Katsaus Lääkehoito valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventiossa Raimo Kettunen Sepelvaltimotautia sairastavat ovat valtimonkovettumistaudin sekundaariprevention tutkituin kohderyhmä. Myös iskeemisen aivohalvauksen ja perifeerisen valtimotaudin lääkkeellisestä jälkiehkäisystä on jo näyttöä. Lipidilääkkeiden muut kuin varsinaiset lipidivaikutukset ja angiotensiinikonvertaasin estäjien ei-hemodynaamiset eli ns. pleiotrooppiset vaikutukset ovat mullistamassa alan lääkehoitoa. Diabeteksen osoittautuminen riskitekijäksi ja diabeetikoiden tulo kohderyhmäksi on jopa häivyttämässä primaari- ja sekundaariprevention välisen rajan. Klopidogreeli on yrittämässä asetyylisalisyylihapon rinnalle ja ohi, angiotensiinireseptorin salpaajat ja antibiootit ovat pyrkimässä ennustetta parantavien lääkkeiden joukkoon, mutta antioksidantit ja naisten hormonikorvaushoito ovat putoamassa tästä joukosta. Valtimonkovettumistaudilla on kolme merkittävää kohde-elintä: aivot, sydän ja alaraajat. Munuaisvaltimotauti saattaa väestön ikääntyessä tulla joskus merkittäväksi. Nyttemmin myös valtimotauteja sairastamattomat aikuistyypin diabeetikot on haluttu ottaa sekundaariprevention kohteeksi, koska heillä mitä todennäköisimmin on kuitenkin oireeton valtimonkovettumistauti (Taskinen 1999, Yki-Järvinen 1999). Valtimotautien sekundaaripreventiolla tarkoitetaan hoitoa, jolla pyritään ehkäisemään tautia jo sairastavien potilaiden kuolemia ja uusia tautitapahtumia. Myös sydämen vajaatoiminnan estäminen sekä revaskularisaation ja muiden toimenpiteiden tarpeen vähentäminen ovat tavoitteina. Kuusikymmentäluvulta lähtien on erityisesti sepelvaltimotaudin sekundaaripreventioon saatu tärkeitä lääkkeitä: asetyylisalisyylihappo (ASA), beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät ja statiinit. Kaikkien näiden lääkeaineiden taudinkulkua estävä ja jopa parantava vaikutus on osoitettu kiistattomasti. Lääkkeellisellä sekundaaripreventiolla on arvioitu olleen jopa yli 10 %:n osuus sepelvaltimotaudin aiheuttaman kuolleisuuden vähenemisessä 1980-luvulla (Capewell ym. 2000). Iskeemisen aivohalvauksen ja erityisesti alaraajavaltimoiden kovettumistaudin osalta näytöt lääkehoidon tehosta ovat vajavaiset (Savolainen 2000, Donnelly ja Yeung 2001). Toisaalta aivohalvauksesta toipuvan potilaan tavallisin kuolinsyy ensimmäisen vuoden jälkeen onkin sepelvaltimotauti (Hankey ja Warlow 1999), ja klaudikaatiopotilaistakin 60 %:lla on sepelvaltimotauti ja 10 % menehtyy aivohalvaukseen (Smith ym. 1990). Kenelle sekundaaripreventiolääkitystä? Preventiivisten lääkehoitojen järkevä toteuttaminen alkaa lääkkeettömän ehkäisyn ohella riskien arvioinnista (Wood ym. 1998). Viime aikojen tärkein muutos valtimotautipotilaiden ris- Duodecim 2002;118:2093 101 2093
kinarvioinnissa on aikuistyypin diabeteksen aiemmin luultua paljon suurempi merkitys vaaratekijänä. Kun riskit on arvioitu, tehdään hoitopäätös. Tällöin saatetaan päätyä useisiin kalliisiin eikä aina haittavaikutuksettomiin lääkehoitoihin, jotka jatkuvat vuosia, jopa vuosikymmeniä. Ja silti ilman takeita terveenä pysymisestä. Usein nimittäin unohdetaan, että yksilön kannalta sekundaaripreventiolla ainoastaan»parannetaan asemia arpajaisissa» (kuva 1): suuri osa hoitamatta jätetyistäkin säilyy ilman tulostapahtumia! Niinpä ainakin diagnoosin ja riskiarvion olisi oltava oikeat sekundaaripreventiohoitoa aloitettaessa. Sydäninfarktin sairastaneilla sepelvaltimotaudin diagnoosia voidaan pitää selvänä, mutta angina pectoriksen diagnoosi tehdään useimmiten noninvasiivisilla tutkimusmenetelmillä. Vääriä positiivisia diagnooseja ja siten»turhia» sekundaaripreventiohoitoja ei voida eikä pidäkään