Andropaussi. Juha Tapanainen

Transkriptio

1 Andrologia Juha Tapanainen Keski-iän jälkeen miehen androgeenintuotanto vähenee merkittävästi. Tästä johtuvaa kliinistä kuvaa kutsutaan andropaussiksi. Päinvastoin kuin naisen menopaussi miehen andropaussi on jatkuva, hitaasti etenevä prosessi. Seerumin vapaan testosteronin pitoisuus on alle viitealueen 25 %:lla 75-vuotiaista miehistä. Oireet ovat aluksi usein lieviä, eikä niitä välttämättä osata yhdistää hormonaalisiin muutoksiin. Androgeenipitoisuuksien pieneneminen aiheuttaa miehellä sekä fyysisiä että henkisiä muutoksia, joiden ilmaantumista edistävät monet sairaudet ja epäterveelliset elämäntavat. Elinvoimaisuuden heikkeneminen, väsymys, ärtyneisyys, masennus ja sukupuolisen halukkuuden väheneminen ovat tyypillisiä oireita. Androgeenipuutos on kuitenkin harvoin syynä potenssiongelmiin. oireiden hoito on ollut satunnaista, mikä johtuu osaksi käytettävien lääkevalmisteiden pienestä valikoimasta ja epäkäytännöllisyydestä. Aivan lähitulevaisuudessa markkinoille tulee uusia valmisteita, jotka helpottavat hoitoa ja todennäköisesti lisäävät androgeenikorvaushoidon määrää. Ikääntymisen myötä kiveksen toiminta säilyy paremmin kuin munasarjan. Päinvastoin kuin munasarjan estrogeenineritys ja munasolujen loppuminen menopaussissa kiveksen androgeenineritys ja miehen hedelmällisyys heikkenevät vähitellen. Hedelmällisyyden heikkeneminen johtuu pääasissa seksuaalisen aktiivisuuden hiipumisesta eikä niinkään spermatogeneesin muutoksista (McKinlay ym. 1994). Siittiöiden laatu ja liikkuvuus tosin huononevat, mutta siittiöiden tiheys pysyy jokseenkin muuttumattomana. Tämä johtunee osittain pienentyneestä ejakulaatiotaajuudesta ja -tilavuudesta (Nieschlag ym. 1982). Androgeenipitoisuuksien pieneneminen Kiveksen androgeeninerityksen väheneminen ikääntymisen myötä havaittiin 1950-luvulla tehdyissä tutkimuksissa (Hollander ja Hollander 1958). Tämän jälkeen käytiin vilkasta keskustelua siitä, liittyykö muutos sairauksiin tai lääkitykseen vai onko kyseessä normaali fysiologinen ilmiö. Tuolloin ei ollut myöskään selvää käsitystä hormonien vuorokausierityksen vaihtelusta eikä bioaktiivisen hormonin merkityksestä, mikä vaikeutti kokonaiskäsityksen saamista. Sittemmin on selkeästi osoitettu, että kyseessä on normaali ikääntymiseen liittyvä ilmiö, jossa esiintyy merkittävää yksilöllistä vaihtelua. Kiveksen hormonaalisen toiminnan heikkenemistä ja siihen liityviä muutoksia kutsutaan andropaussiksi tai ikääntyvän miehen osittaiseksi androgeeninpuutokseksi (partial androgen deficiency of the aging male, PADAM) tai ADAMiksi (androgen decline in the aging male). Vapaan testosteronin pitoisuus verenkierrossa pienenee keskimäärin prosentin vuodessa 40 ikävuoden jälkeen, minkä seurauksena pitoisuudet ovat 70- vuotiaana % pienemmät kuin nuorella 1974 Duodecim 2001;117: J. Tapanainen

2 Taulukko 1. Testosteronivaje suomalaisilla miehillä miehellä. Lisäksi testosteronin vuorokausirytmi tasoittuu ikääntyessä. Viidellä prosentilla 40- vuotiaista, 20 %:lla 60-vuotiaista ja 30 %:lla 80-vuotiaista seerumin vapaan testosteronin pitoisuus on alle viitealueen (Vermeulen ja Kaufman 1995). Vastaavasti iän myötä kasvaa myös subkliinisestä kompensoituneesta hypogonadismista (seerumin LH-pitoisuus kasvanut ja testosteronipitoisuus normaali) kärsivien miesten osuus (taulukko 1). Vapaan testosteronin väheneminen liittyy sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) määrän lisääntymiseen