Eliöt mittaavat luonnostaan aikaa. Myös ihmisellä

Katsaus TIMO ATONEN äivän ja yön vaihtelu on eliöille toistuva rasitus, sillä luonnonolosuhteet päivällä ja yöllä saattavat poiketa toisistaan hyvinkin paljon. Myös vuodenaikojen vaihtuminen edellyttää sopeutumista joskus ankariinkin olosuhteisiin. Kaikkeen tähän on valmistauduttava ajoissa, ja jotta sen voisi tehdä, on seurattava tarkasti ajan kulkua. paitsi mittaavat aikaa myös osallistuvat solukierron säätelyyn, ohjelmoituneeseen solukuolemaan ja suonensisäisten hyytymien liukenemiseen. Häiriöt sisäisten kellojen toiminnassa vaikuttavat myös uni-valverytmiin ja mielialaan. Eliöt mittaavat luonnostaan aikaa. Myös ihmisellä on keinonsa mitata aikaa. Toisin kuin mekaaninen kello biologinen kello auttaa sopeutumaan luonnon vaihteleviin olosuhteisiin ja ennakoimaan mahdollisesti vaaraa aiheuttavia tilanteita. Ei riitä, että käytössä on vain yksi kello: jos se lakkaisi toimimasta, vaarantuisi koko yksilön selviytyminen. Tämän takia on kaiken varalta oltava monta eri tavoin toimivaa sisäistä kelloa (eppert ja Weaver 2002). Osa kelloista laskee tietystä hetkestä kulunutta aikaa, jotta tarpeellinen toiminto voitaisiin aloittaa sopivalla hetkellä. Osa niistä mittaa säännöllisesti toistuvia jaksoja. Monet eliöt pysyvät selvillä ajan kulusta vuorokauden valoisan ajan pituuden muutoksen perusteella. Ulkoilman lämpötilan muutokset ovat sitä vastoin usein varsin paikallisia ja melko nopeasti ja joskus yllättäenkin vaihtuvia, minkä vuoksi ne eivät ole otollisin toiminnan kiintopiste paikasta toiseen liikkuvien eläinten sisäisille kelloille. Keskuskello Duodecim 2004;120:2663 9 Ihmisen sisäinen keskuskello sijaitsee näköhermoristeyksen yläpuolella noin 10 000 solun muodostamissa tiivistymissä (nuclei suprachiasmatici). Nämä solut ovat eriytyneet mittaamaan aikaa. Silmän verkkokalvosta on näihin kellosoluihin suora hermoratayhteys (radix retino hypothalamica). Keskuskello toimii jo sikiöaikana äidin välittämien aikamerkkien varassa, ja syntymän jälkeen sen itsenäinen toiminta vakiintuu parin kuukauden ikään mennessä. Keskuskellon solujen toiminta synnyttää elimistön toimintaan lukuisia eripituisia jaksoja (kuva 1). Monet kehon elintoiminnot, esimerkiksi lämpötila ja verenpaine sekä uni-valverytmi, vaihtelevat säännöllisesti näiden jaksojen mukaisesti. Eräs keskeisimmistä on vuorokausirytmi, jonka jakson pituus on ihmisellä keskimäärin 24 tuntia 11 minuuttia (Czeisler ym. 1999). Aikamerkit Jotta sisäinen keskuskello toimisi täsmällisesti, sen on saatava säännöllisesti aikamerkki. Luonto tarjoaa monenlaisia signaaleja, joita keskuskello voi hyödyntää käyntinsä tahdistamiseen. Ympäristötekijöistä erityisesti valo vaikuttaa keskuskellon muodostaviin soluihin ja edelleen yksilön käyttäytymiseen. äivän ja yön vuorottelu on ihmiselle luonteva aikamerkki ja sisäisen 2663

Ulkoinen ärsyke Sisäinen ärsyke Signaali Kellosolu ytmi Jakso Muisti, mieliala Amplitudi Akrofaasi (maksimi) Nadiiri (minimi) Uni-valverytmi ilkeuni Valo/pimeys Silmä 3 Melatoniinin tuotanto KUVA 1. Ihmisen sisäinen keskuskello sijaitsee suprakiasmaattisissa tumakkeissa (kuvassa punaisella) näköhermoristeyksen yläpuolella. Silmien verkkokalvosta kulkee näköhermoista erillinen hermoratayhteys (radix retinohypothalamica) suoraan sisäiseen keskuskelloon. Verkkokalvon ne hermosolut, jotka välittävät silmän hermoimpulssit eteenpäin kohti sisäistä