Miehen biologia onko mies pelkkää testosteronia?

Andrologia Miehen biologia onko mies pelkkää testosteronia? Ilpo Huhtaniemi ja Pasi Pöllänen Miehisyys rakentuu poikalapsessa geneettisen säätelyn alaisista tapahtumista sikiökaudella ja murrosiässä, mutta aikuisen miehisyyden tulkitsee lopulta nainen. Sen vuoksi myös naisen perinnölliset ja opitut ominaisuudet ovat oleellisia miehuuden määrittelyssä. Sukupuolisuus on vuorovaikutusta, ja siksi oleellinen osa miehisyyttä on kyetä vastaamaan vastakkaisen sukupuolen odotuksiin. Näiden odotusten sisältöön vaikuttavat monet muutkin kuin puhtaasti biologiset tekijät. Miehen sukupuolen määräytyminen Mieheksi tulo on biologiselta kannalta monivaiheinen tapahtumasarja. Siinä periaatteessa kaksineuvoinen alkio joko erilaistuu indusoitumalla aktiivisesti mieheksi tai se kehittyy passiivisesti ja ilman positiivista induktiota»oletusarvosukupuoleksi» eli naiseksi. Sukupuolen erilaistumisessa voidaan erottaa kolme vaihetta (kuva 1). Kromosomaalinen sukupuoli Gonadaalinen sukupuoli Fenotyyppinen sukupuoli Sukupuolen määräytyminen Sukupuolen erilaistuminen Kuva 1. Sukupuolen määräytyminen ja erilaistuminen. Ensimmäinen vaihe tapahtuu hedelmöittymisen yhteydessä X-kromosomin sisältävän munasolun yhtyessä joko X- tai Y-siittiöön, jolloin määräytyy kromosomaalinen sukupuoli (XX tai XY). Aluksi mies- ja naisalkion välillä ei ole havaittavissa morfologisia eroja. Ensimmäisenä alkaa sukupuolirauhasten erilaistuminen kiveksiksi tai munasarjoiksi. Ne saavat alkunsa alkion mesonefroksen ventrolateraalisen seinämän pullistumasta, sukupuolirauhasharjanteesta, joka on noin kuudenteen raskausviikkoon asti samanlainen kummallakin sukupuolella. Lisäksi kumpaakin sukupuolta olevilla alkioilla on tässä vaiheessa sekä miehen että naisen sukupuolielinten aiheet eli Wolffin ja Müllerin tiehyet (kuva 2). Seuraava vaihe sukupuolen erilaistumisessa on sukupuolirauhasharjanteen erilaistuminen kivekseksi tai munasarjaksi. Kiveksen morfologinen erilaistuminen on kuvattu kauan sitten, eikä sitä kerrata tässä yhteydessä (ks. esim. Pelliniemi 1988, Huhtaniemi ja Pelliniemi 1992, Pelliniemi ym. 1998). Mielenkiintoinen uusi tieto liittyy geeneihin, joiden on havaittu osallistuvan tähän tapahtumasarjaan (Parker ym. 1999, Nef Duodecim 2001;117:1957 63 1957

Erilaistumaton vaihe Nainen Mies Lisäkives Munasarja Munanjohdin Siemenjohdin Kives Wolffin tiehyet Müllerin tiehyet Kohtu Eturauhanen Rakkularauhanen Kuva 2. Wolffin ja Müllerin tiehyiden erilaistuminen naisella ja miehellä. ja Parada 2000, Hughes 2001, Veitia ym. 2001). Prosessiin osallistuvista geeneistä tunnetaan nisäkkäillä neljä (kuva 3): Wilmsin tuumorin geeni (WT1), orpotumareseptorigeeni (steroidogenic factor-1, SF-1) sekä kaksi LIM-tyyppistä homeoboxgeeniä Lim1 ja Emx2. Poistogeenisille hiirille, joilla jokin näistä geeneistä on inaktivoitu, ei kehity lainkaan gonadeja. Erilaistumattomien sukupuolirauhasten muodostuttua keskeinen vaikuttaja seuraavaksi tapahtuvassa kiveksen erilaistumisessa on Y-kromosomissa sijaitseva SRY-geeni (sex determining region of the Y chromosome). Tästä on esimerkkinä