tilasta saa tutkimalla nimetöntä ja pikkusormea, sillä näissä kynsivallin iho on läpikuultavampi kuin muissa sormissa. Normaalit hiussuonet näkyvät ohuina ja säännöllisinä suonenmutkina, kun taas sklerodermapotilaalla ne näkyvät laajentuneina ja mutkittelevina ja alueittain harventuneina (kuva 3). Kapillaroskopia osoittaa poikkeavuuksia myös muissa sidekudossairauksissa, joihin liittyy verisuonten rakenteellisia muutoksia. Noninvasiivista ja halpaa kapillaroskopiaa voitaisiin käyttää vastaanotoilla ja sairaaloissa nykyistä enemmän. Menetelmä on sinänsä helppo, mutta tulkinta vaatii perehtyneisyyttä ja kokemusta. Kynsivallin hiussuonten tilaa voidaan arvioida myös oftalmoskoopilla, joka on säädetty suurelle dioptrialuvulle (yli 20). Muutama vuosi sitten käyttöön tuli tietokoneeseen kytketty video kapillaroskooppijärjestelmä, jolla sklerodermapotilaiden hiussuonten muu- 2415
toksia on voitu luokitella varhaisiin, aktiivisiin ja myöhäisiin (Cutolo ym. 2000 ja 2003). sidekudossairautta ennustavana oireena Useat tutkijat ovat pyrkineet arvioimaan, missä määrin ennustaa skleroderman tai muun systeemisen sidekudossairauden kehittymistä, ja määrittämään taudin muuttumisen ennustetekijöitä. Negatiivinen tumavasta-ainelöydös diagnoosin aikaan ja normaali kapillaroskopialöydös puhuvat kumpikin erikseen vahvasti systeemisen sidekudossairauden kehittymistä vastaan. Landryn ym. (1996) laajassa aineistossa sidekudossairaus kehittyi vain 2 %:lle potilaista, joilla oli vasospastinen tauti mutta joilla ei todettu tumavasta-aineita tai reumatekijää. Kymmeneen artikkeliin pohjautuvan meta-analyysin mukaan 639:stä primaarin n diagnoosin saaneesta potilaasta 81:lle (12,6 %:lle) kehittyi muu tauti ja kaikille paitsi yhdelle systeeminen sidekudossairaus, yleensä skleroderma (Spencer-Green 1998). Meta-analyysissä tumavasta-ainelöydöksen positiiviseksi ennustearvoksi sidekudossairauden kehittymisen suhteen saatiin vain 30 % ja patologisen kapillaroskopialöydöksen ennustearvoksi 47 %. Yleisesti voidaan katsoa, että sidekudossairauden vaara on pieni, jos potilas täyttää primaarisen n kriteerit (taulukko 3) eikä hänelle kahden vuoden seurannassa ole ilmaantunut uusia kliinisiä oireita tai patologisia laboratoriolöydöksiä. Positiivinen tumavasta-ainelöydös ja erityisesti antigeenispesifisten tumavasta-aineiden esiintyminen viittaavat sklerodermaan tai muuhun systeemiseen sidekudossairauteen. Kynsivallin hiussuonten mikroskopointi voi mahdollistaa varhaisen sklerodermadiagnoosin. Patofysiologia Etiologiasta riippumatta n mekanismina on pienten valtimoiden ja arteriolien poikkeavan voimakas supistumisherkkyys. Perifeeristen verisuonien supistumista välittää sympaattinen hermosto sileälihassolujen alfa 2 -adrenergisten reseptorien kautta. Primaarisen n syynä on todennäköisesti mikroverenkierron poikkeava itsesäätely, johon sisältyvät verisuonia supistavien välittäjäaineiden lisääntynyt vapautuminen, vasokonstriktiivisen vasteen korostuminen ja verisuonia laajentavan vasteen vaimentuminen (Block ja Sequeira 2001). Sormien ihon verenkierrosta huolehtii kaksi erityyppistä verisuonijärjestelmää, termoregulatorinen ja nutritionaalinen. Termoregulatoristen verisuonten supistuminen voi aiheuttaa sormien ihossa huomattavia värinmuutoksia, mutta nutritionaalinen hiussuoniverkosto saattaa silti taata riittävän verenkierron. Nutritionaalinen verenkierto yhdessä rakenteellisesti normaalien verisuonien kanssa voi selittää sen, että primaarisessa ssä ei ilmaannu iskeemisiä muutoksia sormiin (Hummers ja Wigley 2003). Sklerodermassa esiintyvän n taustalla on vasospasmin lisäksi vaskulopatia, joka erottaa oireen primaarisesta Raynaud n ilmiöstä (Flavahan ym. 2003). Sklerodermapotilailla todetaan