keskuskelloa, sisältävät väriainetta nimeltä melanopsiini. Tämä väriaine sitoo herkästi näkyvää valoa, jonka aallonpituus on 480 511 nanometriä. Tällainen valo näyttää sinivihreältä. Hermorata kuljettaa tiedon valon ja pimeän vaihtelusta sisäiselle keskuskellolle. Sisäisestä keskuskellosta lähtee edelleen lukuisia yhteyksiä läheisille aivoalueille, esimerkiksi kolmannen aivokammion vieressä sijaitseviin eli paraventrikulaarisiin tumakkeisiin (1), niiden alapuolella sijaitsevalle alueelle (2) ja käpylisäkkeeseen (3). Niissä sijaitsevat solut ohjaavat muun muassa hippokampuksen, mantelitumakkeen, hypotalamuksen ja aivolisäkkeen toimintoja. kellon voimakas tahdistin. Aamun valo tahdistaa keskuskellon, joka välittää tiedon vuorokaudenajasta edelleen, ja illan hämärä vuorostaan antaa signaalin vuorokauden valoisan ajan kestosta. Kun luonnon aikamerkit hiipuvat tai puuttuvat tai elimistö lukee niitä epätäsmällisesti, sisäisen kellon toiminta kärsii. Se, miten herkästi valo herättää elimistössä erilaisia reaktioita, lienee vahvasti periytyvä ja etenkin sisäisten kellojen toimintaan kytkeytyvä ominaisuus. Kiireisen elämäntapansa, kaupungistumisen ja vuorotyön yleistymisen takia ihminen on menettämässä kosketuksensa luonnon aikamerkkeihin. Keskuskellon rytmihäiriöt lienevätkin yleistymässä (ajaratnam ja Arendt 2001). Laitakellot erintötekijöiden koodittamista proteiineista noin 10 % lienee molekyylejä, joiden tuotanto noudattaa tarkasti sisäistä aikaa ja tapahtuu pelkästään tietyissä elimissä (Hastings ym. 2003). Aivojen keskuskellolle alisteisia mutta aikaa myös itsenäisesti mittaavia laitakelloja on löydetty muun muassa maksasta, haimasta ja suolesta. Myös luurankolihaksissa, keuhkoissa ja sydämessä on sisäisiä kelloja. Suurin osa jaksollisesti ilmentyvistä geeneistä säätelee elimistöön kertyneiden haitallisten aineiden puhdistusta (anda ym. 2002). Esimerkiksi hiirillä kellogeenien ilmentyminen maksassa aktivoituu pääosin kuusi ja 14 tuntia heräämisen 2664 T. artonen

TAULUKKO 1. Kellogeenit, poistogeenisten hiirien ilmiasu ja mahdollinen tautiassosiaatio ihmisillä. Geeni 1 Ilmiasu Tauti Clock pitkä jakso, lopuksi arytmia Npas2 (Mop4) lyhyt, epäsäännöllinen jakso SAD Arntl (Bmal1, Mop3) arytmia B, SAD Arntl2 (Bmal2, Mop9, Clif)? er1 (igui) lyhyt jakso, lopuksi arytmia er2 lyhyt jakso, lopuksi arytmia ASS, SAD er3 lyhyt jakso DSS Timeless arytmia Cry1 lyhyt jakso Cry2 pitkä jakso Csnk1ε lyhyt jakso DSS Nr1d1 (ev-erbα) lyhyt jakso Bhlhb2 (Dec1)? Bhlhb3 (Dec2)? 1 Geenien nimet (suluissa tunnetuimmat synonyymit) HUGOn (The Human Genome Organisation) nimistökomitean mukaan. SAD = vuodenaikamasennus, B = kaksisuuntainen mielialahäiriö, ASS = aikaistunut unijakso, DSS = viivästynyt unijakso. jälkeen, mikä ihmisellä vastaisi likimain lounasja illallisaikaa. Aamiaisaikaan nämä geenit vielä uinuvat, koska hiiret joutuvat etsimään ruokansa: valmista ateriaa ei luonnossa ole tarjolla. Tuoreet löydöt ovat korostaneet aivojen keskuskellosta riippumattomien laitakellojen merkitystä yksilön hyvinvoinnille. Tosin sopusointu eri kellojen kesken lienee olennaista yksilön pitkäikäisyydelle. Kun hamstereiden sisäisten kellojen toiminta häiriintyi, niiden elinikä lyheni (Hurd ja alph 1998). Kun ikääntyneille eläimille tehtiin keskuskellon kudossiirto, joka vahvisti sisäisten kellojen jaksollista toimintaa, niiden elinikä piteni. Kellogeenit Aikaa mittaavissa soluissa tietyt