välttää. Tämä koskee myös aivohalvauspotilaita: iskeemisen ja ei-iskeemisen halvauksen erottaminen ei ole aina helppoa. Raskaan riskitekijäprofiilin takia kysymyksessä on usein sentään oletetun sekundaariprevention asemesta järkevä primaaripreventio. Sitä paitsi»kliinisesti todettu valtimonkovettumistauti» on ollut hyväksytty mukaanottokriteeri eräissä suurissa preventiotutkimuksissakin. ASA on valtimotautipotilaan peruslääke Asetyylisalisyylihapon vaikuttavuus sekundaaripreventiolääkkeenä on osoitettu kiistattomasti kaikkien sepelvaltimotaudin ilmenemismuotojen, iskeemisen aivohalvauksen (taulukko 1) ja perifeerisen valtimotaudin hoidossa (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, Dormandy 2002). Hyöty saavutetaan vain yhden tai kahden kallonulkoisen verenvuotokomplikaation kustannuksella tuhatta hoitovuotta kohden. Aikuistyypin diabeetikoille suositellaan ASA-hoitoa, vaikka verisuonisairauksia ei olisi todet- Hoitoryhmä 100 potilasta Lumeryhmä 100 potilasta Tulostapahtuma 14 potilaalla Potilas, joka koki tulostapahtuman Tulostapahtuma 18 potilaalla Potilas, joka ei kokenut tulostapahtumaa Kuva 1. Ehkäisevän lääkehoidon merkitys lumelääkkeeseen verrattuna. Eräässä tässä artikkelissa mainitussa tutkimuksessa oli neljä vuotta kestäneen hoidon aikana esiintynyt tulostapahtumia lumeryhmässä vajaalla 18 %:lla ja hoitoryhmässä 14 %:lla. Jos hoitoa haluttaisiin esitellä potilaalle havainnollisesti, pitäisi kertoa näin:»kun tämä uusi lääkitys aloitetaan ja käytätte lääkettä ohjeeni mukaan, neljän vuoden kuluttua pääsette arpajaisiin nostamaan pallon sellaisesta korista, jossa on 86 valkoista palloa ja vain 14 mustaa palloa. Valitettavasti voitte silti saada mustan pallon. Mutta jos emme hoida, pääsette samoihin arpajaisiin, mutta saatte nostaa pallon sellaisesta korista, jossa on vain 82 valkoista palloa ja peräti 18 mustaa palloa. Tällöinkin saatte siis todennäköisemmin valkoisen kuin mustan pallon. 2094 R. Kettunen
Taulukko 1. Verihiutaleiden kokkaroitumista estävän lääkityksen (enimmäkseen asetyylisalisyylihappo) hyödyllisyys sekundaaripreventiossa (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002). Tulostapahtuma 18 788 sydäninfarktin sairastanutta, 18 270 aivohalvauksen tai TIA-kohtauksen hoitoaika 2 v sairastanutta, hoitoaika 3 v Riskin Riskin NNT Riskin Riskin NNT absoluuttinen suhteellinen absoluuttinen suhteellinen vähenemä (%) vähenemä (%) vähenemä (%) vähenemä (%) Ei-fataali sydäninfarkti 1,8 28 55 0,6 26 167 Ei-fataali aivohalvaus 0,5 36 200 2,5 23 40 Verisuoniperäinen kuolema 1,4 15 200 0,7 8 143 Kokonaiskuolleisuus 1,1 11 83 1,5 12 67 NNT = number needed to treat eli potilasmäärä, joka on hoidettava, jotta yhdelle koituisi hyötyä tukaan (Grundy ym. 1999). Tuoreen meta-analyysin mukaan pitkävaikutteinen dipyridamoli ei tuo selvää ennusteellista lisähyötyä ASAan lisättynä aivohalvauspotilaiden jälkihoidossa (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002). ASA 75 150 mg:n päiväannoksina on valtimotautipotilaan elinikäinen lääke (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2000). Ns. puskuroitujen tai suolistoliukoisten valmisteiden ei ole voitu osoittaa olevan suolistovuotojen suhteen parempia kuin tavalliset valmisteet, pikemminkin päinvastoin (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2000). Ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotojen riski on merkittävä pienilläkin annoksilla varsinkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Valitettavasti resistenssiä ASAn verihiutaleiden kokkaroitumista estävälle vaikutukselle saattaa esiintyä (Gum ym. 2001). Noin 5 %:lle valtimonkovettumistautia sairastavista ASA-lääkitys ei sovi (Hankey ja Warlow 1999). Klopidogreeli 75 mg:n päiväannoksena on hyvä mutta kallis vaihtoehto näille potilaille (Smith ym. 2001, Antithrombotic Trialists Collaboration 2002). ASAn ja klopidogreelin yhteiskäytön ennustetta parantavasta tehosta on jo näyttöä epästabiilin angiinan jälkihoidossa (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators 2001). Beetasalpaajat sekundaariprevention uranuurtajia Ensimmäiset hoitotutkimukset beetasalpaajilla tehtiin 1960-luvulla. Ovatko sen jälkeen kehitetyt uudet hoitomuodot heikentäneet niiden vaikutusta ennusteeseen? Todennäköisesti näin ei ole käynyt (Freemantle ym. 1999). Kymmenillätuhansilla potilailla tehtyjen tutkimusten metaanalyysit ovat osoittaneet beetasalpaajien pitkäaikaiskäytön vähentävän sydäninfarktin sekundaaripreventiossa kokonaiskuolleisuutta yli 20 % ja äkkikuolemia yli 30 % (Freemantle ym. 1999). Propranololi, timololi ja metoprololi ovat pitkäaikaisen sekundaariprevention kannalta parhaiten tutkitut beetasalpaajat. Luokkavaikutukseen uskotaan, mutta sympatomimeettisesti vaikuttavia beetasalpaajia vältellään. Lääkityksen yhtäkkinen lopettaminen on riski sydänpotilailla (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2000). Aikaisemmat sydäninfarktin jälkihoitotutkimukset on kuitenkin tehty pienen riskin potilailla, sillä vajaatoimintapotilaita ei otettu niihin mukaan. Puutetta paikkaa CAPRICORNtutkimus, jossa beetasalpaajan (karvedilolin) ennustetta parantava teho osoitettiin myös vajaatoimintapotilaan sydäninfarktin jälkeen ja mm. ACE:n estäjään liitettynä (Dargie 2001). Tutkittua tietoa beetasalpaajien vaikutuksesta ennus- Lääkehoito valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventiossa 2095
teeseen ei-st-nousuinfarktin jälkeen ei ole, mutta asiantuntijoiden mielipiteet ovat lääkehoidon kannalla (Ryan ym. 1999). Sydäninfarktin sairastaneille diabeetikoille yhdysvaltalainen suositus esittää beetasalpaajahoitoa kuitenkin vain, jos kysymyksessä on»suuren riskin» potilas, jolla on kammioperäisiä rytmihäiriöitä, vasemman kammion toimintahäiriö ja helposti ilmenevä iskemia (Grundy ym. 1999). Sydäninfarktin jälkeen beetasalpaajahoitoa on syytä jatkaa pysyvästi (Smith ym. 2001). Lääkityksestä ei pidä hevillä luopua astmaatikoillakaan (Salpeter ym. 2002). Vaikka beetasalpaajahoidon ennustetta parantavasta vaikutuksesta infarktia sairastamattomiin angina pectoris -potilaisiin ei ole selkeätä näyttöä, sen käyttöä suositellaan myös kyseiselle ryhmälle (North of England Stable Angina Guideline Development Group 1996). Valitettavasti beetasalpaajahoidon merkitystä»täydellisen revaskularisaation» eli ohitusleikkauksen jälkeen ei ole selvitetty. ACE:n estäjät mullistavat sekundaariprevention ACE:n estäjien sekundaaripreventiivinen teho sydäninfarktin jälkeisessä vasemman kammion systolisessa toimintahäiriössä ja vajaatoiminnassa on erittäin hyvin dokumentoitu 1980-luvun puolivälistä alkaen. Yhdeksänkymmentäluvun alussa alettiin puhua vasemman kammion uudelleen muotoutumisesta, jonka ehkäiseminen ACE:n estäjillä pitäisi olla nykyäänkin tärkeimpiä tehtäviä infarktin jälkeen. Jopa satatuhatta potilasta käsittävällä meta-analyysillä on osoitettu selvä ja nopeasti saavutettava vaikutus ennusteeseen, kun lääkehoito aloitetaan 36 48 tunnin kuluessa sydäninfarktin alkuoireista ja Taulukko 2. Eräiden statiini- ja ACEn-estäjätutkimusten primaaripäätetapahtumien tunnuslukuja (Otterstad ja Sleight 2001). 