hiirikoe, jossa SRY-siirtogeeni sai aikaan naarashiiren täydellisen maskulinisoitumisen (Koopman ym. 1991). SRY koodittaa transkriptiotekijää»high-mobility group (HMG) boxtranscription factor», joka sitoutuu tietyille DNA-alueille saaden aikaan niiden taipumisen ja säätelee ilmeisesti tällä tavalla muiden transkriptiotekijöiden sitoutumista ja kohdegeeniensä aktiivisuutta. SRY:n kohdegeenejä ei vielä tunneta tarkemmin, mutta ilmeinen ehdokasgeeni on samaan geeniperheeseen kuuluva autosomaalinen SOX9 (kuva 3). Kiveksen erilaistuminen vaatii sekä isältä että äidiltä perityn SOX9-geenikopion annosvaikutuksen, sillä vain toisen kopion mutaatio tässä geenissä riittää aiheuttamaan XY-sukupuolen käänteistymisen (sex reversal) kamptomeelisessa oireyhtymässä (Kwok ym. 1995). Myös SOX9:n yliekspressio naarassikiöllä aiheuttaa sukupuolen käänteistymisen (Vidal ym. 2001). SRY:n alavirran geenejä tunnetaan useita (SF-1, DMTR1, DAX-1, FGf9, GATA-4, Dhh ja testatin), mutta niiden merkitystä kivesten erilaistumisessa ei tunneta tarkasti. Ainakin osittain tämä johtuu siitä, että ne vaikuttavat erilaistumiseen monimutkaisten geeniannosvaikutusten kautta. Sertolin solujen ja itusolujen välisessä vuorovaikutuksessa toimii ainakin Desert hedgehog (Dhh) -homeoboxgeeni, joka on välttämätön kivesten itusolujen muodostumisessa. DMTR1- geeni koodittaa sinkkisormitranskriptiotekijää, ja kuten SOX9:n osalta jo yhden geenikopion puute saa aikaan sukupuolen käänteistymisen. DMTR1 on ilmeisesti tarpeellinen itusolujen ja Sertolin solujen ylläpitoon. Myös DAX1 osallistuu kiveksen erilaistumiseen; se sijaitsee X-kromosomissa ja koodittaa orpotumareseptoria (Veitia ym. 2001). Ihmisellä DAX1-lokuksen kahdentuminen aiheuttaa sukupuolen käänteistymisen miehestä naiseksi, ja tästä syystä sitä on pidetty munasarjan erilaistumistekijänä. Siirto- ja poistogeenikokeet DAX1:llä eivät kuitenkaan tue tätä, vaan kyseessä on ilmeisesti SRY:n ja SOX9:n annosvaikutteinen estäjä, joka toimii pikemminkin»miehisyydenestäjägeeninä» kuin munasarjojen kehityksen induktorina. DAX1:n sekä SRY:n ja SOX9:n välillä vallitsee ilmeisesti sellainen tasapaino, että ensin mainittu estää naisella kiveksensuuntaista erilaistumista, kun 1958 I. Huhtaniemi ja P. Pöllänen

SRY SOX9 DMRT1 Dhh Fgf9 Kives Sukupuolielinharjanne WT1 SF1 Lim1 Emx1 Bipotentit sukupuolirauhaset DAX1 Wnt4 Munasarja Kuva 3. Sukupuolielinharjanteen erilaistuminen kivekseksi ja munasarjaksi. Lyhenteet ilmaisevat kehitykseen vaikuttavia geenejä (ks. teksti). taas SRY ja SOX9 estävät miehellä sen ilmentymistä. Kiveksen erilaistumiseen osallistuvien geenien yhteistoiminta on vielä epäselvää, mutta ilmeisesti erilaiset annosvaikutukset ratkaisevat lopputuloksen. Munasarjan erilaistumiseen osallistuvia positiivisia geenejä ei tunneta vieläkään. DAX1:n miehisyydenestovaikutuksen lisäksi on havaittu, että kasvutekijä Wnt-4 stimuloi DAX1:n ilmentymistä naaraalla vahvistaen munasarjojen kehitystä (Vainio ym. 1999). Jos Wnt-4 puuttuu naaraalta, sen gonadit maskulinisoituvat. Seuraava vaihe sukupuolten erilaistumisessa on ekstragonadaalisten sukupuolielinten muuttuminen