pienten ja keskisuurten valtimoiden sisäkerroksen proliferaatio ja fibroosi, endoteelisolujen häiriö ja sileälihassolujen aktivaatio. Sisäkerroksen fibroosista johtuva pienten ja keskisuurten valtimoiden rakenteellinen tauti voi edetä luumenin ahtautumiseen, verenkierron hidastumiseen ja suonen tukkeutumiseen. Iskemia-reperfuusiotapahtuman seurauksena tai immunologisten mekanismien kautta syntynyt endoteelivaurio johtaa endoteliinin ja muiden verisuonia supistavien aineiden ylituotantoon ja verisuonia laajentavien aineiden kuten prostasykliinin ja typpioksidin alituotantoon. Verisuonten seinämien muutosten seurauksena verihiutaleet aktivoituvat ja rupeavat tuottamaan verisuonia voimakkaasti supistavaa trombo k- saania ja serotoniinia. Sklerodermassa tavattavan kudosvaurion välittävät todennäköisesti iskemia-reperfuusiotapahtuman seurauksesta syntyneet vapaat happiradikaalit. Samantyyppisiä muutoksia, joita tavataan sklerodermapotilaiden perifeerisissä verisuonissa, esiintyy myös heidän munuaistensa, sydämensä, keuhkojensa ja ruoansulatuskanavansa valtimoverenkierrossa. Tämän verisuonisairau- 2416 T. Pettersson
den seurauksena voi olla yleistynyt vasokonstriktiivinen tila, ja sklerodermaa onkin pidetty systeemisenä nä (Wigley ja Flavahan 1996). Tunnettuja seurauksia tästä ovat kohonnut keuhkovaltimon verenpaine ja skleroderman renaalinen kriisi. Hoito Lääkkeettömät keinot. Lievä on yleensä hyvin hallittavissa lääkkeettömin keinoin. Kylmäaltistuksen välttäminen, koko kehon pitäminen lämpimänä käsineiden, sukkien, huivin, päähineen ja muun vaatetuksen avulla sekä tupakoinnin välttäminen tai lopettaminen ovat keskeisiä. Tunnestressin hallintaan tähtäävä hoito voi myös olla avuksi. Verisuonia supistavien lääkkeiden käytön välttäminen on olennaista. Verisuonia laajentavat lääkkeet. Lääkehoito on tarpeen, jos oireet ovat häiritseviä hyvästä yleishoidosta huolimatta. Verisuonia laajentavat lääkkeet tehoavat yleensä paremmin primaarisessa kuin sekundaarisessa Raynaud n ilmiössä. Tämä johtuu todennäköisesti sidekudossairauksiin ja erityisesti sklerodermaan liittyvistä verisuonten rakenteellisista muutoksista. Kalsiumin estäjät ovat lääkehoidon perusta. Nifedipiini on niistä tutkituin ja käytetyin valmiste (Belch ja Ho 1996), mutta myös muita dihydropyridiinejä, kuten amlodipiinia, isradipiinia, nikardipiinia ja felodipiinia, on käytetty. Hoito aloitetaan yleensä hitaasti imeytyvällä nifedipiinillä annoksin 10 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Annosta suurennetaan asteittain, vaikeassa ssä usein yli 60 mg:aan vuorokaudessa. Eräässä pitkäaikaisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa annettiin primaariseen ön 30 60 mg nifedipiiniä kerran päivässä, jolloin kohtausten määrä väheni 66 %:lla (Raynaud s Treatment Study Investigators 2000). Meta-analyysin mukaan kalsiumin estäjät ovat vähentäneet lumeeseen verrattuna Raynaud-kohtausten esiintymistaajuutta ja vaikeusastetta myös sklerodermapotilailla, mutta niiden teho on ollut huonompi kuin primaarisessa ssä (Thompson ym. 2001). Varsinkin sklerodermaan liittyvän Raynaud n ilmiön hoitoon on kokeiltu myös muita verisuonia laajentavia lääkkeitä, mutta niiden teho on yleensä ollut vähäinen, ja vertailuja kalsiuminestäjiin on tehty varsin vähän. Transdermaalinen paikallinen glyseryylitrinitraatti voi jossain määrin lievittää sekä primaarista että sekundaarista tä (Teh ym. 1995). Angiotensiinikonvertaasin estäjien käyttö on parantanut merkittävästi skleroderman munuaiskriisin ennustetta, mutta selvä näyttö näiden lääkkeiden tehosta ön puuttuu. Angiotensiinireseptorin salpaaja losartaani vähensi Dziadzion ym. (1999) tutkimuksessa kohtausten vaikeusastetta ja esiintymistaajuutta