verenkierrossa (Vermeulen ym. 1996). Syytä tähän ei tiedetä tarkasti, eikä suurentunut estrogeeni-androgeenisuhde ainakaan yksin selitä muutosta. Testosteroni muuttuu estrogeeniksi ja dihydrostestosteroniksi (DHT), joka on tärkein aktiivinen androgeeni useimmissa kudoksissa, mm. eturauhasessa. DHT:n pitoisuudet verenkierrossa pysyvät jokseenkin muuttumattomina iäkkäillä miehillä (Gray ym. 1991). Syyt testosteronintuotannon vähenemiseen Osuus (%) v v v Testosteronivaje testosteroni alle 10 nmol/l Subkliininen hypogonadismi testosteroni yli 10 nmol/l ja LH yli 6 IU/l Yhteensä Testosteronivaje vapaa testosteroni alle 15,5 nmol/l Subkliininen hypogonadismi LH yli 6 IU/l ja vapaa testosteroni yli 15,5 nmol/l Yhteensä LH = luteinisoiva hormoni Kivesten androgeenintuotannon heikkeneminen johtuu näitä hormoneja tuottavien Leydigin solujen määrän ja verenkierron vähenemisestä (Neaves ym. 1984). Muutosta kuvaa kiveksen heikentynyt vaste istukkagonadotropiiniin (hcg) (Rubens ym. 1984), joka vastaa biologisilta vaikutuksiltaan aivolisäkkeen erittämää luteinisoivaa hormonia (LH). Lisäksi hypotalamuksesta erittyvän gonadotropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) vaikutus aivolisäkkeeseen ja kudosten herkkyys androgeeneille vähenevät. Heikentyneen androgeeninerityksen ja androgeenivaikutuksen pitäisi lisätä selvästi aivolisäkkeen LH-eritystä. Näin ei kuitenkaan aina tapahdu, ja ikääntyvien miesten LH-pitoisuudet ovat usein vain hieman suurentuneet tai normaalit. Tämä heijastelee hypotalamus-aivolisäke-kivesakselin vähentynyttä herkkyyttä hormonaalisille palautevaikutuksille. Kaiken kaikkiaan andropaussi on monimutkainen tapahtuma, joka vaikuttaa niin kiveksen kuin ylempien säätelymekanismien toimintaan. Lisämunuaisen androgeenit vähenevät myös Lisämunuaisen androgeenintuotanto heikkenee myös 35 ikävuoden jälkeen, ja yli 70-vuotiailla se on vähentynyt kolmasosaan. Muutosten aikataulu ja voimakkuus vaihtelevat merkittävästi yksilöittäin (Vermeulen 1995). Tärkeimpiä lisämunuaisen androgeeneja ovat dehydroepiandrosteroni (DHEA) ja sen sulfaatti (DHEAS). Androgeenisuudeltaan ne ovat heikkoja, ja niiden vaikutuksen on arveltu olevan varsin pieni. On kuitenkin huomioitava, että DHEAS muuttuu perifeerissä kudoksissa aktiivisiksi androgeeneiksi testosteroniksi ja DHT:ksi, ja siksi sillä saattaa olla merkittävä osuus kudosten androgeenivaikutuksissa. Tätä tukevat havainnot, joiden mukaan kudosten DHT-pitoisuudet pienenevät ainoastaan puoleen kastraation jälkeen (Labrie ym. 1999). DHEA:ta kutsutaan nuoruushormoniksi, ja sen käyttö hoidossa on saavuttanut suuren suosion mm. Yhdysvalloissa. Sen on todettu lisäävän ikääntyvien naisten ja miesten yleistä hyvinvointia (Yen ym. 1995). DHEA:n vaikutusmekanismeja ei tunneta tarkoin. Osa uskoo vaikutuksen olevan suora, kun taas osan mielestä DHEA vaikuttaa voimakkaampien androgeenien kuten testosteronin kautta. Kaiken kaikkiaan lisämunuaisandrogeenien merkitystä andropaussissa ei tunneta tarkoin, eikä näiden hormonien käyttö ole vakiintunut andropaussin hoidossa. 1975