4 S CARE LIPID HPS SOLVD SAVE,AIRE, HOPE (n = 4 444) (n = 4 195) (n = 9 014) (n = 20 536) (n = 2 569) TRACE 1 (n = 9 279) (n = 5 966) Primaarinen Kokonais- Koronaari- Koronaari- Kokonais- Kokonais- Kokonais- Kardiopäätetapahtuma kuolleisuus kuolleisuus kuolleisuus kuolleisuus kuolleisuus kuolleisuus vaskulaarinen + AMI kuolleisuus + AMI + aivohalvaus Hoito- simvastatiini pravastatiini pravastatiini simvastatiini enalapriili kaptopriili ramipriili 10 mg lääkeannos/vrk 20 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 10 20mg 75 150 mg, ramipriili 5 10 mg, trandolapriili 4 mg Vaarasuhteen 30 24 24 12 16 26 22 suhteellinen pienenemä (%) Vaarasuhteen 3,3 3,0 1,9 1,8 4,5 5,7 3,8 absoluuttinen pienenemä (%-yks.) NNT/tutkimuksen 30 33 52 55 22 18 26 kesto NNT/vuosi 159 173 265 278 76 75 111 1 Kaikki tiedot meta-analyysistä (Flather ym. 2000) NNT/tutkimuksen kesto = koehenkilömäärä, jota oli hoidettava tutkimuksen ajan, jotta yksi primaarinen tulostapahtuma estyisi (number needed to treat) NNT/vuosi = laskennallinen (aritmeettinen) koehenkilömäärä, jota oli hoidettava vuoden ajan, jotta yksi primaarinen tulostapahtuma estyisi AMI = akuutti sydäninfarkti 2096 R. Kettunen
hoitoa jatketaan ainakin neljä viikkoa (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2000). Sydämen vajaatoimintaa ja vasemman kammion toimintahäiriötä potevilla todettiin kolmen merkittävän tutkimuksen meta-analyysissa 26 %:n vähenemä kokonaiskuolleisuudessa 31 kuukauden hoitoaikana (taulukko 2). Hoidon hyödyllisyyden ja vasemman kammion ejektiofraktion välillä ei kuitenkaan voitu osoittaa johdonmukaista korrelaatiota. Tämä havainto ja laaja kokeellinen tieto angiotensiini II:n ja bradykiniinin vaikutuksista soluproliferaatioon, tulehdukseen, endoteelin toimintaan ja näiden kautta ateroskleroosin patogeneesiin johtivat»iskemiahypoteesiin» ja laajoihin kliinisiin tutkimuksiin ei-vajaatoimintaisilla potilailla. Heart Outcomes Prevention Evaluation eli HOPE-tutkimus osoitti ensimmäisenä hypoteesin oikeaksi (The Heart Outcome Prevention Study Investigators 2000). Ramipriililääkitys paransi ennustetta myös sellaisilla suuren riskin potilailla, joilla ei ollut vasemman kammion systolista toimintahäiriötä (taulukko 2). Tämä mullistava havainto lupaa ACE:n estäjille yhtä laajaa käyttöaluetta, kuin ASAlla on (taulukko 3). Nyt on perusteltua suositella usean vuoden pituista hoitoa ACE:n estäjällä ainakin kaikille yli 55-vuotiaille sydäninfarktin sairastaneille (Smith ym. 2001) mutta myös infarktia sairastamattomille angina pectoris -potilaille ja jopa oireettomille diabeetikoille, joilla on yksikin merkittävä muu valtimotaudin riskitekijä (Smith ym. 2001). HOPE-tutkimuksen alaryhmäanalyysin mukaan perifeeristä valtimotautia sairastavat hyötyivät tulostapahtumien suhteen lääkehoidosta vähintään yhtä paljon kuin muutkin. Samoin erityisesti diabeetikoilla saavutettiin verenpaineesta riippumaton 33 %:n suuruinen suhteellisen riskin pienenemä aivohalvauksien ilmaantuvuudessa, joten suuren riskin potilailla ACE:n estäjän käyttö on myös aivohalvausten sekundaaripreventiota (taulukko 3). Mutta onko ramipriili ainoa oikea ACE:n estäjä näillä uusilla käyttöaiheilla? ACE:n estäjien luokkavaikutus näyttää kylläkin selvältä vasemman kammion toimintahäiriöön kohdistuvien vaikutusten osalta, mutta HOPE-tutkimuksessa tavoiteltujen anti-iskeemisten vaikutusten kannalta tilanne ei ole selvä. HOPE-tutkimuksen tuloksia selitetään mielellään ramipriilin muita paremmalla kyvyllä sitoutua kudoksiin. Kudosvaikutusten merkitystä tukee sekin, että HOPEtutkimuksen potilaat olivat normotensiivisiä tutkimuksen alussa, eikä heidän verenpaineensa juuri laskenut tutkimuksen aikana. Mutta samankaltaisia tuloksia saatiin myös tutkimuksessa, jossa toinen ACE:n estäjä perindopriili vähensi aivoverenkierron häiriöitä potevilla selvästi uusintahalvauksia ja vähemmän selvästi muita verisuonitapahtumia, tosin