Katsaus Nivelrikon etiopatogeneesi Jari P. A. Arokoski, Mikko J. Lammi, Mika M. Hyttinen, Ilkka Kiviranta, Jyrki J. Parkkinen, Jukka S. Jurvelin, Markku I. Tammi ja Heikki J. Helminen Nivelrikon patofysiologia tunnetaan huonosti. Nykykäsityksen mukaan artroosissa ei ole kyse nivelruston passiivisesta kulumisesta vaan biokemiallisesta tapahtumasarjasta, jossa soluväliaineen tuhoutuminen saa ylivallan rustoa korjaavista prosesseista. Nivelrikon alkuvaiheessa rustosoluissa eli kondrosyyteissä aktivoituvat sekä ruston aineosien synteesitoiminta että rustoa hajottavien entsyymien ilmentyminen ja niitä koodaavien geenien toiminta. Nivelrikko on koko nivelen sairaus, joka aiheuttaa muutoksia niin nivelrustossa, luussa kuin pehmytosissakin. Vallitsevan käsityksen mukaan nivelrikko käynnistyy nivelruston pinnallisesta vyöhykkeestä. On myös esitetty, että nivelalueen altistuminen liialliselle kuormitukselle aiheuttaisi ensin rustonalaisen luun paksunemisen ja jäykkenemisen, mikä puolestaan altistaisi nivelruston suuremmille kuormittaville voimille. Riskitekijöistä tärkeimpiä ovat ikääntyminen, liikapaino, niveleen kohdistuvat vammat ja ruumiillisen työn aiheuttama liikarasitus. Perinnöllisten tekijöiden osuus on myös merkittävä. Ruston kollageenien rakennevirheiden tiedetään altistavan nivelrikolle. Nivelrikko on maailmanlaajuisesti yleisin nivelsairaus. Se aiheuttaa kipuja ja rajoittaa toimintaa, ja siitä koituu Suomen kansantaloudelle satojen miljoonien markkojen kustannukset vuosittain. Viime vuosina tietämyksemme taudista on lisääntynyt epidemiologisten ja kokeellisten tutkimusten myötä, vaikka nivelrikon perimmäistä syytä ei tiedetä. Nivelrikkoa esiintyy eniten polvessa, lonkassa, selkärangassa ja käden nivelissä, mutta sitä voi ilmetä missä synoviaalinivelessä tahansa. Kyseessä ei ole»kulumasairaus» vaan solu- ja molekyylitasoisten biokemiallisten prosessien jatkumo, johon kuuluu sekä regeneratiivisia että degeneratiivisia tapahtumia (Buckwalter ja Mankin 1997). Vaikka oireiselle taudille on tyypillistä ruston häviäminen nivelpinnoilta, nivelrikkoa on kuitenkin pidettävä koko nivelen sairautena. On myös esitetty, että nivelrikko kehittyy joukosta samankaltaisia sairauksia, joilla saattaa olla erilainen etiologia mutta samanlainen biologinen, morfologinen ja kliininen lopputulos. Nivelrikon riskitekijät Nivelrikon riskitekijät voidaan jakaa systeemisiin ja paikallisiin (kuva 1). Ensin mainittuihin kuuluvat mm. ikä, sukupuoli ja perinnölliset tekijät. Systeemisten tekijöiden vaikutuksesta nivelrusto on alttiimpi paikallisille riskitekijöille. Systeemisten riskitekijöiden vuoksi myös korjaavat prosessit voivat olla vähäisempiä. Paikalliset riskitekijät, kuten poikkeavat kuormitusolosuhteet ja nivelvammat, määräävät nivelrikon paikan ja vaikeusasteen. Tämä jako vastaa nivelrikon totunnaista luokittelua primaariin ja sekun- Duodecim 2001;117:1617 26 1617
Systeemiset tekijät Ikä Sukupuoli Rotu Perimä Luun tiheys Estrogeenikorvaushoito Ravitsemustekijät Muut tekijät Alttius nivelrikolle Paikalliset biomekaaniset tekijät Liikapaino Nivelvammat Nivelten epämuodostumat Lihasheikkous Nivelrikon paikka ja vaikeusaste Kuva 1. Nivelrikon patogeneesi (Dieppe 1995). daariin muotoon (taulukko 1). Riskitekijät eivät ole samoja kaikissa nivelissä, vaikka taudin patofysiologia olisikin sama (taulukot 2 ja 3). Systeemiset riskitekijät Sukupuoli ja ikääntyminen. Nivelrikko on harvinainen alle 45-vuotiailla, ja tässä ikäryhmässä Taulukko 1. Nivelrikon luokittelu primaariseen ja sekundaariseen muotoon (Altman 1995). Primaarinen (idiopaattinen) Sekundaarinen Paikallinen Käsi ja jalka Polvi Lonkka Selkäranka Muut nivelet Yleistynyt Kolme tai useampia nivelalueita Posttraumaattinen Synnynnäinen tai kehityshäiriö Paikallinen Lonkkasairaus (esim. Perthesin tauti) Mekaaniset ja paikalliset tekijät Lihavuus tai hypermobiliteetti Varus- ja valgusvirheasennot Yleistynyt Luudysplasiat Metaboliasairaudet Kalsiumkiteisiin liittyvät niveltaudit Pyrofosfaattiartropatia Hydroksiapatiittiartropatia Destruktiiviset artropatiat Muut luu- ja nivelsairaudet Avaskulaarinen nekroosi Nivelreuma Pagetin tauti Muut sairaudet Endokriiniset sairaudet (esim. akromegalia) Neuropatia se on yleisempi miehillä kuin naisilla. Lonkkaja polvinivelrikon esiintyvyys ja ilmaantuvuus lisääntyvät ikääntyessä niin miehillä kuin naisillakin (Felson ja Zhang 1998). Polvinivelrikkoa esiintyy kuitenkin