mies- tai naispuolisiksi. Alfred Jostin klassiset kokeet 1940-luvulla selvittivät sikiön kiveksen hormonien osuuden tässä prosessissa (Jost 1947). Kun kaniinin koirassikiön kivekset poistettiin ennen sukupuolielinten maskulinisoitumista, genitaalit feminisoituivat. Kun sama toimenpide suoritettiin naarassikiölle, ei genitaalien feminisoituminen häiriintynyt. Hoidettaessa kastroitua koirassikiötä testosteronilla sen genitaalit maskulinisoituivat mutta Müllerin tiehyet eivät surkastuneet. Päätelmänä oli, että sikiön kives tuottaa kahta hormonia, testosteronia ja Müllerin tiehyiden estäjätekijää (anti- Müllerian hormone, AMH), joista edellinen sai aikaan Wolffin tiehyiden erilaistumisen miehen genitaaleiksi ja jälkimmäinen Müllerin tiehyiden surkastumisen. Naarasalkiolla taas näiden kahden hormonin puuttuessa Müllerin tiehyet kehittyvät naaraan genitaaleiksi ja Wolffin tiehyet surkastuivat. AMH on TGF-b-perheeseen kuuluva glykoproteiini, jota syntyy sikiön Sertolin soluissa. Ihmisen sikiöllä se saa aikaan Müllerien tiehyiden surkastumisen 8. 10. raskausviikoilla. AMH- tai sen reseptorigeenin mutaatio aiheuttaa mielenkiintoisen sukupuolen erilaistumishäiriön, jossa muuten normaalisti erilaistuneella miehellä on kohtu. Oireyhtymän patogeneesi on helppo selittää edellä kuvatun Jostin esityksen pohjalta. Tämä yli 50 vuotta sitten esitetty säätelyjärjestelmän kuvaus pitää yhä paikkansa. Lisätekijäksi on äskettäin löytynyt kolmas sikiön kiveksen hormoni, insuliininkaltainen tekijä 3 (Insl3), joka osallistuu kiveksen laskeutumiseen (Nef ja Parada 1999). Sikiön kiveksen Leydigin solujen tuottama testosteroni saa aikaan Wolffin tiehyiden säilymisen ja kehittymisen lisäkiveksiksi, rakkularauhasiksi, ja siemenjohtimiksi. Eturauhasen ja ulkoisten sukupuolielinten kehittyminen vaatii lisäksi sen, että testosteroni muttuu näiden elinten aiheissa 5α-reduktaasientsyymin avulla voimakkaammaksi androgeeniksi 5α-dihydrotestosteroniksi (Hughes 2001). Jos kivekset puuttuvat, jos ne eivät pysty tuottamaan testosteronia tai jos testosteronilla ei ole vaikutusta androgeenireseptoriin inaktivoivan mutaation vuoksi, Wolffin tiehyet surkastuvat. Näin tapahtuu myös naisen normaalin sukupuolisen erilaistumisen aikana, koska munasarjat eivät tuota testosteronia. Kivesten testosteronibiosynteesi on aluksi riippumatonta gonadotropiinivaikutuksesta, mutta myöhemmin istukkagonadotropiini (hcg) ja aivolisäkkeen luteinisoiva hormoni (LH) pitävät sitä yllä (Huhtaniemi 1994). hcg:n vaikutus on ilmeisesti riittävä, sillä aivolisäkkeen LH-geenin puuttuessa poikasikiön maskulinisoitumisessa ei havaita häiriöitä (Weiss ym. 1992). Sen sijaan syntymänjälkeinen sukupuolinen kehitys ei tällaisella yksilöllä aivolisäkkeen LH:n puuttuessa ole mahdollista. Jos taas LH-reseptori on toimimaton, ei sikiökautistakaan maskulinisoitumista tapahdu vaan seurauksena on XY-pseudohermafroditismi (Themmen ja Huhtaniemi 2000). Miehen biologia onko mies pelkkää testosteronia? 1959