selkeimmin indapamididiureettihoitoon yhdistettynä (PROG- RESS Collaborative Group 2001). Arvailu luok- Taulukko 3. Lääkehoidon aiheet sekundaaripreventiossa. Aihe ASA Beetasalpaaja ACE:n estäjä Statiini 1 Sepelvaltimotauti Angina pectoris ++ +? ++ ++ Sydäninfarkti ++ ++ ++ ++ Epästabiili angina ++ +? ++ ++ Revaskularisaatio ++ +? ++ ++ Diabetes 2 + ++ 3 ++ Aivohalvaus tai TIA + + ++ Klaudikaatio + + ++ 1 Ainakin, jos kokonaiskolesterolipitoisuus on yli 5,0 mmol/l tai HDL-kolesteroliarvo alle 1,0 mmol/l tai LDL-kolesterolipitoisuus yli 3,0 mmol/l. 2 Ilman kliinistä sepelvaltimotautia 3 Jos lisäksi muu riskitekijä ++ = hyvin aiheellinen + = usein aiheellinen Lääkehoito valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventiossa 2097
kavaikutuksesta loppunee, kun meneillään olevat HOPE:n kaltaiset tutkimukset muilla ACE:n estäjillä valmistuvat. Statiineistako valtimonkovettumistaudin yleislääke? Tärkeimmissä lipideihin kohdistetuissa sekundaaripreventiotutkimuksissa sepelvaltimotautia sairastavien statiinihoidolla on pystytty vähentämään kuolleisuutta 24 30 % (taulukko 2) (Wood ym. 1998). Tähän mennessä simvastatiinia ja pravastatiinia on tutkittu riittävästi. Niillä aikaansaadut suunnilleen samantasoiset suhteelliset riskin pienenemät viittaavat ns. luokkavaikutukseen ja siten muidenkin statiinien käyttö on hyväksyttyä. Niiden eroihin voidaan ottaa kantaa vasta eri statiineja vertaavien tutkimusten valmistuttua (Ross ym. 1999, Savolainen 2000). Erityisesti LIPID- ja CARE-tutkimusten ansiosta lipidihoidon ohjaavana parametrina on ollut seerumin LDL-kolesterolipitoisuus. Laaja yhteisymmärrys on vallinnut hoidon aloittamisen raja-arvosta 3,0 mmol/l. Tätä arvoa on perusteltu mm. sillä, että LDL-pitoisuus 3,2 mmol/l muodostui eräänlaiseksi kynnysarvoksi LIPIDja CARE-tutkimuksissa (Taskinen 1999). Lääkehoidon tavoitteeksi on asetettu usein LDLkolesterolipitoisuus 2,6 mmol/l (Syvänne 2000). Näin on tehty huolimatta statiinien muita kuin lipidivaikutuksia korostavasta runsaasta kirjallisuusmäärästä ja siitäkin huolimatta, että ennustetta parantava vaikutus on yhä useammin saavutettu lipidien lähtöarvoista riippumatta (Sacks 1996, Savolainen 2000). Nyt kiista lipidien lähtö- ja tavoitearvoista saattaa ratketa: Simvastatin Heart Protection Studyn (HPS) tulokset osoittavat, että valtimonkovettumistautia sairastavalle ja diabeetikolle pienikin kolesterolipitoisuus on hoidon aihe (Heart Protection Study Collaborative Group 2001). Tässä tutkimuksessa simvastatiinia käytettiin»titraamattomalla» 40 mg:n päiväannoksella. Vahvan lipidilääkityksen hypoteesia»enemmän on parempi», testataan parhaillaan muissakin suurissa tutkimuksissa. Samalla statiinilääkityksestä on tulossa akuuttihoitoa: ensimmäiset näytöt akuutin koronaaritapahtuman yhteydessä annettavan lääkityksen puolesta on saatu (Fonarow ja Ballantyne 2001). Statiinien farmakologian dynaamista luonnetta korostaa sekin havainto, että jo lääkityksen lyhytaikainen keskeyttäminen saattaa olla vaarallista (Heeschen ym. 2002). Ennen HPS-tutkimusta vain 4S-tutkimukseen oli otettu riittävästi sydäninfarktia sairastamattomia angina pectoris -potilaita. Naiset ja vanhukset olivat samoin puutteellisesti tutkittuja. Tosin positiivinen tulos oli osoitettavissa myös naisia koskevissa alaryhmäanalyyseissa. Luotettavaa tutkimustietoa yli 75-vuotiaille aloitetusta statiinilääkityksestä ei ollut (Savolainen 2000). Tuoreen suomalaisen asiantuntija-arvion mukaan yli 75-vuotiaiden lipidiarvojen hoitaminen statiineilla on kyseenalaista (Viikari 2002), mutta HPS:n tulokset puoltavat tämänkin ikäisten hoitoa. Vaikka sepelvaltimotaudin ja seerumin kolesterolipitoisuuden välillä on