vanhemmissa ikäryhmissä enemmän naisilla kuin miehillä. Käsien nivelrikkoa esiintyy 10 %:lla 40 49-vuotiaista, ja yli 70-vuotiailla esiintyvyys on jo 92 %. Nivelrikon esiintyvyys ja ilmaantuvuus pienenevät molemmilla sukupuolilla 80 ikävuoden jälkeen. Ikääntymisen aiheuttamat muutokset nivelruston rakenteessa, soluissa ja soluväliaineessa eroavat nivelrikon aiheuttamista (taulukko 4) (Martin ja Buckwalter 1996, Buckwalter ja Mankin 1997). Vanhetessa kollageeniverkoston järjestyneisyys säilyy, kun taas nivelrikossa todetaan nivelpinnan etenevä, lopulta subkondraaliluuhun asti ulottuva fibrillaatio eli hapsuuntuminen (kuva 2). Ruston ikääntyessä rustosolutiheys pienenee erityisesti ruston syvässä vyöhykkeessä, mikä johtaa solujen heikentyneeseen kykyyn ylläpitää ruston väliainetta. Rustosolujen vaste kasvutekijöille pienenee iän myötä, samoin ruston vesipitoisuus, proteoglykaanien määrä ja niiden muodostamien aggregaattien koko. Metabolisen aktiivisuuden väheneminen ja soluväliaineen muutokset huonontavat ruston biomekaanisia ominaisuuksia, jolloin ruston vaurioitumisriski kasvaa ja korjauskapasiteetti heikkenee. Geneettiset tekijät. Geenimuutokset altistavat nivelrikolle. Tyypin II kollageenin geenimutaation on osoitettu aiheuttavan perinnöllistä nivel- 1618 J. P. A. Arokoski ym.
Taulukko 2. Polven nivelrikon riskiä lisäävät ja vähentävät tekijät (Felson 1995). Varmat Todennäköiset Mahdolliset Ikä + Työhön liittyvä kyykistely ja nostelu + Juoksu + Naissukupuoli (yli 50-vuoden ikä) + Tupakointi - Lihavuus + Varhainen hysterektomia + Suuret polvinivelvammat + Osteoporoosi - Tulehduksellinen nivelsairaus + Estrogeenikorvaushoito - Musta rotu (naiset) + Hyperkolesterolemia + Verenpainetauti + Veren suurentunut glukoosipitoisuus + + = lisää riskiä, - = vähentää riskiä Taulukko 3. Lonkan nivelrikon riskiä lisäävät ja vähentävät tekijät (Felson 1995) Varmat Todennäköiset Mahdolliset Ikä + Juoksu + Osteoporoosi - Diagnosoitu nivelen kehitysanomalia + Ylipaino + Miessukupuoli + Maanviljely + Diagnosoimaton nivelen kehitysanomalia + Valkoinen rotu + Ruumiillinen työ + + = lisää riskiä, - = vähentää riskiä rikkoa. Nivelrikkoperheissä esiintyy lisäksi usein tukielimistön rusto- ja luurakenteiden kehityshäiriöitä (Ala-Kokko 2000). Rustolle ominaisten keskeisten geenien mutaatiot altistavat kondrodysplasialle, osteodysplasialle tai osteokondrodysplasialle (Metsäranta 1994, Ala-Kokko 2000). Kollageenien II, IX ja XI geenimuutoksen laadusta riippuu ratkaisevasti se, millainen on potilaan fenotyyppi. Yhden aminohapon muuttuminen, esimerkiksi arginiinin vaihtuminen kysteiiniksi tyypin II kollageenin alfaketjussa, voi aiheuttaa familiaalisen varhaisen nivelrikon (Ala-Kokko 2000). Jos geenimutaatio kohdistuu alfaketjun glysiiniin, se aiheuttaa keskivaikean tai vaikean kondrodysplasian. Glysiinimutaatio tyypin XI kollageenin geenissä voi aiheuttaa otospondylomegaepifyseaalisen dysplasian Taulukko 4. Nivelruston histologisen rakenteen, rustosolujen ja soluväliaineen muutokset ikääntyessä ja nivelrikossa (Martin ja Buckwalter 1996, Buckwalter ja Mankin 1997). Ikääntyminen Nivelrikko ja kokeellinen nivelrikko Histologinen rakenne Stabiili Alkuvaiheessa ruston paksuus Ruston paksuus Pinnallinen fibrillaatio lisääntyy asteittain halkeamien Kollageenisäikeistön järjestäytyneisyys ulottuessa rustonalaiseen luuhun asti, jolloin rusto säilyy ohenee selvästi Vaurioalueelle muodostuu säierustoa Rustosolut Solutiheys Rustosolujen määrä Kollageenisynteesi muuttumaton Alkuvaiheessa proteoglykaanien ja kollageenin synteesiaktiivisuus Hajottavien entsyymien pitoisuus Soluväliaine Vesipitoisuus Alkuvaiheessa vesipitoisuus Aggrekaanin koko Paikoin proteoglykaanipitoisuus, myöhemmin Hyaluronaanipitoisuus Hyaluronaanipitoisuus Kollageeniristisidosten pitoisuus Myöhemmin kollageeniverkoston rikkoutuminen Säikeiden ympärysmitta Permeabiliteetti Ruston pinnan vetojäykkyys lievästi Puristusjäykkyys huomattavasti Nivelrikon etiopatogeneesi 1619