proteiinit ohjaavat sisäisen kellon toimintaa: sen jakson pituutta tai muita ominaisuuksia. Nämä proteiinit ovat niin kutsuttujen kellogeenien tuotteita. Kellogeenit osallistuvat myös yksilön elämänpiiristä tulevien signaalien käsittelyyn, vakauttavat sisäisten kellojen toimintaa ja turvaavat niiden toiminnan vaihtelevien olosuhteiden varalta. Ne auttavat elimistöä seuraamaan luonnon antamia aikamerkkejä ja elintoimintoja sopeutumaan kulloistenkin vaatimusten mukaisesti. Suurin osa jaksollisesti ilmentyvistä geeneistä säätelee kertyneiden haitallisten aineiden puhdistusta. Ihmiseltä on löydetty useita kellogeenejä (taulukko 1). Niiden virheet usein joko lyhentävät tai pidentävät vuorokausirytmin jaksoa. Ne voivat vaikuttaa myös vuorokausirytmien vaihtelulaajuuteen eli siihen, kuinka joustava sisäinen kello on. Näiden geenivirheiden seurauksena sisäisen kellon käynti muuttuu usein epätäsmälliseksi tai laiskaksi. Kellogeenit eivät suinkaan ole tasa-arvoisia, vaan eräät ovat tasa-arvoisempia kuin toiset. Clock-geenin (circadian locomoter output cycles kaput) toiminta on edellytys valoisan ja pi meän vuorokausivaihtelun tunnistamiselle. Clock-geeni oli ensimmäinen nisäkkäiltä tunnistettu kellogeeni (Vitaterna ym. 1994). Sen mutaatio pidensi aluksi hiirillä vuorokausirytmin jaksoa mutta johti lopulta rytmin särkymiseen. Näiden hiirten vuorokausirytmi palautui normaaliksi yksittäisen valoaltistuksen jälkeen tilapäisesti ja geeninsiirron jälkeen pysyvästi. Clock-geenin toiminnan kypsymisen jälkeen er2-geenin (period 2) toiminta ja säätely ovat avaintekijöitä, kun keskuskello seuraa päivän pituuden muutoksia ja yksilö muuttaa tämän 2665

Solulima 5 Tuma A C Arntl Clock + 4a E E 2b 2a 1 4b Cry1 2 er 1 3 A C E-laatikko E Nr1d1 Bhlhb2 3 B N 4c 3 KUVA 2. Nisäkkäiden sisäisen kellon malli. Sisäisten kellojen säätelyssä toimii sekä positiivinen että negatiivinen palaute. Clock- ja Arntl-geenien transkriptio alkaa. CLOCK- ja ANTL-proteiinit muodostavat heterodimeerejä, jotka sitoutuvat DNA:ssa etenkin CACGTG-nukleotidijakson sisältäviin säätelykohtiin: E-laatikoihin eli bhlh-sitoutumispaikkoihin (basic helix-loophelix) ja AS-alueille (E-ANT-SIM) (Vallone ym. 2004). Heterodimeerit aktivoivat er-, Cry-, Nr1d1- (nuclear receptor subfamily 1 group D member 1) ja Bhlhb-geenien transkription (vaihe 1). Kun E-proteiinin määrä kasvaa, ne muodostavat kompleksin CY-proteiinin ja CSNK-kinaasin (kaseiinikinaasi 1 epsilon tai delta) kanssa sekä fosforyloituvat (vaiheet 2a b). Kun N1D1-pro- teiinin määrä kasvaa, se sammuttaa Arntl-geenin transkription sitoutumalla tämän geenin promoottorissa oleviin orporeseptoreihin, mikä toimii kellokoneistolle positiivisena palautteena (vaihe 3). E-CY-CSNK-kompleksit sitoutuvat CLOCK-ANTLheterodimeereihin ja sammuttavat CLOCK-ANTL-heterodimeerivälitteisen transkription, mikä toimii kellokoneistolle negatiivisena palautteena. Heterodimeerit pysyvät kiinni DNA:ssa, ja Arntl-geenin transkriptio elpyy (vaiheet 4a c). E2- ja CYproteiinit myös aktivoivat suoraan Arntl-geenin transkriptiota (vaihe 5). Kirjainkoodit: A = ANTL; C = CLOCK; = CY; = E; E = CSNK; N = N1D1; B = BHLHB. mukaan käyttäytymistään (ando ym. 2001). Kellogeenit ilmentyvät yksilönkehityksen aikana kehon laitakelloissa hieman eri järjestyksessä kuin aivojen keskuskellossa (Sládek ym. 2004). Kelloproteiinit Sisäisen keskuskellon koneisto palautejärjestelmineen on monimutkainen (kuva 2). Sisäisen keskuskellon ohella aivoissa toimii muitakin sisäisiä kelloja, joiden toiminta on sidoksissa toisiinsa (Schibler ja Sassone-Corsi 2002). Sisäisten kellojen toiminta muistuttaakin enemmän jäsentensä tahdittaman jazz-yhtyeen kuin kapellimestarin käskyttämän sinfoniaorkesterin soittoa. Aivojen sisäiset kellot poimivat tietoa sekä luonnosta että kehon sisältä tulevista ärsykkeistä. Keskuskellossa ANTL-proteiini (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like) muodostaa heterodimeerin CLOCK-proteiinin kanssa mutta muualla sensorisessa aivokuoressa, tyvitumakkeissa ja limbisessä järjestelmässä NAS2-proteiinin (neuronal AS domain protein 2) kanssa. Keskuskello mittaa etenkin vuorokauden valoisaa aikaa; muut kellot muun muassa ennakoivat ruokailun ajankohtaa ja seuraavat aineenvaihdunnan tapahtumia. Sisäisten kellojen toiminnassa CLOCK-proteiini lienee tärkeä nimenomaan vuorokaudenajan osoittimena ja NAS2-proteiini pelkistys-hapetustilanteen mittarina (Merrow ja oenneberg 2001). 2666 T. artonen

Valomuisti Myös Crem-geeni (cyclic adenosine monophosphate responsive element modulator) on sisäisten kellojen säätelyn kannalta kiinnostava, sillä tämän geenin ilmentymistä ohjaa muistitieto vuorokauden valoisan ajan kestosta (Stehle ym. 1993). äivän pituus määrää sen, miten sympaattisen hermorungon ylimmästä kaulahermosolmusta käpylisäkkeen soluihin öisin virtaava noradrenaliini vaikuttaa paitsi Cremgeenin ilmentymiseen myös geenin sekä positiivisen (cam response element binding protein, CEB) että negatiivisen (inducible cam early repressor, ICE) säätelytekijän tuotantoon. Silmän kautta aivojen keskuskelloon tuleva valo johtaa CEB-proteiinin fosforylaation joko histoniasetyylitransferaasina toimivan CEBB:n (CEB binding protein) tai CAMK2A-kinaasin (calcium/calmodulin-dependent protein kinase II alpha) välityksellä (Gau ym. 2002). Valon vaikutukset välittyvät keskuskellosta edelleen käpylisäkkeen melatoniinia tuottaviin soluihin paraventrikulaarisissa tumakkeissa syntyvän E2- proteiinin ohjaamana (Isobe ja Nishino 2004). CEB-proteiini vaikuttaa myös muun muassa geenien er1 (period 1), Bhlhb2 (basic helixloop-helix domain containing class B 2), Npy (neuropeptidi Y) sekä Bdnf (aivoperäinen neurotrofinen tekijä) ilmentymiseen. CEBB vuorostaan osallistuu pitkäkestoisten muisti kuvien syntymiseen (Korzus ym. 2004). ICE-proteiini vaikuttaa käpylisäkkeessä melatoniinin tuotantoa ohjaavan Aanat-geenin (aryylialkyyliaminiini-n-asetyylitransferaasi) ilmentymiseen (Koch ym. 2003). Lisäksi ICE osallistuu ohjelmoituneen solukuoleman säätelyyn sympaattisen hermorungon ylimmässä kaulahermosolmussa ja tietyillä alueilla keskushermostossa, muun muassa pykäläpoimussa (gyrus dentatus) ja isoaivokuoressa (Mioduszewska ym. 2003). Aivot er2-geenin toiminta määrää pitkälti meille luontaisen uni-valverytmin. Tietty CSNK1Ekinaasin (kaseiinikinaasi 1 epsilon) fosforylaatiopaikan mutaatio E2-proteiinissa vähentää tämän entsyymin aktiivisuutta, häiritsee er2- geenin toimintaa ja altistaa suvuittain esiintyvälle aikaistuneen unijakson muodolle (Toh ym. 2001). CSNK1E-kinaasin poikkeava aktiivisuus ja er3- (period 3) geenin monimuotoisuus liittyvät lisäksi yleisemmin myös muiden uni-valverytmin häiriöiden syntyyn. Vaikka Clock-geenin monimuotoisuus ei ihmisellä vaikuta suoraan uni-valverytmin häiriöiden ilmiasuun, sen vastineella eli Npas2-geenillä voi