primaarisessa ssä vähintään yhtä tehokkaasti kuin nifedipiini, mutta sklerodermapotilaille hyöty oli vähäinen. Alfareseptorin salpaajista pratsosiini on todettu lumetta tehokkaammaksi myös sekundaarisen n hoidossa (Pope ym. 2000). Serotoniinin takaisinoton estäjä fluoksetiini vähensi Coleiron ym. (2001) aineistossa kohtausten määrää ja vaikeusastetta Y D I N A S I A T n diagnoosin edellytys on kohtauksittain esiintyvä sormien tai varpaiden kalpeus tai sinerrys tai molemmat kylmäaltistuksen yhteydessä. Jokaista n takia tutkimuksiin hakeutuvaa potilasta on syytä tutkia mahdollista taustalla olevaa sairautta ajatellen. Tumavasta-aineiden löytyminen tai patologinen kapillaroskopialöydös viittaa sklerodermaan tai muuhun sidekudossairauteen. Sklerodermaan liittyvä sekundaarinen voi johtaa iskeemisiin haavaumiin ja kuolioihin. Kalsiuminestäjät ovat n ensisijaislääkkeitä. 2417
selvästi tehokkaammin primaarisessa Raynaud n ilmiössä kuin sekundaarisessa. Myös fosfodiesteraasin estäjästä sildenafiilista on yksittäisissä tapauksissa ollut hyötyä (Rosenkratz ym. 2003). Endoteliinireseptorin estäjä bosentaani on tehokas verisuonia laajentava aine, josta voi olla hyötyä n hoidossa. Suoneen annettavan prostasykliinianalogin iloprostin on todettu lievittävän vaikeita Raynaud n kohtauksia ja parantavan raajojen kärkijäsenten iskeemisiä haavaumia (Wigley ym. 1992). Oraaliset prostasykliinivalmisteet eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi Raynaud n ilmiön hoidossa. Antitromboottinen lääkitys. Asetyylisalisyylihapon ja dipyridamolin vaikutus Raynaud n ilmiöön oli kahden 1980-luvulla tehdyn kontrolloidun tutkimuksen kohteena. Tulokset eivät olleet rohkaisevia, mutta siitä huolimatta kirjallisuudessa on suositeltu sklerodermapotilaille pieniannoksista päivittäistä asetyylisalisyylihappolääkitystä, ellei vasta-aiheita ilmene (Hummers ja Wigley 2003). Pitkäaikaista antikoagulaatiohoitoa ei suositella, mutta lyhytaikaista hepariinihoitoa voidaan harkita vaikean sekundaarisen n pahenemisvaiheen yhteydessä (Block ja Sequeira 2001). Pentoksifylliini, joka edistää mikroverenkiertoa vähentämällä punasolujen jäykkyyttä, saattaa Goldbergin ja Dleskin (1986) tapausselostuksen mukaan lievittää tä. Immunosuppressiivinen lääkitys. Koska immunologiset mekanismit ovat vaikuttamassa sklerodermaan liittyvään verisuonisairauden varhaisvaiheisiin, on immunosuppressiivisella lääkityksellä yritetty estää vaskulaaristen muutosten etenemistä. Tuoreessa tutkimuksessa syklofosfamidin ja prednisonin yhdistelmä vähensi endoteelivauriota osoittavan E-selektiinin ja trombomoduliinin pitoisuuksia veressä sklerodermapotilailla samalla kun heidän iho-oireensa lievittyvät ja keuhkojen toiminta parani (Apras ym. 2003). ön liittyvän kriittisen iskemian hoito. Raajojen kärkijäsenen kriittinen iskemia eli haavauma tai lepokipu vaatii nopeita toimenpiteitä sairaalaolosuhteissa. Kalsiuminestäjien annosta lisätään niin suureksi kuin potilas sietää. Oireita voidaan tilapäisesti lievittää infiltroimalla sormen tyvi lidokaiinilla tai bupivakaiinilla, jotka nopeasti lievittävät kipua ja laajentavat verisuonia (Hummers ja Wigley 2003). Jos potilas ei vastaa kalsiuminestäjiin, annetaan kuuden tunnin päivittäinen suonensisäinen iloprosti-infuusio (0,5 2,0 ng/kg/min) yhden tai useamman yleensä viiden vuorokauden ajan. Iloprosti-infuusioihin liittyy annoksesta riippuvaisia haittavaikutuksia: päänsärkyä, punoitusta ja pahoinvointia. Nopeasti pahenevassa iskemiassa on suositeltu antikoagulanttihoidon aloittamista pienimolekylaarisella hepariinilla 24 72 tunnin ajaksi. Jos lääkehoito ei tehoa, voidaan harkita kirurgisia toimenpiteitä, joihin kuuluvat proksimaalinen tai distaalinen sympatektomia ja tarvittaessa