3 Taulukko 2. Ikääntymisoireiden esiintyvyys (%) vuotiailla suomalaisilla (Pöllänen ym., julkaisematon tieto) Oire Miehet Naiset Keskittymisvaikeudet Nivel- ja lihassärky Yleisen hyvinvoinnin heikkeneminen Hikoilu Unihäiriöt Väsymys Aamuerektioiden harveneminen 40 - Huimaus Libidon heikkeneminen Masentuneisuus Todellinen vai subkliininen hypogonadismi? Hypogonadismiksi luokiteltavaa androgeenivajetta todetaan noin 10 %:lla alle 60-vuotiaista miehistä ja jopa 20 %:lla yli 60-vuotiaista. Osalla yli 80-vuotiaista terveistä miehistä testosteronipitoisuus on vielä nuorten aikuisten tasolla. Noin 10 %:lla suomalaisista vuotiaista miehistä seerumin kokonaistestosteronipitoisuus on alle viitealueen (taulukko 1). Heistä valtaosalla seerumin LH-pitoisuus on normaali. Saman ikäryhmän miehistä %:lla on lisääntyneellä LH-erityksellä kompensoitunut subkliininen hypogonadismi (testosteronipitoisuus yli 10 nmol/l). Näillä miehillä lisääntynyt LH-eritys ylläpitää normaalia testosteronitasoa. n oireet Tyypillisiä andropaussin oireita ovat elinvoimaisuuden heikkeneminen, väsymys, ärtyneisyys, masennus, sukupuolisen halukkuuden väheneminen, erektiohäiriöt, hikoilu, lihasmassan ja -voiman väheneminen ja siihen liittyen keskivartalon rasvakudoksen lisääntyminen. Muistin heikkeneminen on myös liitetty androgeenipitoisuuksien pienenemiseen. Kaikki edellä mainitut oireet eivät välttämättä liity yksinomaan androgeenipitoisuuksien muutoksiin vaan yleiseen ikääntymisprosessiin, johon vaikuttavat monet tekijät. Sairaudet sekä epäterveelliset elämäntavat kuten tupakointi, runsas alkoholinkäyttö ja liikunnan puute edistävät androgeenipitoisuuksien pienenemistä. Päinvastoin kuin naisella miehen vaihdevuosioireet ilmaantuvat hitaasti, ja siksi niitä ei aina huomioida eikä osata liittää mieshormonien vähenemisestä johtuviksi (taulukko 2). Libido ja erektiohäiriöt Erektiohäiriöt ovat yleisiä ikääntyvillä miehillä. Suomalaisista vuotiaista miehistä vajaa neljännes kärsii jonkinasteisesta erektiohäiriöstä vuotiaista yli puolella ja vuotiaista lähes kaikilla esiintyy ainakin ajoittain erektiohäiriöitä. Kuitenkin vain noin 15 % on selitettävissä androgeeninpuutoksella. Tosin viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että normaalista testosteronipitoisuudesta huolimatta lievästi suurentunut LH-pitoisuus saattaa viitata subkliiniseen hypogonadismiin, ja on ilmeistä, että lievä androgeenivaje on usein osatekijänä impotenssissa. Valtaosa ikääntymiseen liittyvistä erektiohäiriöistä johtuu orgaanisista ja psykogeenisista syistä. Orgaanisen erektiohäiriön syynä on useimmiten heikentynyt verenvirtaus siittimeen. Miehen seksuaalinen halukkuus eli libido edellyttää kohtalaista mutta ei välttämättä edes normaalia androgeenipitoisuutta, ja esimerkiksi hypogonadismin hoidossa pienetkin testosteroniannokset saattavat riittää libidon ylläpitämiseen (Bagatell ym. 1994). Sitävastoin suuri testosteronipitoisuus korreloi seksuaaliseen aktiivisuuteen ja yhdyntätaajuuteen (Schiavi ym. 1990). Androgeenit ja sydän- ja verisuonitaudit Androgeenien on ajateltu vaikuttavan ainakin naisella haitallisesti lipideihin ja sitä kautta lisäävän sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Miesten suurempi kuolleisuus kyseisiin tauteihin on myös liitetty suurempiin androgeenipitoisuuksiin. Kuitenkin lähes kaikki epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet negatiivisen korrelaation testosteronipitoisuuksien sekä aterogeenisen lipidiprofiilin, ateroskleroosin ja sepelvaltimotaudin vaikeusasteen välillä (Bagatell ja Bremner 1995). Pienten testosteronipitoisuuksien on havaittu liittyvän suurentuneisiin triglyseridiarvoihin ja pieniin HDL-pitoisuuksiin, jotka ovat korjaantuneet androgeenihoidolla 1976 J. Tapanainen