sitä vastoin olla merkittävä vaikutus (Dudley ym. 2003). oistogeenisillä hiirillä nimittäin on normaalia lyhyempi vuorokausirytmi ja niillä esiintyy niukemmin etenkin hidasaaltounta. Npas2- geeni on lisäksi kiinnostava sen takia, että se saattaa altistaa epätyypillisin masennusoirein ilmeneville tai toistuville mielialahäiriön jaksoille, kuten kaamosmasennukselle (Johansson ym. 2003). Myös Arntl- ja er2-geenit liittyvät kaamosmasennuksen syntyyn, ja edellinen altistaa lisäksi kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle. Kasvaimet Keskuskellon solujen toiminta synnyttää elimistön toimintaan lukuisia eripituisia jaksoja. Sisäisten kellojen toimintaan voi kytkeytyä solun kannalta elintärkeitä toimintoja, kuten rasvojen aineenvaihdunnan säätely tai soluhengitys. Sisäisillä kelloilla saattaa olla merkitystä jopa solun koko toiminnan kannalta. Sisäisten kellojen toiminta liittyy myös suoraan solukierron säätelyyn. CLOCK-ANTLheterodimeerit sitoutuvat Wee1-geenin (small cell or wee) promoottoriin ja aktivoivat tämän geenin transkription (Matsuo ym. 2003). CYproteiinit vuorostaan sammuttavat tämän geenin transkription. WEE1-kinaasi fosforyloi CDC2- kinaasin (cell division cycle 2) ja säätelee CDC2- sykliini B -kompleksin välityksellä solukiertoa vaiheesta G 2 vaiheeseen M. Kellogeenien säätelyssä ilmenevät häiriöt vaikuttavat paitsi solujen elinkaareen myös kasvainsolujen kehitykseen (Filipski ym. 2002). Erityisesti er2-geenin toiminta estää kasvain- 2667

TAULUKKO 2. Aikabiologisen tutkimuksen kohteet, mahdolliset sovellukset ja niiden nykytila lääketieteessä. Ala Sovellus Nykytila sykiatria valohoito näyttö (uni- ja mielialahäiriöt) lääkehoito hypoteesi (depressio- ja manialääkkeet) Syöpätaudit lääkehoito hoitokäytäntö (solunsalpaajat) Sisätaudit lääkehoito hypoteesi (antitromboottiset lääkkeet) rytminsiirto utopia (sydänsairaudet) Solukierron säätely näyttäisi kuuluvan olennaisena osana sisäisten kellojen toimintaan. soluja jakautumasta. Hiirille, joilla er2-geeni on mutatoitunut, syntyy lukuisia pahanlaatuisia imukudoskasvaimia (Fu ym. 2002). Toimivan E2-proteiinin menetys johtaa T53-välitteisen (tuumoriproteiini p53) ohjelmoituneen solukuoleman vähentymiseen, vaurioituneiden solujen kertymiseen, Arntl-geenin transkription vähenemiseen ja Myc-geenin (v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog) transkription voimistumisen seurauksena DNA:n vaurioitumiseen. Lisäksi Bhlhb2-geenin voimistunut transkriptio häiritsee ohjelmoitunutta solukuolemaa siten, että se vaimentaa valikoivasti eräiden prokaspaasien aktivoitumista ja liittyy paksusuolen syövän syntyyn (Li ym. 2002). Käytännön työssä on pitkään tiedetty, että vuorokaudenaika voi vaikuttaa lääkeannoksen tehoon tai haittavaikutuksiin. Myös syöpätautien lääkehoitojen vaikuttavuus on erilainen eri vuorokaudenaikoina (Levi 2001). Näitä havaintoja on nyt voitu hyödyntää pyrittäessä sekä vähentämään haittavaikutuksia että lisäämään lääkehoidon tehoa, esimerkiksi angiogeneesin estäjien vaikutusta (Koyanagi ym. 2003). Verisuonet Kelloproteiinit vaikuttavat paitsi solukiertoon myös suonensisäisten hyytymien syntyyn. Sekä CLOCK-ANTL- että CLOCK-ANTL2-heterodimeerit (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 2) sitoutuvat Serpine 1 -geenin (serine [or cysteine] proteinase inhibitor clade E [nexin, plasminogen activator inhibitor type 1] member 1) promoottoriin ja aktivoivat