I II III Pintavyöhyke Välivyöhyke Syvä vyöhyke Kalkkiutumisraja Kalkkiutunut vyöhyke Subkondraaliluulevy Osteoklasti Subkondraalinen trabekulaarinen luu Osteoblasti Osteosyytti Kuva 2. Hypoteesi nivelrikon alkuvaiheen aiheuttamista rakenteellisista muutoksista nivelrustossa ja ruston alaisessa luussa (Arokoski ym. 2000). I. Nivelruston normaali histologinen rakenne: nivelrustoa ylläpitävät kondrosyytit eli rustosolut (soikeat rakenteet), joista rakentuvat kudosta koossa pitävät kollageenisäikeet (kaareutuvat viivat), ja solujen väliin sijoittuvat proteoglykaanimolekyylit (pisteet). II. Nivelrikon alkuvaiheessa nivelruston pinnalta häviää proteoglykaaneja ja pinnalliset kollageenisäikeet katkeilevat. On myös esitetty, että kalkkiutunut rusto ja subkondraaliluulevy paksunevat samanaikaisesti. III. Myöhemmässä vaiheessa kollageenisäikeistö pilkkoontuu ja ruston pinta hapsuuntuu. (OSMED). Ennenaikainen stop-kodoni kollageenigeenissä tai mrna:n silmukointihäiriö johtavat lieviin tai keskivaikeisiin häiriöihin, kuten suulakihalkioon (COL11A2-geenin mutaatio), multippeliin epifyseaaliseen dysplasiaan (MED) (COL9A2-geenin virhe) taikka Sticklerin tai Kniestin syndroomaan (COL2A1- tai COL- 11A1-geenien virhe) (Ala-Kokko 2000). On ilmeistä, että myös muiden rustolle ominaisten molekyylien geenien mutaatiot voivat johtaa varhaiseen nivelrikkoon. Ruston oligomeerisen väliaineproteiinin (COMP) geenin mutaatio aiheuttaa pseudoakondroplasian tai MED:n. Syndroomille ominaisia piirteitä ovat lyhytraajaisuus ja varhainen nivelrikko. Ruston väliaineen proteiinin (CRTM) geenin virhe näyttäisi liittyvän lonkkanivelrikkoon (Meulenbelt ym. 1997). Perheittäin esiintyvälle varhaiselle nivelrikolle (generalised osteoarthritis, GOA) on etsitty syytä myös muiden kuin rustolle ominaisten geenien joukosta. Esimerkiksi estrogeenireseptorin geenivirheen on arveltu liittyvän naisilla esiintyvään GOA:han (Ushiyama ym. 1998). Kaksostutkimusten perusteella on arvioitu, että nivelrikon synnyssä perinnöllisten tekijöiden osuus on noin 35 65 % (Spector ym. 1996). Jälkeläisten riskin on arvioitu olevan 1,86-kertainen lonkkanivelrikon ja 4,86-kertainen polvinivelrikon suhteen, jos toiselle vanhemmista on tehty tekonivelleikkaus (Chitnavis ym. 1997). Rotu. Tutkimustulokset siitä, esiintyykö mustalla rodulla enemmän nivelrikkoa kuin valkoisella, ovat ristiriitaisia (Felson ja Zhang 1998). Polvinivelrikon esiintyvyys on mustilla naisilla suurempi kuin valkoisilla, mutta vastaavaa eroa ei ole todettu miehillä. Lonkkanivelrikon esiintyvyys on alhaisempi jamaikalaisilla, eteläafrikkalaisilla ja nigerialaisilla pienempi kuin eurooppalaisilla. 1620 J. P. A. Arokoski ym.
Osteoporoosi ja nivelrikko. Useimmissa tutkimuksissa ensisijaisesti poikkileikkaustutkimuksissa on todettu, että osteoporoosi ja nivelrikko ovat käänteisessä suhteessa toisiinsa (Dequeker ym. 1996, Felson ja Zhang 1998). Poikkileikkaustutkimusten mukaan nivelrikkopotilaiden luuntiheys on suurempi kuin ikävakioiduilla verrokeilla, jopa muuallakin luustossa kuin nivelrikon vaurioittamassa nivelessä. Tulos on riippumaton painoindeksistä. Lisääntynyt osteofyyttien muodostuminen on ruston häviämistä selkeämmin yhteydessä suurentuneeseen luuntiheyteen. Ravitsemustekijät. C-vitamiini saattaa ehkäistä ja myöhentää nivelrikon ilmaantumista. Framinghamin tutkimuksessa henkilöillä, joiden C- vitamiinin saanti oli vähäisintä, oli kolminkertainen riski nivelrikon pahenemiseen, nivelraon kapenemiseen ja nivelkipuun verrattuna niihin, joiden C-vitamiinin saanti oli runsasta. E-vitamiinin saannilla ei ollut vastaavaa yhteyttä. D- vitamiinillakaan ei näyttäisi olevan yhteyttä nivelrikon ilmaantuvuuteen. Tosin nivelrikon radiologinen kehitysnopeus oli Framinghamin tutkimuksessa suurempi niillä, joilla seerumin D- vitamiinipitoisuus oli pienin (McAlindon ym. 1996). Paikalliset biomekaaniset riskitekijät Lihavuus. Nivelrikko on lihavilla yleisempää kuin normaalipainoisilla. Eräiden tutkimusten mukaan liikapainon ja artroosin välinen yhteys on naisilla selvempi kuin miehillä (Felson ja Zhang 1998). Yhteys on selvä riippumatta siitä, onko kyseessä polven symptomaattinen, radiologinen, tibiofemoraalinen tai patellofemoraalinen nivelrikko. Liikapainoisilla naisilla, joiden painoindeksi on 30 35, on nelinkertainen polvinivelrikon riski verrattuna normaalipainoisiin. Miehillä riski on 4,8-kertainen. Framinghamin tutkimuksen mukaan liikapaino on yhteydessä riskiin saada radiologinen polvinivelrikko seurannan aikana. Liikapainon vähentämisen on arvioitu pienentävän oireisen polvinivelrikon ilmaantuvuutta miehillä 27 52 % ja naisilla 28 53 %. Vastaavat luvut ovat lonkkanivelrikon osalta miehillä 26 % ja naisilla 27 %. Tutkimustulokset lonkkanivelrikon ja painon välisestä yhteydestä eivät ole yhtä vahvat (Felson ja Zhang 1998). Vaikka liikapainoisilla on suurentunut riski (vaarasuhde 1,8 2,8) saada molemminpuolinen lonkkanivelrikko, on yhteys asetettu kyseenalaiseksi. Liikapainon artroosiriskiä lisäävä vaikutus voi selittyä sillä, että nivelpintaan kohdistuva kuormitus lisääntyy ja pitkään jatkuessaan tämä aiheuttaa rustovaurioita. Lonkkaniveleen kohdistuu kävellessä pienempi kuorma kuin polviniveleen, ja näiden nivelten välinen ilmaantuvuusero liikapainoisilla voi johtua osaksi tästä. Mekaaniset tekijät eivät silti yksistään riitä selittämään nivelrikkoriskin lisääntymistä, sillä liikapaino näyttäisi olevan yhteydessä myös käsien nivelrikkoon (Felson ja Zhang 1998). Lihavuuden on arveltu tuottavan elimistössä poikkeavassa määrin hormoneja tai kasvutekijöitä, jotka vaikuttavat niin ruston kuin luunkin aineenvaihduntaan edistäen nivelrikon kehitystä erityisesti naisilla. Tätä mahdollista mekanismia ei kuitenkaan tunneta. Tapaturmat. Polvivamman jälkeen miehillä on 5 6-kertainen ja naisilla yli kolminkertainen riski saada polvinivelrikko terveisiin verrattuna (Felson ja Zhang 1998). NHANES-I-tutkimuksen mukaan molemminpuolisen ja erityisesti toispuolisen polvi- ja lonkkanivelrikon riski on suurentunut nivelvamman jälkeen. Ristisidevauriot ovat selvimmin yhteydessä suurentuneeseen nivelrikkoriskiin (Gillqvist ja Messner 1999). Vammojen seurauksena nivelen stabiilius heikkenee. Myös henkilöillä, joille on tehty osittainen tai täydellinen nivelkierukan poisto, on lisääntynyt riski saada polvinivelrikko. Polvitapaturmien välttämisellä on arvioitu vähennettävän oireisen polvinivelrikon ilmaantuvuutta miehillä 25 %:lla ja naisilla 14 %. Liikunta ja urheilu. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että nivelet tarvitsevat säännöllistä liikuntaa ja kuormitusta, jotta niiden biologiset ominaisuudet säilyisivät (Arokoski ym. 2000). Liikkumattomuus aiheuttaa nivelrustokudoksen atrofiaa, jolloin rusto on altis mekaaniselle vauriolle. Kuitenkaan ei tiedetä, milloin kuormitus muuttuu nivelelle epäedulliseksi. Lapsuuden ajan liikunnalla ja kuormituksella saattaa olla Nivelrikon etiopatogeneesi 1621
ratkaiseva merkitys nivelruston kehityksen ja nivelrikon ehkäisyn kannalta (Helminen ym. 2000). Juoksu, hölkkä ja muu vapaa-ajan liikunta eivät ole yhteydessä suurentuneeseen riskiin saada polvi- tai lonkkanivelrikko, jos niveleen ei ole kohdistunut vammoja (Lane 1995, Arokoski ym. 2000). Itse asiassa kohtuullinen liikunta parantaa nivelruston biologisia ominaisuuksia. Kilpaurheilu, urheilun aloittaminen suhteellisen iäkkäänä (yli 40 50 vuotiaana), ja urheiluharrastuksen jatkaminen nivelkierukan poistoleikkauksesta tai eturistisiteen katkeamisesta huolimatta ovat nivelrikon todennäköisiä riskitekijöitä. Nivelten iskukuormitukselle altistava kilpaurheilu lisää myös nivelrikon riskiä. Joukkueja voimalajien urheilijoilla esiintyy 45 ikävuoden iästä alkaen enemmän nivelrikkoa kuin verrokeilla. Vapaa-ajan liikunta ei ole yhteydessä suurentuneeseen riskiin saada polvi- tai nivelrikko, jos niveleen ei ole kohdistunut vammoja Useimpien tutkimusten ensisijaisesti, tapausselostusten sekä retrospektiivisten ja kontrolloimattomien tutkimusten perusteella seuraaviin liikunta- ja urheilumuotoihin liittyy todennäköisesti suurentunut nivelrikon riski: balettitanssi (nilkka-, polvi- ja varpaiden tyvinivelet), baseball (kyynär- ja olkanivelet), nyrkkeily (peukaloiden kämmennivelet), polkupyöräily (patellofemoraalinivel), jalkapallo (nilkka- ja polvinivelet), painonnosto (selkä) ja paini (kaularanka, kyynärpää ja polvinivelet) (Panush ja Inzinna 1994). Työ. Väestötutkimuksen mukaan työn fyysinen kuormittavuus voi olla yhteydessä polvi- ja lonkkanivelrikkoon (Hochberg ja Lethbridge- Cejku 1997). Polvinivelrikkoa esiintyy enemmän polvien koukistelua, kyykistelyä ja konttaamista vaativia töitä tekevillä (vaarasuhde 2,5 6,9). Kaivos-, satama- ja laivatyöntekijöillä on suurentunut riski saada polvinivelrikko (vaarasuhde 2,0 2,8). Tanssijoilla lonkka-, polvi- ja isovarpaan tyvinivelen nivelrikon riski on suurentunut. Maanviljelijöillä nivelrikon riski on lisääntynyt (vaarasuhde 4,5 12,0) ja sen on todettu kasvavan työvuosien lisääntyessä. Niveliin kohdistuvat toistuvat voimakkaat kuormitushuiput ja nivelten mikrotraumat vaikuttanevat haitallisesti näissä ammateissa. Tutkimuksissa, joissa vähennettiin työn aiheuttamaa polvien taivuttelua ja raskaiden taakkojen siirtelyä, oireisen polvinivelrikon ilmantuvuus pieneni miehillä 15 30 % (Felson ja Zhang 1998). Synnynnäiset epämuodostumat ja nivelten kehityshäiriöt, kuten synnynnäinen lonkkaluksaatio, Legg Calvé Perthesin tauti ja kasvuruston vammat, voivat johtaa myöhemmällä iällä lonkkanivelrikkoon, ja ne selittävät jopa puolet lonkkanivelrikon esiintymisestä (Felson ja Zhang 1998). Kehityshäiriöt saattavat muuttaa nivelen mekaanista akselia tai nivelpintojen yhteensopivuutta eli kongruenssia. Myös lievemmät lonkkanivelen kehityshäiriöt kuten lonkkamaljan dysplasia, voivat johtaa nivelrikkoon. Lihasheikkous. Niveltä liikuttavien lihasten sopiva neuromuskulaarinen tasapaino on tärkeä niveltä suojeleva tekijä (O Reilly ym. 1997). Lihaksiston on arvioitu ottavan vastaan suuren osan niveleen kohdistuneista kuormituksista ja ehkäisevän kuormitushuippujen vahingoittavaa vaikutusta nivelrustoon tai subkondraaliluuhun. Nelipäisen reisilihaksen voiman on todettu heikentyneen niin oireisilla kuin oireettomillakin polvinivelrikkopotilailla, ja tätä muutosta on pidetty myös polvinivelrikon riskitekijänä naisilla (Slemenda ym. 1998). Lihasvoimaharjoittelun on osoitettu vähentävän kipua ja parantavan fyysistä suorituskykyä polvinivelrikkopotilailla (Ettinger ym. 1997). Nivelrikon patologisanatomiset muutokset Nivelrikossa rusto häviää nivelpinnoilta. Seurauksena on nivelen turvotus ja särky. Vallitsevan käsityksen mukaan nivelrikko alkaa rustomuutoksilla nivelruston pinnallisesta vyöhyk- 1622 J. P. A. Arokoski ym.
Nivelkalvo Nivelkalvon solut? Nivelontelo Kataboliset tekijät Anaboliset tekijät IL-1β, α TGF-β TNF-α IGF-1 NO (?) bfgf PDGF TIMP 1 3 Nivelrusto Rustosolut Seriini- ja kysteiiniproteaasien estäjät Synoviitti Hajoamistuotteet Metalloproteaasit (esim. kollagenaasit ja stromeolysiinit) Seriini- ja kysteiiniproteaasit Aggrekanaasi Proteoglykaanien ja kollageenien hajoaminen kiihtyy Soluväliaineen hajoamisen ja synteesin tasapaino Proteoglykaanien ja kollageenien synteesi kiihtyy Kuva 3. Nivelruston molekulaariset muutokset. Nivelruston soluväliaineen hajoamista säätelevät proteolyyttiset järjestelmät, niiden estäjät ja tasapainoa anaboliseen tai kataboliseen suuntaan säätelevät tekijät. (TIMP 1 3 = metalloproteaasien kudosestäjät 1 3, IL-β ja α = interleukiinit beeta ja alfa, TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa, NO = typpioksidi, TGF-β = transformoiva kasvutekijä beeta, IGF = insuliininkaltainen kasvutekijä, bfgf = emäksinen fibroblastikasvutekijä, PDGF = verihiutalekasvutekijä).? keestä (kuva 2) (Buckwalter ja Mankin 1997, Arokoski ym. 2000). On myös havaittu viitteitä siitä, että nivelen altistuminen liialliselle kuormitukselle voi ensin aiheuttaa subkondraaliluun paksunemisen ja jäykkenemisen, mikä puolestaan saattaa altistaa nivelruston normaalia suuremmille voimille ruston alaisen luun jouston pienentyessä (kuva 2) (Radin ja Rose 1986). Ei ole kuitenkaan selvää, alkaako nivelrikon kehitys nivelrustosta vai rustonalaisesta luusta. Rustomuutosten lisäksi esiintyy muutoksia subkondraalisessa luussa, ligamenteissa, nivelkapselissa ja ympäröivissä lihaksissa. Koska nivelrikkoprosessin patofysiologisia muutoksia voidaan tutkia parhaiten eläinkokein, käytettävissä oleva tieto perustuu ensisijaisesti eläinmalleihin. Nivelruston rakenteelliset muutokset nivelrikon edetessä voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen (Buckwalter ja Mankin 1997). Ensimmäiseksi todetaan pinnallisen rustoväliaineen vaurioituminen ja muutoksia nivelruston rakenteessa. Seurauksena on kudoksen vesipitoisuuden kasvu väliaineen kollageenisäikeistön rikkoutumisen vuoksi. Tyypin II kollageenin määrä ei muutu alkuvaiheessa mutta proteoglykaanien pitoisuus ja proteoglykaanien aggregaatioaste pienenevät. Toisessa vaiheessa todetaan rustosolujen korjaava vaste, jolloin rustosolujen synteesiaktiivisuus ja väliaineen rakenneosien hajoaminen lisääntyvät ja ruston paksuus saattaa jopa kasvaa (kuva 2). Ihmisillä tämä vaihe voi kestää vuosia. Kolmannessa vaiheessa rustosolujen korjaava vaste pienenee, jolloin väliaineen määrä pienenee. Tätä vaihetta ei tunneta tarkoin, mutta sen ajatellaan johtuvan osittain rustosoluihin kohdistuvasta suorasta mekaanisesta vauriosta ja rustosolujen heikentyneestä vasteesta anabolisiin tekijöihin. Rustosta irtoaa pieniä palasia, ja kudokseen syntyy luuhun asti ulottuvia halkeamia. Nivelruston korjautumiskyky vaurion jälkeen on päinvastoin kuin luun erittäin huono. Kollageenisen tukirakenteensa menettänyt, rikkoontunut rustokudos ei pysty uusiutumaan ennalleen. Nivelruston molekulaariset muutokset. Nivelrikossa ruston proteolyyttinen katabolia kiihtyy (Smith 1999, Martel-Pelletier ym. 1999). Soluväliaineen proteoglykaanien ja kollageeniverkoston pilkkomiseen osallistuvat matriksin metalloproteaasit (MMP), seriini- (plasmiini) ja kysteiiniproteaasit (katepsiinit) sekä aggrekanaasi Nivelrikon etiopatogeneesi 1623