verisuonten rekonstruktio, jos mukana on isompien valtimoiden sairaus (Hummers ja Wigley 2003). Lopuksi Jokaista n takia tutkimuksiin hakeutuvaa potilasta olisi tutkittava mahdollista taustalla olevaa sairautta ajatellen. Keskeisiä ovat anamneesi ja kliininen tutkimus sekä tarvittaessa tumavasta-aineiden määrittäminen ja kynsivallin hiussuonten mikroskopointi. Jos kliinisen tutkimuksen tai laboratoriotutkimusten perusteella herää epäily systeemisestä sidekudossairaudesta, pyritään tarkempaan taudinmääritykseen antigeenispesifisten autovasta-aineiden avulla. Hoidossa on tärkeintä kylmältä suojautuminen. Lääkehoitoon ryhdytään, jos kohtaukset ovat vaikeasti hallittavissa ja invalidisoivia. Lääkehoidossa käytetään verisuonia laajentavia valmisteita. Niiden teho on parempi primaarisessa kuin sklerodermaan liittyvässä sekundaarisessa ssä, jossa endoteelivaurio ja verisuonten muut rakenteelliset muutokset ovat keskeisiä. Endoteelivaurion ja muiden verisuonimuutosten syntymekanismin parempi tunteminen voi johtaa sklerodermapotilaiden verisuonisairauden ja siihen liittyvän vaikean Raynaud n ilmiön uusiin hoitoihin. Tällöin skleroderman varhaisdiagnostiikkaan tähtäävien immunologisten tutkimusten ja kynsivallin hiussuonten mikroskopoinnin merkitys korostuu entisestään. 2418 T. Pettersson
Kirjallisuutta Apras S, Ertenli I, Ozbalkan Z, ym. Effects of oral cyclophosphamide and prednisolone therapy on the endothelial functions and clinical findings in patients with early diffuse sclerosis. Arthritis Rheum 2003;48:2256 61. Belch JJF, Ho M. Pharmacotherapy of Raynaud s phenomenon. Drugs 1996;52:682 95. Berlin AL, Pehr K. Coexistence of erythromelalgia and Raynaud s phenomenon. J Am Acad Dermatol 2004;50:456 60. Block JA, Sequeira Q. Raynaud s phenomenon. Lancet 2001;357:2042 8. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, ym. Treatment of Raynaud s phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology 2001;40:1038 43. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Accardo S. Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol 2000;27:155 60. Cutolo M, Grassi W, Cerinic MM. Raynaud s phenomenon and the role of capillaroscopy. Arthritis Rheum 2003;48:3023 30. Doll DC, Yarbro JW. Vascular toxicity associated with antineoplastic agents. Semin Oncol 1992;19:580 96. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, ym. Losartan therapy for Raynaud s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomised, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum 1999;42:2446 55. Flavahan NA, Flavahan S, Mitra S, Chotani MA. The vasculopathy of Raynaud s phenomenon and scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:275 91. Fraenkel L, Zhang Y, Chaisson CH, ym. Different factors influencing the expression of Raynaud s phenomenon in men and women. Arthritis Rheum 1999;42:306 10. Freedman RR, Mayes MD. Familial aggregation of primary Raynaud s disease. Arthritis Rheum 1996;39:1189 91. Goldberg J, Dlesk A. Successful treatment of Raynaud s phenomenon with pentoxifylline. Arthritis Rheum 1986;29:1055 6. González-Buitrago JM, González C, Hernando M, ym. Antibodies to centromere antigens measured by an automated enzyme immunoassay. Clin Chim Acta 2003;328:135 8. Hassi J, Lehmuskallio E, Junila J, Rytkönen M. Paleltumat ja muut ihoon kohdistuvat kylmähaitat. Duodecim 2005;12:454 61. Hummers LK, Wigley FM. Management of Raynaud s phenomenon and digital ischemic lesions in scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:293 313. Imbert-Masseau A, Hamidou M, Agard C, Grolleau J-Y, Chérin P. Antisynthetase syndrome. Joint Bone Spine 2003;70:106 8. Isenberg DA, Black C. ABC of rheumatology: Raynaud s phenomenon, scleroderma, and