Tämä on myös seurauksena, jos androgeenireseptori on toimimaton. Viimeinen vaihe pojan sukupuolisessa erilaistumisessa on kivesten laskeutuminen. Sitä voidaan pitää kaksivaiheisena prosessina, jossa aluksi tapahtuu kivesten laskeutuminen munuaisten seudusta vatsaontelon pohjalle virtsarakon tuntumaan. Kivekset ovat sikiökaudella kahden kannatinjänteen kraniaalisen kannatinligamentin ja kaudaalisen kiveksenjohdattimen (gubernaculum) välissä (Nef ja Parada 1999). Leydigin solujen tuottama kolmas sikiön kiveshormoni Insl3 saa aikaan kraniaalisen jänteen surkastumisen ja kiveksenjohdattimen kontraktion, mikä vetää kivekset nivusseutuun. Sen jälkeen kivesten tuottama testosteroni saa aikaan kivesten laskeutumisen kivespussiin. Jos erilaistuminen näiden hormonivaikutusten välityksellä tapahtuu normaalisti, on lopputuloksena fenotyypiltään miespuolinen yksilö. Kun hormonivaikutukset puuttuvat, seurauksena on naispuolinen yksilö. Kyseessä on kuitenkin vasta anatominen sukupuoli, ja tämä vaihe saavutetaan noin 15. raskausviikolla. Tämän jälkeen alkaa sukupuolten toiminnallinen erilaistuminen, johon kuuluvat hypotalamus-aivolisäke-sukupuolirauhasakselin hormonitoimintojen kypsyminen, keskushermoston sukupuolierojen muodostuminen, sukupuoli-identiteetin ja käyttäytymisen erilaistuminen ja lopulta kaikki puberteetin aikaiset kehitysvaiheet. Nämä kehitysvaiheet tunnetaan nykyisin melko hyvin, mutta mitä enemmän siirrytään endokrinologiasta ja hedelmällisyydestä käyttäytymistieteiden puolelle, sitä enemmän alkaa eksaktin ja epäeksaktin tiedon raja häilyä. Sukupuolten biologisessa erilaistumisessa on tiettyjä lainalaisuuksia, jotka houkuttelevat päätelmiin muistakin sukupuolieroista. Jokaisen yksilön sukupuoli on kehityksen alkuvaiheessa kaksineuvoinen, ja siksi miehessä ja naisessa on paljon yhteistä. Miessukupuoli on kiveksen hormonitoiminnan indusoima, kun taas naissukupuoli syntyy itsestään,»on luotu» ilman ulkopuolista induktiota. Jos tarkastellaan sukupuolierojen koko kirjoa, ei ole olemassa joko-taisukupuolia, vaan erot ovat liukuvia, ei niinkään anatomiaan tai lisääntymiseen liittyen mutta selvästi muiden sukupuolierojen osalta. Tämä pätee erityisesti sukupuoli-identiteettiin ja käyttäytymiseen. Koska miessukupuoli on indusoitunut, sen häiriöt ovat tavallisempia miehellä kuin»luonnostaan» syntyvällä naisella. Tyttöjen tavallisimmat sukupuolen kehityshäiriöt johtuvat siitä, että he altistuvat sikiökaudella androgeeneille, esimerkiksi synnynnäisessä lisämunuaishyperplasiassa. Jos siirrytään vielä astetta filosofisemmalle tasolle, voitaisiin pohtia, miksi miehen on pönkitettävä miehisyyttään. Johtuisiko tämä siitä, että hänen sukupuolensa ja sukupuolisuutensa on»tehty» ja että ne siksi ovat myös alttiita häiriöille? Naisen vastaavat ominaisuudet ovat myötäsyntyisiä eivätkä näin ollen yhtä haavoittuvia. Mikä biologisesti katsoen»tekee miehestä miehen»? Jotta voidaan analysoida sitä, mikä tekee lopulta miehestä miehen, on ensin määriteltävä, mikä on mies. Tämä ei ole yksiselitteistä. On selvää, että miehisyys on monisyinen kokonaisominaisuus, joka on enemmänkin ihannekuva kuin aina kaikilta osiltaan toteutuva standardi. Asiaa voidaan tarkastella monelta kannalta. Aikuisiän miehuuden geneettinen perusta. Mieheksi tuloa