4 (Zmuda ym. 1997). Toisaalta testosteronin suotuisa vaikutus lipidiprofiiliin ei välttämättä vähennä kuolleisuutta sydäntauteihin, mikä viittaa testosteronin mahdollisiin suoriin verisuonivaikutuksiin (Barret-Connor ja Khaw 1988). Lisäksi suprafysiologisilla androgeenipitoisuuksilla on todettu olevan aterogeenisia vaikutuksia. Kaiken kaikkiaan testosteronikorvaushoito, jolla saavutetaan fysiologiset pitoisuudet seerumissa, on ilmeisen turvallinen. Kuitenkin selvästi riskiryhmään kuuluvia miehiä tulisi seurata huolellisesti hoidon aikana. n diagnostiikka ja hoito Ikääntymisestä johtuvan androgeenivajeen toteaminen ei aina ole helppoa, koska kyseessä on useimmiten subkliininen hypogonadismi, joka aiheuttaa eriasteisia oireita. Oireiden huolellisen kartoituksen ja kliinisen tutkimuksen lisäksi androgeenihoidon aloituksen tulisi aina perustua laboratoriotutkimuksiin, jotka puoltavat hoitoa. Testosteronipitoisuuden erityisesti vapaan testosteronin määrittäminen helpottaa usein päätöksentekoa. On kuitenkin muistettava, että pieni tai viitealueella oleva seerumin testosteronipitoisuus ei välttämättä kerro koko totuutta. Kudosten erilaisen androgeeniherkkyyden takia osa miehistä tulee toimeen pienilläkin testosteronipitoisuuksilla ja osalle ilmaantuu oireita, vaikka pitoisuus on normaalin rajoissa. Kliinisistä oireista yö- ja aamuerektiot korreloivat ehkä parhaiten androgeenipitoisuuksiin. Jos erektioita esiintyy vähemmän kuin yksi viikossa, se saattaa olla merkki androgeenivajeesta. Jos miehellä on selkeät andropaussin oireet ja seerumin testosteronipitoisuus on alle 10 nmol/ l, on androgeenihoidosta usein hyötyä. Pitoisuuden ollessa nmol/l voidaan harkita esimerkiksi kolmen kuukauden koehoitoa ja seurata oireiden mahdollista lievittymistä. Suurentunut LH-pitoisuus (yli 6 U/l) vahvistaa epäilyä androgeenivajeesta, mutta löydöksen käyttökelpoisuus vähenee iän myötä. Testosteronihoitoa voidaan antaa suun kautta, pistoksina lihakseen sekä ihon kautta laastari- ja geelivalmisteina. Suun kautta otettavalla testosteronijohdoksella saavutetut testosteronipitoisuudet vaihtelevat huomattavasti sen mukaan, miten lääkeaine imeytyy ja hajoaa maksassa. Nopean hajoamisen vuoksi valmistetta tulee ottaa kolme kertaa vuorokaudessa tasaisen hormonivaikutuksen saavuttamiseksi. Tavallisin valmiste on testosteroniundekanoaatti, jota otetaan 80 mg aamulla sekä 40 mg päivällä ja illalla. Osa potilaista voi tarvita jopa 240 mg:n vuorokausiannoksen. Näillä annoksilla testosteronipitoisuudet eivät kasva liian suuriksi. Testosteroniestereitä sisältävien ruiskeiden ongelmana on testosteronipitoisuuksien suuri vaihtelu; hormonipitoisuus on suurimmillaan jo muutaman vuorokauden kuluttua annosta, ja hormoni on poistunut verenkierrosta 3 4 viikon kuluessa. Ruiskeita ( mg) annetaan 2 3 viikon välein, ja seerumin testosteronipitoisuus voidaan mitata ennen uuden pistoksen antamista oikean annoksen löytämiseksi. Päämääränä on saavuttaa noin viikon kuluttua ruiskeesta taso nmol/l. Miehille kehitetty testosteronilaastari vaihdetaan päivittäin, ja sillä saavutetaan tasaiset pitoisuudet. Annos on yleensä 5 mg/vrk. Käyttöön on tulossa geelivalmisteita ja pitkävaikutteisia öljypohjaisia testosteroniundekanoaattiruiskeita, jotka helpottavat androgeenihoitoa. Hormonihoidon tehoa arvioidaan lääkärin vastaanotolla 3 6 kuukauden kuluttua. Seerumin testosteronipitoisuuden mittauksesta ei yleensä ole hyötyä, koska hoidon aikana endogeenisen testosteronin ja muiden androgeenien eritys vähenee eikä radioimmunologinen määritys auta