tämän geenin transkription verisuonien sisäpinnan soluissa aamun tunteina (Maemura ym. 2000). Tämä estää plasminogeenin pilkkoutumista plasmiiniksi ja lopulta fibriinin muuttumista liukoisiksi osiksi. Verisuonien seinämien sileissä lihaksissa ANTL-proteiini sitä vastoin voi muodostaa heterodimeerin joko NAS2- tai CLOCK-proteiinin kanssa (McNamara ym. 2001). Näissä soluissa Npas2-geeni ilmentyy vahvasti vuorokausirytmin mukaisesti, mutta Clock-geenin ilmentyminen sen sijaan on tasaista. Npas2-geenillä lienee siten keskeinen vaikutus sisäisen kellon toimintaan verisuonissa. Aamulla sydäninfarktin riski on tunnetusti suurin, ja samaan aikaan liuotushoidon teho on heikoimmillaan (Schoenhard ym. 2003). Johtaako tieto sisäisten kellojen toiminnasta joskus jopa siihen, että tietyille potilaille tehdään ennusteen kohentamiseksi suonensisäisten hyytymien hoidon ohella myös sisäisten kellojen rytminsiirto? Lopuksi Ensimmäinen nisäkkäiden kellogeeni paikannettiin kymmenen vuotta sitten. Juuri nyt aikabiologisen tutkimuksen eteneminen on hengästyttävän nopeaa ja tuottanee pian sovelluksia myös lääketieteeseen (taulukko 2). Kehonsisäiset kellot paitsi mittaavat aikaa myös osallistuvat solukierron säätelyyn, ohjelmoituneeseen solukuolemaan ja verihyytymien liukenemiseen. Häiriöt sisäisten kellojen toiminnassa tai säätelyssä heijastuvat myös uni-valverytmiin ja mieli alaan. 2668 T. artonen

Kirjallisuutta Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL, ym. Stability, precision, and near- 24-hour period of the human circadian pacemaker. Science 1999;284:2177 81. Dudley CA, Erbel-Sieler C, Estill SJ, ym. Altered patterns of sleep and behavioral adaptability in NAS2-deficient mice. Science 2003;301:379 83. Filipski E, King VM, Li X, ym. Host circadian clock as a control point in tumor progression. J Natl Cancer Inst 2002;94:690 7. Fu L, elicano H, Liu J, Huang, Lee CC. The circadian gene eriod2 plays an important role in tumor suppression and DNA damage response in vivo. Cell 2002;111:41 50. Gau D, Lemberger T, von Gall C, ym. hosphorylation of CEB Ser142 regulates light-induced phase shifts of the circadian clock. Neuron 2002;34:245 53. Hastings MH, eddy AB, Maywood ES. A clockwork web: circadian timing in brain and periphery, in health and disease. Nat ev Neurosci 2003;4:649 61. Hurd MW, alph M. The significance of circadian organization for longevity in the golden hamster. J Biol hythms 1998;13:430 6. Isobe Y, Nishino H. Signal transmission from the suprachiasmatic nucleus to the pineal gland via the paraventricular nucleus: analysed from arg-vasopressin peptide, rer2 mna and AV mna changes and pineal AA-NAT mna after the melatonin injection during light and dark periods. Brain es 2004;1013:204 11. Johansson C, Willeit M, Smedh C, ym. Circadian clock-related polymorphisms in seasonal affective disorder and their relevance to diurnal preference. Neuropsychopharmacology 2003;28:734 9. Koch M, Mauhin V, Stehle JH, Schomerus C, Korf HW. Dephosphorylation of pceb by protein serine/threonine phosphatases is involved in inactivation of Aanat gene transcription in rat pineal gland. J Neurochem 2003;85:170 9. Korzus E, osenfeld MG, Mayford M. CB histone acetyltransferase activity is a critical component of memory consolidation. Neuron 2004;42:961 72. Koyanagi S, Kuramoto Y, Nakagawa H, ym. A molecular mechanism regulating circadian expression of vascular