overlap syndromes. BMJ 1995;310:795 8. Jennings JR, Maricq HR, Canner J, ym. A thermal vascular test for distinguishing between patients with Raynaud s phenomenon and healthy controls. Health Psychol 1999;18:421 6. Julkunen H, Ekblom-Kullberg S. Systeemisten sidekudostautien moninaisuus. Duodecim 2004;120:1876 83. Kahaleh MB. Raynaud phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2004;16:718 22. Khan F. Vascular abnormalities in Raynaud s phenomenon. Scott Med J 1999;44:4 6. Landry GJ, Edwards JM, McLafferty RB, Taylor LM Jr, Porter JM. Long-term outcome of Raynaud s phenomenon: a long-term prospective study. J Vasc Surg 1996;23:76 85. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Raynaud s phenomenon: a proposal for classification. Clin Exp Rheumatol 1992;10:485 8. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, ym. Geographic variation in the prevalence of Raynaud s phenomenon: Charleston, SC, USA versus Tarentaise, Savoie, France. J Rheumatol 1993;20:70 6. Maricq HR, Weinrich MC, Valter I, Palesch YY, Maricq JG. Digital vascular response to cooling in subjects with cold sensitivity, primary Raynaud s phenomenon, or scleroderma spectrum disorders. J Rheumatol 1996;23:2068 78. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, ym. Geographic variation in the prevalence of Raynaud s phenomenon: a 5 region comparison. J Rheumatol 1997;24:879 89. Noël B. Pathophysiology and classification of the vibration white finger. Arch Occup Environ Health 2000;73:150 5. Palesch YY, Valter I, Carpentier PH, Maricq HR. Association between cigarette and alcohol consumption and Raynaud s phenomenon. J Clin Epidemiol 1999;52:321 8. Pope J, Fenlon D, Thompson A, ym. Prazosin for Raynaud s pheno menon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000956. Raynaud s Treatment Study Investigators. Comparison of sustained-release nifedipine and temperature biofeedback for treatment of primary Raynaud s phenomenon: results from a randomised clinical trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2000;160:1101 8. Reveille JD, Solomon DH, American College of Rheumatology ad hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum 2003;49:399 412. Rosenkratz S, Diet F, Weibrauch J, ym. Sildenafil improved pulmonary hypertension and peripheral blood flow in a patient with scleroderma-associated lung disease and the Raynaud phenomenon. Ann Med 2003;139:871 3. Silman A, Holligan S, Brennan P, Maddison P. Prevalence of symptoms of Raynaud s phenomenon in general practice. BMJ 1990;301:590 2. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon. A metaanalysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med 1998;158:595 600. Suter LG, Murabito JM, Felson DT, Fraenkel L. The incidence and natural history of Raynaud s phenomenon in the community. Arthritis Rheum 2005;52:1259 63. Teh LS, Manning J, Moore T, Tully MP, O Reilly D, Jayson MIV. Sustained release transdermal glyceryl trinitrate patches as treatment for primary and secondary Raynaud s phenomenon. Br J Rheumatol 1995;34:636 41. Thompson SE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001;44:1841 7. Wigley FM. Raynaud s phenomenon. N Engl J Med 2002:347:1001 8. Wigley FM, Seibold JR, Wise RA, ym. Intravenous iloprost treatment of severe Raynaud s phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol 1992;19:1407 14. Wigley FM, Flavahan NA. Raynaud s phenomenon. Rheum Dis Clin North Am 1996;22:765 81. * * * Kiitän emeritusprofessori Bengt Fagrellia (Karolinska Institutet, Tukholma), joka on ystävällisesti luovuttanut artikkelin kapillaroskopiakuvat. TOM PETTERSSON, dosentti, kliininen opettaja tom.pettersson@hus.fi HYKS:n sisätautien klinikka PL 340, 00029 HUS 2419