määrää geneettisesti Y-kromosomi ja sukupuolen määräytymistä ohjaavat geenit. Mieshormonin vaikutusta solussa taas säätelevät X-kromosomissa sijaitsevan androgeenireseptorigeenin ominaisuudet mutta myös androgeenireseptorin kofaktoreita koodaavien geenien (esim. ARA24, p160) ominaisuudet (Hsiao ym. 1999, Irvine ym. 2000, Yeh ym. 2000). Kirjallisuudessa on sekä solubiologisia (Beilin ym. 2000) että kliinisiä viitteitä (Hakimi ym. 1999, Mitsumori ym. 1999) siitä, että androgeenireseptorin transaktivaatiodomeenin CAG-toistojen määrä olisi yhteydessä androgeenivaikutuksen voimakkuuteen niin, että CAG-toistojen pieni määrä merkitsisi voimakasta androgeenivaikutusta ja suuri määrä usein heikentynyttä androgeenivaikutusta. CAG-toistot vaikuttaisivat androgeenivaikutuksen voimakkuuteen solubiologisella tasolla siten, että niiden koodaamaan androgeenireseptoriproteiinin polyglutamiinihän- 1960 I. Huhtaniemi ja P. Pöllänen

tään sitoutuisi androgeenivaikutuksen kofaktoreita, esimerkiksi ARA24- ja p160-kofaktoreita, ja tämä vähentäisi androgeeniresponsiivisten geenien luentaa. On aivan oleellista tiedostaa se, että miehisyyden määrittelee lopulta nainen. Androgeenireseptorin CAG-toistojen määrä vaikuttaa myös siittiöiden tuotantoon, mutta se ei näyttäisi olevan merkittävä miehestä johtuvan lapsettomuuden taustatekijä (Giwercman ym. 1998, v. Eckardstein ym. 2001), vaikka tähänkin viittaavia tuloksia on julkaistu (Yong ym. 1998, Mifsud ym. 2001). Havainnot ovat osittain ristiriitaisia (Komori ym. 1999). On myös mielenkiintoista, että androgeenireseptorien DNA:han ja steroidiin sitoutuvat osat ovat hyvin samanlaisia kaikilla tutkituilla kädellisillä, mutta NH 2 -pään CAG-toistojen määrät ovat kuitenkin suurentuneet selkeästi evoluution myötä, ja toistomäärien kasvu näyttäisi myös sopivan hyvin lajien oletettuihin eroamisajankohtiin (Choong ym. 1998). Tämän perusteella näyttäisi siis siltä, että mieshormonireseptorin CAG-toistojen määrä saattaa säädellä sitä hormonivaikutusta, joka tekee»miehestä miehen», ja lisäksi se on voinut olla vaikuttamassa myös kädellisten kehitykseen. Edelleen miehistä vaikutusta välittävät kaikki ne geenit, joiden promootterialueella on androgeeniin reagoiva elementti (ARE, esim. luteinisoiva hormoni, erytropoietiini, leptiini). Näiden elementtien promootterialueella sijaitsevien geenien proteiinituotteet aiheuttavat käytännössä ne muutokset, jotka näkyvät»miehisyytenä». Yhtä lailla miehisyyttä säätelevät kaikki mitokondrioiden DNA:ssa sijaitsevat testosteronin tuotantoon osallisten entsyymien geenit, joita on käsitelty tässä lehdessä runsaasti aikaisempina vuosina. Tietyissä perifeerisissä kudoksissa myös 5α-reduktaasientsyymin vaikutuksesta tapahtuva testosteronin muuttuminen dihydrotestosteroniksi on oleellista miehisten ominaisuuksien kehittymisessä. On kuitenkin muistettava, että myös naisella on androgeenireseptorigeeni jopa kaksin kappalein (molemmissa X-kromosomeissa, mutta vain toinen on aktiivinen) ja vastaavasti naisella on androgeenintuotantoa sekä gonadissa että lisämunuaisessa. Toisaalta miehelläkin on naishormonireseptorigeenin- ja