Katsaus Tuomas Jartti ja Timo Vanto Inhaloitava kortikosteroidi vai montelukasti lasten astman aloituslääkkeeksi? Inhaloitavat kortikosteroidit ovat tehokkaita tulehdusta hillitseviä astmalääkkeitä. Leukotrieeninsalpaajat ovat suhteellisen uusi tulehdusta hillitsevien lääkkeiden ryhmä, jonka etuna inhaloitaviin kortikosteroideihin nähden on käyttö suun kautta ja mahdollisesti parempi sitoutuminen hoitoon. Leukotrieeninsalpaajilla ei ole kortikosteroideille tyypillistä annoksesta riippuvaista kasvua hidastavaa eikä lisämunuaisen toimintaa lamaavaa vaikutusta. Käypä hoito suosituksen mukaisesti ensisijainen tulehdusta hoitava lääke lasten astmaan on inhaloitava kortikosteroidi, mutta leukotrieeninsalpaaja voi olla vaihtoehto kouluikäisen lapsen lieväoireisen astman hoidossa. Tässä katsauksessa käydään läpi kontrolloidut tehotutkimukset, joissa on vertailtu eniten käytettyä leukotrieeninsalpaajaa montelukastia ja inhaloitavaa kortikosteroidia lasten astman hoidossa. Pieniannoksinen inhaloitava kortikosteroidi on todettu monilla vastemuuttujilla montelukastia tehokkaammaksi lasten astmalääkkeeksi. A stman Käypä hoito suosituksesta julkaistiin päivitys 19.5.2006. Siinä todettiin lasten astman hoidosta mm. seuraavaa:»kouluikäisten hoidossa noudatetaan aikuisten linjoja. Ensisijainen tulehduksen hoito on inhaloitava kortikosteroidi. Leukotrieenisalpaaja voi olla inhaloitavan kortikosteroidin vaihtoehto lieväoireisen astman hoidossa, vaikka kortikosteroidi on yleensä tehokkaampi.» Näytönasteeksi ilmoitettiin A B eli vahva kohtalainen tutkimusnäyttö, mutta tässä viitattiin vain aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin. Kannanottoa montelukastin suosittamiseksi lapsille kortikosteroidin vaihtoehtona on vaikeuttanut lapsilla tehtyjen laadukkaiden tutkimusten niukkuus. Näitä tutkimuksia on tähän mennessä tehty viisi (Garcia Garcia ym. 2005, Ostrom ym. 2005, Szefler ym. 2005, Zeiger ym. Duodecim 2007;123:1167 71 2006, Sorkness ym. 2007). Yksi niistä julkaistiin hieman ennen suosituksen ilmestymistä ja yksi sen jälkeen. Lasten astmaa hoitavan lääkärin on tärkeää tuntea tulokset leukotrieeninsalpaajan ja inhaloitavan kortikosteroidin tehoa vertailevista tutkimuksista, jotta hän voisi suunnitella potilaalle parhaan mahdollisen hoidon. Montelukastin teho verrattuna lumelääkkeeseen Montelukasti on lasten astman hoidossa eniten käytetty leukotrieeninsalpaaja. Se on todettu lumetta tehokkaammaksi monissa tutkimuksissa. Tutkittu annos on ollut nykyisessä hoitosuosituksessa esitetyn kaltainen eli 4 10 mg iän mukaan. Kouluikäisillä lapsilla kahden kuukauden 1167
montelukastihoito on parantanut hengitysteiden toimintaa mitattuna uloshengityksen sekuntikapasiteetilla (FEV 1 ) ja kehopletysmografialla (Knorr ym. 1998, Becker ym. 2004, Spahn ym. 2006). Montelukastihoidon on monissa tutkimuksissa todettu estävän rasituksen aiheuttamaa astman pahenemisvaihetta (huippuvaikutus 12 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen) (Kemp ym. 1998, Peroni ym. 2002 a ja b, Melo ym. 2003, Kim ym. 2005) ja myös vähentävän kylmän ilman aiheuttamaa hengitysteiden supistumista (Bisgaard ja Nielsen 2000). Kolmen kuukauden montelukastihoito on parantanut 2 5 vuotiaiden ikäryhmässä jatkuvaoireisen astman tasapainoa, ja 12 kuukauden hoito on vähentänyt jaksoittain oireita aiheuttavan astman pahenemisvaiheita samanikäisillä (Knorr ym. 2001, Bisgaard ym. 2005). Montelukastin tehosta alle kaksivuotiaiden astmaan ei ole näyttöä (van Adelsberg ym. 2005). Tulokset montelukastin tehosta inhaloitavan kortikosteroidin lisälääkkeenä eivät ole täysin yhtenevät. Kolmesta neljään viikon kestoisen montelukastilisän on todettu parantavan astman