(kuva 3). Proteaasit joko hajottavat suoraan rustomatriksia tai aktivoivat muita latentteja proteaaseja. Metalloproteaaseja on matriksissa inaktiivisina proentsyymeinä, ja niiden aktivaatio on tarkan säätelyn alainen. Säätely voi tapahtua sytokiinien, kasvutekijöiden, tulehdustekijöiden tai mekaanisten ärsykkeiden välityksellä. Entsyymien keskinäinen vuorovaikutus sekä rustosolujen herkkyys signaloiville kasvutekijöille ja sytokiineille on selvittämättä. Tärkeimmät proteaasien kudosestäjät ovat TIMP-1, TIMP-2 ja TIMP-3 (tissue inhibitor of metalloproteases), plasminogeenin aktivaattorin estäjä (seriiniproteaasien estäjät) sekä kystatiini (kysteiiniproteaasien estäjät) (Martel-Pelletier ym. 1999). Erityisen hyvin tunnetaan stromelysiinin (=MMP- 3) aiheuttamat ja interleukiini 1:n (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) käynnistämät rustovauriot. On saatu jonkin verran näyttöä siitä, että ruston proteoglykaanien hajoamisessa IL-1-välitteinen aggrekanaasin aktivoituminen olisi primaarinen mekanismi. Typpioksidi vähentää ruston proteoglykaanien tuotantoa (Taskiran ym. 1994), ja se näyttäisi myös aktivoivan nivelrikossa rustosolujen apoptoosia prostaglandiini E 2 :n tuotannon kautta (Notoya ym. 2000). Lisäksi typpioksidi estää nivelruston kollageenisynteesiä vaikuttamatta merkittävästi ei-kollageeniproteiinien synteesiin (Cao ym. 1998). Typpioksidin vaikutuksesta metalloproteaasien synteesiin on osin ristiriitaisia havaintoja. Solu- ja kudosviljelymalleissa on todettu sekä MMP-synteesin hidastumista että kiihtymistä. Rustonalaisen luun muutokset. Rustonalainen luu muotoutuu nivelrikossa uudelleen (Schiller 1995). Kun nivelrusto häviää luun pinnalta, subkondraalinen luulevy paksunee. Radinin ja Rosen (1986) esittämän teorian mukaan voimakkaat, iskevät kuormitukset aiheuttavat subkondraaliluuhun mikromurtumia, mikä johtaa subkondraaliluun paksunemiseen ja jäykkenemiseen itse asiassa jo ennen rustomuutoksia (kuva 2). Vastaavissa koeolosuhteissa on havaittu mikromurtumia myös kalkkiutuneessa nivelrustossa. Rustonalaisen luun jäykkeneminen ei kuitenkaan pysty yksistään merkittävästi lisäämään nivelrustoon kohdistuvia kuormituksia. Nivelruston korjautumiskyky vaurion jälkeen on päinvastoin kuin luun erittäin huono Nivelrikossa subkondraaliluun osteoblastien aktiivisuus lisääntyy, jolloin subkondraaliluun tiheys kasvaa. Subkondraaliluulevyn paksuus saattaa olla 5 10-kertainen normaaliin verrattuna alueilla, joilta nivelrusto on kokonaan hävinnyt. Subkondraaliluun kiihtyneen uudismuodostumisen seurauksena luun verisuonitus lisääntyy ulottuen kalkkiutuneeseen nivelrustoon (Lane ym. 1977). Verisuonten uudiskasvun ajatellaan liittyvän lisääntyneeseen metalloproteaasiaktiivisuuteen. Muutokset muistuttavat endokondraalisen luutumisprosessin uudelleen aktivoitumista. Rustonalaisen luun uudelleen muotoutumista voidaan pitää myös hyödyllisenä, koska nivelpintaan kohdistuvat voimat jakautuvat suuremmalle alalle. Nivelrikkopotilailla esiintyy subkondraaliluussa myös resorptiota ja kystia (Schiller 1995). Kystamuodostuksen arvellaan aiheutuvan osteoklastien paikallisesta resorptiosta ja fibroottisen kudoksen ilmaantumisesta sen jälkeen luun tilalle. Taustalla voi olla myös luun paikallinen nekroosi. Kystien halkaisija vaihtelee muutamasta millimetristä yli senttimetriin. Kystat voivat olla myös yhteydessä nivelonteloon. Niiden pinnassa on sidekudosta ja lamellaarista luuta, ja ne voivat sisältää nivelnestettä. Osteofyytit. Nivelen reunassa ruston ja luun rajalla, nivelkapselin, ligamenttien ja jänteiden kiinnittymiskohdissa, esiintyy luun uudismuodoksen seurauksena osteofyyttejä (Schiller 1995). Osa niistä on röntgennegatiivista fibroottista rustoa, joka muuttuu myöhemmin endokondraalisen luutumisen kautta positiiviseksi. Osteofyyttejä todetaan samanaikaisesti subkondraalisen luun ja nivelruston muutosten kanssa, mutta niiden koko ei korreloi nivelruston degeneroitumisasteeseen. Osteofyytit rajoit- 1624 J. P. A. Arokoski ym.