estrogeenintuotantoa. Mieheydessä ja naiseudessa on siis osittain kysymys tasapainosta mieshormoni- ja naishormonivaikutusten välillä. Tunnetusti»geneettisesti mies» voi olla ulkoasultaan nainen, jos hänen androgeenireseptorinsa ei välitä mieshormonien vaikutusta tai jos hänen testosteronisynteesiä säätelevien entsyymiensä geeneissä on toimimattomia mutaatioita. Miehuus biologis-käyttäytymistieteellisenä kokonaisuutena. Olisi räikeästi reduktionistista väittää, että miehisyys on vain genetiikkaa, vaikka perinnöllisillä ominaisuuksilla on selkeä merkityksensä mieheksi kehittymisessä. Sukupuolisuus on vuorovaikutusta kahden yksilön välillä. Sen vuoksi on selvää, että esimerkiksi kiinnostus vastakkaiseen sukupuoleen, joka on nähtävä klassisen miehisyyden oleellisena osana käyttäytymistieteen näkökulmasta, sisältää tekijöitä, joita ei voi kuvata pelkästään genetiikan keinoin. Sen vuoksi miehisyyttä on käsiteltävä myös tästä näkökulmasta. On aivan oleellista tiedostaa se, että miehisyyden määrittelee lopulta nainen. Jos halutaan tarkastella miehisyyttä geneettisenä ominaisuutena, on kiinnitettävä huomiota myös siihen, mitkä geneettiset ominaisuudet naisessa itsessään saavat hänet vakuuttumaan miehen miehisyydestä. Naishormonivaikutuksella on tässä merkittävä osansa, mutta kirjallisuudessa on esitetty viitteitä siitä, että seksuaalisesti kaikkein aktiivisimpien naisten naishormonipitoisuudet eivät ole muista poikkeavia, mutta heidän testosteronipitoisuutensa ovat tavallista suurempia (Alexander ja Shervin 1993). Miehisyys, samoin kuin naiseuskin, on nähtävä kykynä olla odotetun kaltaisessa vuorovaikutuksessa vastakkaisen sukupuolen kanssa. Tä- Miehen biologia onko mies pelkkää testosteronia? 1961

hän vaikuttavat paitsi miehen ominaisuudet myös vastakkaisen sukupuolen odotukset ja käsitykset. Miehisyys on siis kokonaisvaltainen käsite. Biologiselta kannalta sukupuolten väliseen vuorovaikutukseen vaikuttavat feromonit. Ne ovat kemiallisia yhdisteitä, jotka herättävät vastakkaisen sukupuolen kiinnostuksen ja aiheuttavat käyttäytymismuutoksia vastakkaisessa sukupuolessa. On osoitettu, että naarashämäkki erittää verkkoonsa koiraita kemiallisesti houkuttelevia aineita (Watson 1986). Toisaalta on havaittu, että tietyt androgeenit jo äärimmäisen pieninä pitoisuuksina ilmassa esiintyessään laukaisevat lehmien sukupuolikäyttäytymisen. Miehisyys on siis myös»kemiaa» sanan varsinaisessa merkityksessä. Ihmisen feromonit ovat huonosti tunnettuja, eikä ole selvää, esiintykö ihmisellä feromonien välittämää vuorovaikutusta, mutta mikäli tällaista on, se tapahtunee nenäontelossa sijaitsevan vomeronasaalielimen kautta (Meredith 2001). Yhdyntäkyky. Kansanomaisesti miehisyys käsitetään useimmiten»kyvykkyydeksi», penetraatiokyvyksi ja kyvyksi suoriutua yhdynnästä partnerin odottamalla tavalla. Tämä onkin oleellinen osa miehisyyttä, koska siinä on mitä suurimmassa määrin kysymys odotetusta vuorovaikutuksesta vastakkaisen sukupuolen kanssa. Vaikka tietomme potenssihäiriöiden mekanismeista on viime aikoina lisääntynyt, olisi virheellistä käsitellä näitäkin mekanismeja vain biologis-mekanistisella