bioaktiivisen androgeenipitoisuuden arvioinnissa. Siksi kliiniset tuntemukset ovat tärkein hoidon vastetta kuvaava mittari. Androgeenihoidon haittavaikutukset Korvaushoidossa käytetyillä androgeeneilla on varsin vähän haittavaikutuksia. Ihon rasvoittuminen, akne, rintojen arkuus tai suurentuminen ja raajaturvotus saattavat olla merkkinä liian suuresta annoksesta. Androgeenien lipidivaikutukset riippuvat valmisteesta ja annoksesta, mutta fysiologinen hoito ei vaikuta merkittävästi rasva-arvoihin. Maksan toiminnan häiriöt ovat harvinaisia hoidon aikana. Niitä saattaa 1977

5 Taulukko 3. Testosteronihoidon vasta-aiheet Ehdottomat eturauhassyöpä rintasyöpä prolaktinooma Suhteelliset polysytemia selkeästi poikkeava lipidiprofiili hoitamaton sydämen vajaatoiminta lihavuus ja insuliiniresistenssi esiintyä metyloituja testosteronivalmisteita käytettäessä, mutta muut valmisteet ovat yleensä turvallisia. Testosteronihoidon ehdottomat ja suhteelliset vasta-aiheet on esitetty taulukossa 3. Hoidon alussa kannattaa määrittää kolesteroli, HDL-kolesteroli ja maksaentsyymit. Androgeenit kiihdyttävät erytropoieesia, ja siksi hemoglobiini- ja hematokriittiarvoa on seurattava vuosittain ja tarvittaessa pienennettävä annosta. Tämä ei yleensä muodostu ongelmaksi, jos testosteronin lähtöpitoisuudet ovat selvästi pienet. Sen sijaan hoidettaessa suhteellista androgeenivajetta hemoglobiini- ja hematokriittiarvo saattavat suurentua merkittävästi. Pitkäaikainen androgeenihoito voi jarruttaa spermatogeneesia vähentyneen gonadotropiinierityksen vuoksi, mutta nykytiedon perusteella muutokset ovat korjaantuvia. Ennen hoidon aloitusta on suljettava pois eturauhassyöpä. Eturauhasen tunnustelu peräsuolen kautta ja seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA) määrittäminen riittävät yleensä. Androgeenihoidon ei ole todettu lisäävän eturauhassyövän esiintymistä, mutta sen on osoitettu edistävän jo olemassa olevan syövän etenemistä. Koska androgeenihoitotutkimusten seuranta-ajat ovat vielä suhteellisen lyhyitä, on eturauhanen tutkittava ja PSA määritettävä vuosittain. Samasta syystä hoito on syytä lopettaa, jos siitä ei ole selvää hyötyä potilaalle. Eturauhasen hyvänlaatuista liikakasvua poteville androgeenikorvaushoidolla ei ole todettu olevan selviä haitallisia vaikutuksia. PSA-arvojen ei ole havaittu muuttuvan merkittävästi eikä eturauhasen koon ole todettu muuttuvan hoidon aikana (Tenover 1994). Uniapnea saattaa lisääntyä testosteronihoidon aikana (Tenover 1994). Aggressiivinen käyttäytyminen on usein liitetty suuriin androgeenipitoisuuksiin, mutta androgeenivajeen korjaaminen ei kuitenkaan lisää patologista käyttäytymistä (Sternbach 1998). Testosteronihoito lisää veren estradiolipitoisuutta, minkä seurauksena gynekomastiaa esiintyy suhteellisen usein iäkkäillä miehillä. Lopuksi Androgeenipitoisuudet pienenevät selvästi iän myötä. Ikääntyminen tuo mukanaan monia oireita ja vaivoja, joista osa liittyy andropaussiin. Tärkeimpinä selvästi androgeenipitoisuuksien pienenemiseen liittyvinä oireina voidaan pitää yleiseen hyvinvointiin ja sukupuoliseen käyttäytymiseen lähinnä libidoon liittyviä muutoksia. Koska jokseenkin kaikki ikääntymiseen liittyvät niin fysiologiset kuin patologiset muutokset ovat useiden osatekijöiden aikaansaamia, on usein vaikea ennustaa androgeenikorvaushoidon tehoa andropaussiin. Lisäksi hoitomyöntyvyys vaihtelee käytettävissä olevien lääkevalmisteiden pienen määrän ja epäkäytännöllisyyden