todettu johdonmukainen käyräviivainen yhteys, aivohalvauksen ja kolesterolin välillä ei ole tullut esiin tällaista suuressa meta-analyysissakaan (Qizilbash ym. 1995). Kuitenkin tutkimuksissa, joiden tavoitteena on ollut sydäntapahtumien vähentäminen, on saatu aikaan iskeemisten aivotapahtumien vähenemä sepelvaltimotautisilla (Strandberg 1999). Nämä näytöt yhdysvaltalainen lääkevalvontaviranomainen FDA on hyväksynyt riittäväksi perusteeksi hoitaa sepelvaltimotautikohtauksen sairastaneita statiineilla aivohalvauksen ja TIA:n ehkäisemiseksi, vaikka seerumin kolesterolipitoisuus olisi normaalikin. HPS-tulokset tuovat myös aivohalvauksen ehkäisyn statiinilääkityksen piiriin. Samoin taannoiset epäilyt statiinien turvallisuudesta väistyvät. Myös yleiseksi virinnyt keskustelu interaktioista saa uusia aineksia: jos HPS-tutkimuksesta toivottavasti julkaistava turvallisuusanalyysi antaa yhtä puhtaan tuloksen kuin taannoin 4Stutkimus ja LIPID-tutkimus, kliinikko ihmettelee jälleen kerran, mikä merkitys interaktioilla loppujen lopuksi on käytännön työssä. Näissä tutkimuksissa kun interaktioille oli tahallisella monilääkityksellä luotu mitä otollisimmat edellytykset. 2098 R. Kettunen
ASA 83 % 82 % Beetasalpaajat ACE:n estäjät 17 % 24 % 78 % 88 % 1995 96 1999 00 Statiinit 35 % 63 % 0 20 40 60 80 100 % Kuva 2. Sydänpotilaiden sekundaaripreventiolääkkeiden käyttö EUROASPIRE I ja II -poikkileikkaustutkimusten mukaan sepelvaltimotaudin takia sairaalahoitoa tarvinneilla yli 70-vuotiailla potilailla Kuopiossa. Statiinihoidon merkitys sekundaaripreventiossa on kiistaton. Sen sijaan HDL-kolesterolin suurentamiseen ja erityisesti triglyseridipitoisuuden pienentämiseen perustuvan hoidon merkityksestä kiistellään (Haffner 2000, Savolainen 2000). Kiista ei koske pelkästään hoidon tehoa vaan myös turvallisuutta. Valmistuneiden tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia (Haffner 2000), eikä niitä voida selittää ainakaan tutkimusaineistojen pienuuteen liittyvällä sattumalla. On kuitenkin parempi hoitaa lipidit jo sairastuneilla, tarvittaessa statiiniin yhdistetyn fibraatin avulla (Taskinen 1999). Hoidon toteutuminen puutteellista Sekä lääkkeetön että lääkkeellinen preventio toteutuu puutteellisesti Suomessa ja muualla (kuva 2) (EUROASPIRE I and II Group 2001). Tämäkin tieto perustuu kuitenkin ns. kvalitatiivisiin käyttötutkimuksiin. EUROASPIRE II -poikkileikkaustutkimuksessa esimerkiksi beetasalpaajalääkitys toteutui kuopiolaispotilailla jopa ASA-lääkitystä kattavammin, mutta mitkä mahtoivat olla beetasalpaajien annokset? Enimmäkseen varmaan liian pienet, sillä mm. tuon aineiston verenpainepotilaista (50 % aineistos- ta) vain puolella paine oli hallinnassa. Vaikka haittavaikutukset ja vasta-aiheet voivat estää beetasalpaajien ja ACE:n estäjien käytön jopa neljäsosalla potilaista (kuva 3), nämä syyt eivät selitä hoidon huonoa toteutumista kokonaisuudessaan (Campbell ym. 1998). EUROASPIRE II -tutkimuksessa lipidien hoidon tavoitteen saavutti vain 70 % kuopiolaisista sairaalahoitoa tarvinneista sepelvaltimotautipotilaista, avohoitopotilailla tilanne saattaa olla huonompi (Vanhanen ja Strandberg 2001). Lopuksi Valtimonkovettumistaudin nykyinen sekundaaripreventio on tahallista polyfarmasiaa (taulukko 3). Hoitomyöntyvyyden säilyttäminen haittavaikutuksia ja interaktioita välttämällä on siksi erittäin kova haaste. Lääkearsenaali saattaa vielä lisääntyä mm. uusilla trombosyyttien aggregaation estäjillä, angiotensiinireseptorin salpaajilla ja jopa antibiooteilla. Sen sijaan mm. HOPE- ja HPS-tutkimustulosten perusteella arvioituna antioksidanttien käyttö jää vieläkin pelkästään puoskareiden hoitovalikoimaan. Vaikka HERS-tutkimuksen perusasetelmia ja toteutusta voidaan arvostella, naisten hormonikor- Lääkehoito valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventiossa 2099