tavat nivelen liikettä ja voivat olla palpoitavissa ja aristavia. Nivelkapselin muutokset. Nivelrikon seurauksena nivelkapseli paksunee. Nivelkalvossa todetaan hypertrofiaa ja paikallisia tulehdusmuutoksia, mutta muutokset poikkeavat nivelreuman aiheuttamista (Schiller 1995). Ei tiedetä, tapahtuvatko nivelkalvon muutokset primaarisina ennen nivelruston ja luun muutoksia vai sekundaarisina joidenkin välittäjäaineiden vaikutuksesta. Kuten nivelrustossa myös nivelkalvossa esiintyy kataboliaa kiihdyttäviä fibroblastien ja makrofagien tuottamia sytokiineja (esim. IL-1, TNF-α) ja kataboliaa jarruttavia kasvutekijöitä (transformoiva kasvutekijä beeta, insuliininkaltainen kasvutekijä I, verihiutalekasvutekijä, fibroblastikasvutekijä) kuin nivelrikkoisessa rustossa. Lopuksi Koska nivelrikon syntytapaa ei tunneta tarkasti, on epätodennäköistä, että nivelrikkoa voitaisiin täysin ehkäistä tai parantaa lääkkeillä. Liikakilojen ja nivelvammojen välttäminen sekä nivelten kohtuullinen kuormitus ovat nykytiedon perusteella avainasemassa pyrittäessä ehkäisemään nivelrikon kehittymistä. Rustomatriksin hajoamisen hidastaminen on haasteellinen tehtävä hoidon kannalta. Metalloproteaasien, IL-1:n ja aggrekanaasin estäjien rustoa suojaavasta vaikutuksesta on kokeellista näyttöä. Markkinoille on tulossa lääkeaineita, jotka estävät rustoa hajottavaa entsyymitoimintaa, mutta niiden tehosta ei ole varmuutta. Kirjallisuutta Ala-Kokko L. Kollageenien geenivirheet rusto- ja selkäsairauksissa. Suom Lääkäril 2000;55:1967 71. Altman RD. The classification of osteoarthritis. J Rheumatol 1995;43 Suppl:42 3. Arokoski JPA, Jurvelin J, Väätäinen U, Helminen HJ. Normal and pathological adaptation of articular cartilage to joint loading. Scand J Med Sci Sports 2000;10:186 98. Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: degeneration and osteoarthritis, repair, regeneration, and transplantation. J Bone Joint Surg (Am) 1997;79:612 32. Cao M, Stefanovic-Racic M, Georgescu H, Miller R, Evans C. Generation of nitric oxide by lapine menisceal cells and its effect on collagen biosynthesis. Stimulation of collagen production by arginine. J Orthop Res 1998;16:104 11. Chitnavis J, Sinsheimer JS, Clipsham K, ym. Genetic influences in endstage osteoarthritis. Sibling risks of hip and knee replacement for idiopathic osteoarthritis. J Bone Joint Surg (Br) 1997;79:660 4. Ettinger WH Jr, Burns R, Messier SP, ym. A randomized trial comparing aerobic exercise and resistance exercise with a health education program in older adults with knee osteoarthritis. The Fitness Arthritis and Seniors Trial (FAST). JAMA 1997;277:25 31. Dequeker J, Boonen S, Aerssens J, Westhovens R. Inverse relationship osteoarthritis-osteoporosis: what is the evidence? What are the consequences? Br J Rheumatol 1996;35:813 8. Dieppe P. The classification and diagnosis of osteoarthritis. Kirjassa: Kuettner KE, Goldberg VM, toim. Osteoarthritic disorders. Kalifornia, USA: American Academy of Orthopaedic Surgeons 1995, s. 5 12. Felson DT. The epidemiology of osteoarthritis: prevalence and risk factors. Kirjassa: Kuettner KE, Goldberg VM, toim. Osteoarthritis disorders. Kalifornia, USA: American Academy of Orthopaedic Surgeons 1995, s. 13 24. Felson DT, Zhang Y. An update on the epidemiology of knee and hip osteoarthritis with a view to prevention. Arthritis Rheum 1998;41:1343 55. Gillquist J, Messner K. Anterior cruciate ligament reconstruction and the long-term incidence of gonarthrosis. Sports Med 1999;27:143 56. Helminen HJ, Hyttinen MM, Lammi MJ, ym. Regular joint loading in youth assists in the establisment and strengthening of the collagen network of articular cartilage and contributes to the prevention of osteoarthrosis later in life: a hypothesis. J Bone Miner Metab 2000;18:245 57. Hochberg MC, Lethbridge-Cejku M. Epidemiologic considerations in the primary prevention of osteoarthritis. Kirjassa: Hamerman D, toim. Osteoarthritis. Public health implications for an aging population. Baltimore, USA: The John Hopkins University Press 1997, s. 169 86. Lane L, Villacin A, Bullough PG. The vascularity and remodeling of subchondral bone and calcified cartilage in adult human femoral and humeral heads. J Bone Joint Surg (Br) 1977;59:272 8. Lane NE. Exercise: a cause of osteoarthritis. J Rheumatol 1995;43 