tasolla. Tietyt sairaudet ja lääkitykset voivat tunnetusti vähentää yhdyntäkykyä, mutta myös halukkuudella ja partnerin kiinnostavuudella ja käyttäytymisellä on merkityksensä. Näihin taas vaikuttavat monet muutkin tekijät kuin biologia. Biologiselta kannalta siittimen jäykistyminen on verisuonten toiminnan säätelyä. Siittimen jäykistyessä hermonpäätteet muodostavat typpioksidia (NO), joka aiheuttaa paisuvaiskudoksen kierteisten valtimoiden laajenemisen ja täyttymisen verellä. Laajentuvat valtimot painavat laskimotiehyet tukkoon, jolloin siitin jäykistyy. Konkreettinen esimerkki sillasta käyttäytymisen ja yhdyntäkyvyn välillä on jo vanhastaan tunnettu tieto siitä, että adrenerginen ärsyke aiheuttaa siittimenkin valtimoiden supistumisen ja edelleen erektion loppumisen. Miehisyys voi siis tässäkin tasossaan olla kiinni puhtaasti vuorovaikutuksesta miehen ja naisen välillä. Lisääntymiskyky. Lapsettomuus on monelle parille ongelma. Jos se johtuu miehestä, tämä voi heikentää hänen itsetuntoaan, vaikka kysymyksessä olisi hänen toiminnastaan täysin riippumaton lapsettomuuden aiheuttaja. Eräällä tavalla lapsen saanti voi olla joillekin»miehen mitta», vaikka asia ei näin objektiivisesti ajatellen olisikaan. Erityisesti lasta toivovan partnerin näkökulmasta mies ei tällöin pysty odotettuun vuorovaikutukseen lapsen hankinnan tasolla. Miehisyys riippuu tässäkin konkreettisesti partnerin odotuksista ja toiveista. Kirjallisuutta Alexander GM, Shervin BB. Sex steroids, sexual behavior, and selection attention for erotic stimuli in women using oral contraceptives. Psychoneuroendocrinology 1993;18:91 102. Beilin J, Ball EM, Favaloro JM, Zajac JD. Effect of the androgen receptor CAG repeat polymorphism on transcriptional activity: specificity in prostate and non prostate cell lines. J Mol Endocrinol 2000;25:85 96. Choong CS, Kemppainen JA, Wilson EM. Evolution of the primate androgen receptor: a structural basis for disease. J Mol Evol 1998;47:334 42. von Eckardstein S, Syska A, Gromoll J, Kamischke A, Simoni M, Nieschlag E. Inverse correlation between sperm concentration and number of androgen receptor CAG repeats in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2585 90. Giwercman YL, Xu C, Arver S, Pousette A, Reneland R. No association between the androgen receptor gene CAG repeat and impaired sperm production in Swedish men. Clin Genet 1998;54:435 6. Hakimi JM, Schoenberg MP, Rondinelli RH, Piantadosi S, Barrack ER. Androgen receptor variants with short glutamine or glycine repeats may identify unique subpopulations of men with prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3:1599 608. Hsiao PW, Lin DL, Nakao R, Chang C. The linkage of Kennedy s neuron disease to ARA24, the first identified androgen receptor polyglutamine region associated coactivator. J Biol Chem 1999; 274:20229 34. Hughes IA. Mimireview: Sex differentiation. Endocrinology 2001;142: 3281 7. Huhtaniemi I, Pelliniemi LJ. Fetal Leydig cells: cellular origin, morphology, life span, and special functional features. Proc Soc Exp Biol Med 1992;201:125 40. Huhtaniemi I. Fetal testis-a very special endocrine organ. Eur J Endocrinol 1994;130:25 31. Irvine RA, Ma H, Yu MC, Ross RK, Stallcup MR, Coetzee GA. Inhibition of p160 mediated coactivation with increasing androgen receptor polyglutamine length. Hum Mol Genet 2000;9:267 74. Komori S, Kasumi H, Kanazawa R, ym. CAG repeat length in the androgen receptor gene of infertile Japanese males with oligozoospermia. Mol Hum Reprod 1999;5:14 6. 1962 I. Huhtaniemi ja P. Pöllänen

Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P, Lovell Badge R. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 1991;351:117 21. Kwok C, Weller PA, Guioli S, ym. Mutations in SOX9, the gene responsible for Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal. Am J Hum Genet 1995;57:1028 36. Meredith M. Human vomeronasal organ function: a critical review of best and worst cases. Chem Senses 2001;26:433 45. Mifsud A, Sim CK, Boettger Tong H, ym. Trinucleotide (CAG) repeat polymorphisms in the androgen receptor gene: molecular markers of risk for male infertility. Fertil Steril 2001;75:275 81. Mitsumori K, Terai A, Oka H, ym. Androgen receptor CAG repeat length polymorphism in benign prostatic hyperplasia (BPH): correlation with adenoma growth. Prostate 1999;41:253 7. Nef S, Parada LF. Hormones in male sexual development. Genes Dev 2000;14:3075 86. Parker KL, Schedl A, Schimmer BP. Gene ineractions in gonadal development. Annu Rev Physiol 1999;61:417 33. Pelliniemi LJ, Frojdman K, Sundstrom J, Pollanen P, Kuopio T. Cellular and molecular changes during sex differentiation of embryonic mammalian gonads. J Exp Zool. 1998 Aug 1;281(5):482 93. Pelliniemi LJ. Sukupuolten erilaistuminen. Duodecim. 1988;104:1310 9. Themmen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary gonadal function. Endocr Rev 2000;21:551 83. Vainio S, Heikkilä M, Kispert A, Chin N, McMahon AP. Female development in mammals is regulated by Wnt 4 signalling. Nature 1999;397:405 9. Watson PJ. Transmission of a female sex pheromone thwarted by males in the spider Linyphia litigiosa (Linyphiidae). Science 1986;233: 219 21. Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, Harris PE, Crowley WF, Jameson JL. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992;326:179 83. Veitia RA, Salas Cortés L, Ottolenghi C, Pailhoux E, Cotinot C, Fellous M. Testis determination in mammals: more questions than answers. Mol Cell Endocrinol 2001; 179:3 16. Vidal VP, Chaboissier MC, de Rooij DG, Schedl A. Sox9 induces testis development in XX transgenic mice. Nat Genet 2001;28:216 7. Yeh S, Sampson ER, Lee DK, ym. Functional analysis of androgen receptor N terminal and ligand binding domain interacting coregulators in prostate cancer. J Formos Med Assoc 2000;99:885 94. Yong EL, Ghadessy F, Wang Q, Mifsud A, Ng SC. Androgen receptor transactivation domain and control of spermatogenesis. Rev Reprod 1998;3:141 4 ILPO HUHTANIEMI, LKT, professori TY:n biolääketieteen laitos, fysiologia Kiinamyllynkatu 10 20520 Turku PASI PÖLLÄNEN, LT, dosentti, erikoislääkäri TY:n biolääketieteen laitos, anatomia Kiinamyllynkatu 10 20520 Turku Miehen biologia onko mies pelkkää testosteronia? 1963