endothelial growth factor in tumor cells. Cancer es 2003;63:7277 83. Levi F. Circadian chronotherapy for human cancers. Lancet Oncol 2001; 2:307 15. Li Y, Zhang H, Xie M, ym. Abundant expression of Dec1/stra13/sharp2 in colon carcinoma: its antagonizing role in serum deprivation - induced apoptosis and selective inhibition of procaspase activation. Biochem J 2002;367:413 22. Maemura K, de la Monte SM, Chin MT, ym. CLIF, a novel cycle-like factor, regulates the circadian oscillation of plasminogen activator inhibitor-1 gene expression. J Biol Chem 2000;275:36847 51. Matsuo T, Yamaguchi S, Mitsui S, Emi A, Shimoda F, Okamura H. Control mechanism of the circadian clock for timing of cell division in vivo. Science 2003;302:255 9. McNamara, Seo S, udic D, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald GA. egulation of CLOCK and MO4 by nuclear hormone receptors in the vasculature: a humoral mechanism to reset a peripheral clock. Cell 2001;105:877 89. Merrow M, oenneberg T. Circadian clocks: running on redox. Cell 2001; 106:141 3. Mioduszewska B, Jaworski J, Kaczmarek L. Inducible cam early repressor (ICE) in the nervous system a transcriptional regulator of neuronal plasticity and programmed cell death. J Neurochem 2003; 87:1313 20. anda S, Antoch M, Miller BH, ym. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell 2002;109:307 20. ando M, inchak AB, Cermakian N, Sassone-Corsi. A cell-based system that recapitulates the dynamic light-dependent regulation of the vertebrate clock. roc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10178 83. ajaratnam SMW, Arendt J. Health in a 24-h society. Lancet 2001;358:999 1005. eppert SM, Weaver D. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 2002;418:935 41. Schibler U, Sassone-Corsi. A web of circadian pacemakers. Cell 2002; 111:919 22. Schoenhard JA, Smith LH, ainter CA, Eren M, Johnson CH, Vaughan DE. egulation of the AI-1 promoter by circadian clock components: differential activation by BMAL1 and BMAL2. J Mol Cell Cardiol 2003;35:473 81. Sládek M, Sumová A, Kováčiková Z, Bendová Z, Laurinová K, Illnerová H. Insight into molecular core clock mechanism of embryonic and early postnatal rat suprachiasmatic nucleus. roc Natl Acad Sci USA 2004;101:6231 6. Stehle JH, Foulkes NS, Molina CA, Simonneaux V, evet, Sassone-Corsi. Adrenergic signals direct rhythmic expression of transcriptional repressor CEM in the pineal gland. Nature 1993;365:314 20. Toh KL, Jones C, He Y, ym. An her2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science 2001;291:1040 3. Vallone D, Gondi SB, Whitmore D, Foulkes NS. E-box function in a period gene repressed by light. roc Natl Acad Sci U S A 2004;101:4106 11. Vitaterna MH, King D, Chang AM, ym. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior. Science 1994;264:719 25. TIMO ATONEN, LT, dosentti, akatemiatutkija timo.partonen@ktl.fi Kansanterveyslaitos, mielenterveyden ja alkoholitutkimuksen osasto Mannerheimintie 166 00300 Helsinki Mitä opin -kysymykset 1. Ihmisen sisäinen keskuskello sijaitsee a) näköaivokuoressa b) suprakiasmaattisissa tumakkeissa c) verkkokalvoissa 2. er2-geenin toiminta a) estää hyytymistä verisuonissa b) estää kasvainsoluja jakautumasta c) estää muistin konsolidaatiota 3. Laitakellot a) seuraavat aineenvaihdunnan tapahtumia b) mittaavat päivän valoisan ajan pituutta c) lakkaavat toimimasta pakkasella Vastaukset sivulla 2697 2669