Suppl:3 6. Martel-Pelletier J, Di Battista J, Lajeunesse D. Biochemical factors in joint articular tissue degradation in osteoarthritis. Kirjassa: Reginster J-Y., Pelletier J-P, Martel-Pelletier J, Henrotin Y, toim. Osteoarthritis. Clinical and experimental aspects. Berliini: Springer-Verlag 1999, s. 156 87. Martin JA, Buckwalter JA. Articular cartilage aging and degeneration. Sports Med Arthrosc Rev 1996;4:263 75. McAlindon TE, Felson DT, Zhang Y, ym. Relation of dietary intake and serum levels of vitamin D to progression of osteoarthritis of the knee among participants in the Framingham Study. Ann Intern Med 1996;125:353 9. Metsäranta M. Mutations in type II collagen in transgenic mice as models for cartilage diseases. Väitöskirja. Turun yliopisto 1994. Meulenbelt I, Bijkerk C, Breedveld FC, Slagboom PE. Genetic linkage analysis of 14 candidate gene loci in a family with autosomal dominant osteoarthritis without dysplasia. J Med Genet 1997;34:1024 7. Notoya K, Jovanovic DV, Reboul P, Martel-Pelletier J, Mineau F, Pelletier JP. The induction of cell death in human osteoarthritis chondrocytes by nitric oxide is related to the production of prostaglandin E2 via the induction of cyclooxygenase-2. J Immunol 2000; 165:3402 10. O Reilly S, Jones A, Doherty M. Muscle weakness in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 1997;9:259 62. Panush RS, Inzinna JD. Recretional activities and degenerative joint disease. Sports Med 1994;17:1 5. Radin EL, Rose RM. Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage. Clin Orthop 1986;213:34 40. Schiller AL. Pathology of osteoarthritis factors. Kirjassa: Kuettner KE, Goldberg VM, toim. Osteoarthritic disorders. Kalifornia, USA: American Academy of Orthopaedic Surgeons, 1995, s. 95-101 Slemenda C, Heilman DK, Brandt KD, ym. Reduced quadriceps strength relative to body weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women? Arthritis Rheum 1998;41:1951 9. Nivelrikon etiopatogeneesi 1625
Smith RL. Degradative enzymes in osteoarthritis. Front Biosci 1999;4:704 12. Spector TD, Cicuttini F, Baker J, Loughlin J, Hart DJ. Genetic influences on osteoarthritis: a twin study. BMJ 1996;312:940 3. Taskiran D, Stefanovic-Racic M, Georgescu H, Evans C. Nitric oxide mediates suppression of cartilage proteoglycan synthesis by interleukin-1. Biochem Biophys Res Commun 1994;200:142 8. Ushiyama T, Ueyama H, Inoue K, Nishioka J, Ohkubo I, Hukuda S. Estrogen receptor gene polymorphism and generalized osteoarthritis. J Rheumatol 1998;25:134 7. JARI P. A. AROKOSKI, LT, dosentti, erikoislääkäri, ma. fysiatrian apulaisopettaja jari.arokoski@kuh.fi KYS:n fysiatrian klinikka PL 1777, 70211 Kuopio MIKKO J. LAMMI, FT, dosentti, yliassistentti MIKA M. HYTTINEN, LL, ma. apulaisopettaja MARKKU I. TAMMI, LKT, professori HEIKKI J. HELMINEN, LKT, professori Kuopion yliopiston Anatomian laitos PL 1627, 70211 Kuopio ILKKA KIVIRANTA, LKT, dosentti, ylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala, kirurgian klinikka Keskussairaalantie 19 40620 Jyväskylä JYRKI J. PARKKINEN, LT, dosentti, erikoislääkäri TAYS:n laboratoriokeskus, patologian toimiala PL 2000, 33521 Tampere JUKKA S. JURVELIN, FT, dosentti KYS:n kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen osasto PL 1777, 70211 Kuopio Mitä opin 1. Nivelrikko aiheuttaa muutoksia a) nivelrustoon b) rustonalaiseen luuhun c) selkäytimeen d) nivelkapseliin e) niveltä ympäröivään lihaksistoon 2. Ylipainoisen (painoindeksi 30 35 kg/m 2 ) naisen polvinivelrikkoriski on normaalipainoiseen (alle 25 kg/m 2 ) verrattuna keskimäärin a) kaksinkertainen b) kolminkertainen c) nelinkertainen d) viisinkertainen e) kuusinkertainen 3. Miehillä polvimamman jälkeinen polvinivelrikko on terveisiin verrattuna keskimäärin a) 2 3-kertainen b) 3 4-kertainen c) 4 5-kertainen d) 5 6-kertainen e) 6 7-kertainen 4. Vallitsevan käsityksen mukaan nivelrikko voi alkaa a) rustomuutoksilla nivelruston syvästä vyöhykkeestä b) rustomuutoksilla nivelruston pinnallisesta vyöhykkeestä c) niveltä ympäröivästä lihaksistosta d) nivelkapselista e) rustonalaisesta luusta 5. Nivelrikossa nivelruston soluväliaineen pilkkomiseen osallistuvat a) TIMP 1 3 b) metalloproteaasit c) seriini- ja kysteiiniproteaasit d) aggrekanaasi e) IGF Oikeat vastaukset sivulla 1679. 1626 J. P. A. Arokoski ym.