takia. Markkinoille on tulossa uusia valmisteita, jotka helpottavat hoitoa. Epäiltäessä androgeenivajetta voidaan kokeilla muutaman kuukauden mittaista andropaussioireiden koehoitoa. Ellei selvää vastetta saavuteta puolessa vuodessa, ei hoitoa kannata jatkaa ainakaan samalla valmisteella, koska pitkäaikaishoidon riskejä ei tunneta tarkoin. On muistettava, että vain osa ikääntyvistä miehistä tarvitsee androgeenihoitoa ja hyötyy siitä. Siksi hoitoaiheiden tulee olla selkeät ja potilaiden seurannasta pitää huolehtia J. Tapanainen

6 Kirjallisuutta Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens and progestogen effects on plasma lipids. Prog Cardiovasc Dis 1995;38: Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM, Rivier JE, Bremner WJ. Metabolic and behavioral high dose exogenous testosterone in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1994;79: Barret-Connor E, Khaw RS. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in man: a prospective population based study. Circulation 1988;78: Gray A, Feldman H, McKinlay JB,Loncope C. Aging, disposal and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991;73: Hollander N, Hollander VT. The microdetermination of testosterone in human spermatic vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1958;18: Labrie F, Belanger A, Luu-The V, ym. Role of DHEA transformation into androgen and estrogens in peripheral intacrine tissues. Kirjassa: Thyssen JHH, Nieuwenhuys H, toim. DHEA. A comprehensive review. Parthenon, 1999, s McKinlay JD, Feldman MA. Age related variation in sexual activity and interest in normal men: results of the Massachusetts Male Aging Study. Kirjassa: Rossi AJ, toim. Sexuality across the life course. Chicago: The University of Chicago Press, 1994, s Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR, Petty CS. Leydig cell numbers, daily sperm production and gonadotropin levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 1984;49: Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wickling EJ. Reproductive function in young fathers and grandfathers. J Clin Endocrinol Metab 1982;55: Pöllänen P, Mäkinen J, Irjala K, ym. Validation of two aging male symptom questionnaires, the Turku 3-question and the Heinemann questionnaires. Report 2000, University of Turku 2000, s Schiavi RC, Schreiner-Engel P, Mandeli J, Schanzer H, Cohen E. Healthy aging and male sexual effects of function. Am J Psychiatry 1990;147: Sternbach H. Age-associated testosterone decline in men: clinical issues for psychiatry. Am J Psychiatry 1998;155: Tenover JS. Androgen administration to aging men. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23: Vermeulen A. Dehydroepiandrosterone and aging. Ann New York Acad Sci 1995;774: Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res 1995;25 8. Vermeulen A, Kaufman JM, Giagulli VA. Influence of some biological indices on sex hormone binding globulin and androgen levels in aging and obese males. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, Glynn NW, Gutai JP, Kuller LH. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year followup of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. Am J Epidemiol 1997;146: Yen SCC, Morales AJ, Khorran O. Replacement of DHEA in aging men and women: potential remedial effects. Ann New York Acad Sci 1995;774: JUHA TAPANAINEN, professori juha.tapanainen@oulu.fi Oulun yliopiston synnytys- ja naistentautien klinikka PL Oulun yliopisto 1979