Kuva 3. Sekundaaripreventiolääkkeiden annosvastesuhteet. Asetyylisalisyylihappo eli ASA (A) on lähes ideaalinen sekundaaripreventiolääke: vaikutus ennusteeseen saavutetaan pienellä annoksella, jolloin haittavaikutuksia esiintyy hyvin harvoin. Lääkettä tarvitsee ottaa vain kerran päivässä, ja hinta on»aidosti» halpa. Potilaat suostuvat käyttämään sitä vuosia, vaikka se ei helpota oireitakaan lumelääkettä tehokkaammin. Beetasalpaajat ja ACE:n estäjät (B) helpottavat usein oireitakin mutta aiheuttavat haittavaikutuksia jopa pienemmillä kuin ennusteeseen vaikuttavilla annoksilla, niitä on otettava usein enemmän kuin kerran päivässä, eikä niitä ainakaan koeta halvoiksi lääkkeiksi. Statiinien (C) haittavaikutukset ovat harvinaisia ja vähäisiä ennusteeseen vaikuttavilla annoksilla ja niitä voidaan ottaa kerran päivässä, mutta hoito koetaan kalliiksi. A Vaikutus ASA B 100 mg ACE:n estäjät ja beetasalpaajat C Ennuste Statiinit Annos Haittavaikutukset Hinta vaushoito koki siinä joka tapauksessa takaiskun sepelvaltimotaudin sekundaariprevention välineenä (Mosca ym. 2001). Kustannus-hyötyanalyysien teko sekundaaripreventiolääkkeiden käytöstä on osoittautunut yllättävän vaikeaksi. Yleispäteviä tuloksia onkin turha odottaa, sillä yhteiskunnallinen ympäristö, jossa hoitoa sovelletaan, vaikuttaa analyysituloksiin niin ratkaisevasti, että jopa saman kansantalouden piirissä esiintyy suuria vaihteluita. Sekundaariprevention kansantaloudellisesta järkevyydestä ollaan kuitenkin yhtä mieltä toisin kuin lääkkeellisen primaariprevention oikeutuksesta (Savolainen 2000). Kuolemien ja muiden tulostapahtumien estämisen lisäksi mm. sairaalahoidon ja revaskularisaatiotarpeen väheneminen on erittäin tärkeä kustannusvaikuttaja. Näistä seikoista on saatu näyttöä sekä statiinien että ACE:n estäjien osalta. Sekundaariprevention historia osoittaa, että suuret hyvin toteutetut kliiniset tutkimukset ovat tärkeä perusta järkevälle toiminnalle käytännön lääketieteessä ja kansanterveystyössä. Tutkimustulosten soveltaminen käytäntöön on merkittävä haaste mm. yleislääketieteen tutkimustoiminnalle. Valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventio on viimeistään nyt ACE:n estäjien ja statiinien nopeasti laajentuneiden käyttöalueiden takia resursseja ja harkintaa vaativa erittäin mittava kansanterveystehtävä. 2100 R. Kettunen
Kirjallisuutta Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71 86. Campbell NC, Thain J, Deans HG, Ritchie LD, Rawles JM, Squair JL. Secondary prevention clinics for coronary heart disease: randomised trial of effect on health. BMJ 1998;316:1434 7. Capewell S, Beaglehole R, SeddonM, McMurray J. Explanation for the decline in coronary heart disease mortality rates in Auckland, New Zealand, between 1982 and 1993. Circulation 2000;102:1511 6. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385 90. Donnelly R, Yeung JM. Management of intermittent claudication: the importance of secondary prevention. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001;23:100 7. Dormandy JA. Antiplatelet therapy in patients with claudication: lessons from large trials. Eur Heart J 2002; 4 Suppl B:B55 7. EUROASPIRE I and II Group. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet 2001;357:995 1001. Flather MD, Yusuf S, Køber L, ym. for the ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355:1575 81. Fonarow, GC, Ballantyne, CM. In-hospital initiation of lipid-lowering therapy for patients with coronary heart disease: the time is now. Circulation 2001;103:2768. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. β-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730 7. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, ym. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134 46. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, ym. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001;88:230 5. Haffner SM. Secondary prevention of coronary heart disease. The role of fibric acids. Circulation 2000;102:2 4. Hankey GJ, Warlow CP. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999;354:1457 63. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7 22. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Böhm M, White HD. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1446 52. Mosca L, Collins P, Herrington DM, ym. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2001;104:499 503. North of England Stable Angina Guideline Development Group. North of England evidence based guidelines development project: summary version of evidence based guideline for the primary care management angina. BMJ 1996;312:827 32. Otterstad JE, Sleight P. The HOPE study: comparison with other trials of secondary prevention. Eur Heart J 2001;22:1307 10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033 41. Qizilbash N, Lewington S, Duffy S. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts: Prospective Studies Collaboration. Lancet 1995;346:1647 53. Ross SD, Allen IE, Connelly JE, ym. Clinical outcomes in statin treatment trials. Arch Intern Med1999;159:1793 802. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, ym. 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 1999;34:890 911. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, ym. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1000 9. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. Savolainen M. Statiinilääkkeet uusia vaikutusmekanismeja ja käyttöaiheita. Duodecim 2000;116:2833 8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Secondary prevention of coronary heart disease following myocardial infarction. SIGN Publication Number 41 Jan 2000: www.show.scot.nhs.uk/sign/ pdf/sign41.pdf Smith GD, Shipley MJ, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors and mortality: the Whitehall study. Circulation 1990; 82:1925 31. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM. AHA/ACC Guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 2001;104:1577 9. Strandberg T. Statiiniako aivohalvauksen estoon? Duodecim 1999; 115:1277. Strandberg T, Vanhanen H. Lääkityksen, potilaan ja lääkärin ominaisuuksien vaikutus lipidihoidon tavoitteiden saavuttamiseen. Suom Lääkäril 2001;56:1483 6. Syvänne M. Dyslipidemian hoito. Kirjassa: J. Heikkilä, K. Luomanmäki, H. Huikuri, M.S. Nieminen, K. Peuhkurinen, toim. Kardiologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2000, s. 397 404. Taskinen M-R. Dyslipidemian hoito ja sen hyöty. Duodecim 1999; 115:1138. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494 502. The Heart Outcome Prevention Study Investigators. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145 53. Viikari J. Iäkkään ihmisen kolesteroli. Duod 2002;118:217 9. Wood D, DeBacker G, Faergeman O, Graham I, Mancia G and Pyörälä K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other societies on coronary prevention. Task Force Report. Eur Heart J 1998;19:1434 503. Yki-Järvinen H. Mitä aikuistyypin diabeteksessä tulisi hoitaa? Duodecim 1999;115:1119. RAIMO KETTUNEN, dosentti, ylilääkäri raimo.kettunen@phks.fi Päijät-Hämeen keskussairaala, sisätaudit Keskussairaalankatu 7 15850 Lahti Lääkehoito valtimonkovettumistaudin sekundaaripreventiossa 2101