hoitotasapainoa (Phipatanakul ym. 2003) ja vähentävän yskösten eosinofiilisen kationisen proteiinin (ECP) pitoisuutta kouluikäisillä (Ghiro ym. 2002, Strauch ym. 2003). Toisaalta montelukastilisän ei ole todettu parantavan keuhkojen toimintaa (FEV 1 ), vähentävän uloshengityksen typpioksidipitoisuutta (eno) tai vähentävän muita tulehdusmuuttujia (veren eosinofiiliset valkosolut ja virtsan eosinofiilinen proteiini X) kouluikäisillä astmapotilailla (Buchvald ja Bisgaard 2003, Strauch ym. 2003). Montelukasti yksin käytettynä on vähentänyt tulehdusmuuttujia kouluikäisillä. Kahden viikon hoito vähensi Bisgaardin ym. (1999) tutkimuksessa eno pitoisuutta. Noin kahden kuukauden hoidot ovat vähentäneet seerumin ECP:n ja veren eosinofiilien määriä ja lisänneet interleukiini 10:n määrää (Stelmach ym. 2002 a ja b, Bisgaard ym. 2005, Spahn ym. 2006). Yhdistämällä kaksi lumekontrolloitua aineistoa on yritetty arvioida, millaiset lapset hyötyvät eniten 2 3 kuukauden montelukastihoidosta. Tutkittuja tekijöitä olivat astman esiintyminen suvussa, atopia, allerginen nuha tai sidekalvotulehdus, runsaat astmaoireet, eosinofiilien lisääntynyt määrä ja inhaloitava kostikosteroidilääkitys (Meyer ym. 2003). Suuresta tutkimusaineistosta huolimatta (2 5 vuotiaita 689 ja 6 14 vuotiaita 336) ei pystytty osoittamaan yhtään potilasryhmää joka erityisesti hyötyisi montelukastilääkityksestä. Montelukastin teho verrattuna inhaloitavaan kortikosteroidiin Montelukastin vertailu inhaloitavaan kortikosteroidiin on erityisen mielenkiintoista, koska viimeksi mainittu on ollut lasten astman ensisijainen hoitomuoto. Jotta montelukastista olisi inhaloitavan kortikosteroidin haastajaksi, sen tulisi osoittautua vähintään tai lähes yhtä tehokkaaksi. Lasten osalta tällaisia vertailevia tutkimuksia on tehty vain kouluikäisillä. Tässä käsittelemme niitä lapsilla tehtyjä satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia, joissa hoitoaika on ollut yli kuukausi. Tällaisia löytyi ainoastaan neljä, joista yksi on julkaistu kahdessa osassa (Garcia Garcia ym. 2005, Ostrom ym. 2005, Szefler ym. 2005, Zeiger ym. 2006, Sorkness ym. 2007). MOSAIC tutkimuksessa (Montelukast Study of Asthma in Children, rahoittajana Merck & Co.) tavoitteena oli osoittaa montelukastin (5 mg x 1 p.o.) samankaltainen teho inhaloitavaan flutikasoniin (100 μg x 2) verrattuna (Garcia Garcia ym. 2005). Päävastemuuttuja oli kohtauslääkkeettömien päivien osuus hoitoryhmissä. Niiden erotukselle (montelukasti flutikasoni) oli aikaisemmista tutkimuksista johdettu 7 %:n raja arvo, jota erotuksen 95 %:n luottamusväli ei saanut ylittää, jotta lääkkeet voitaisiin tulkita yhtä tehokkaiksi (noninferiority trial). Erotuksen luottamusväli päävastemuuttujassa ( 4,7 0,9) pysyi ennalta määrätyn raja arvon yläpuolella, joten tutkijat päättelivät, että lääkkeet ovat teholtaan samankaltaiset. Kritiikissä on nostettu esille se, että 95 %:n luottamusväli ei leikannut nollaa ja siten perinteisemmin tulkittuna lääkkeiden tehot olivat merkitsevästi erilaiset, vaikka tutkijat eivät ilmoittaneetkaan erolle p arvoa (Turkalj ja Plavec 2006). Tutkimuksen monien 1168 T. Jartti ja T. Vanto
muiden vastemuuttujien osalta tulokset olivat merkitsevästi flutikasonin eduksi (Internet oheisaineiston taulukko, www.duodecim.fi/aikakauskirja). Potilaat sietivät molempia lääkkeitä hyvin. Montelukastin ero flutikasoniin arvioitiin enintään yhdeksi kohtauslääkkeettömäksi päiväksi kuukaudessa. Elokuussa 2005 julkaistiin myös GlaxoSmith Klinen rahoittama tutkimus, jossa tavoitteena oli verrata pienemmän inhaloitavan flutikasoniannoksen (50 μg x 2) tehoa, turvallisuutta ja hinta hyötysuhdetta verrattuna montelukastiin (5 mg x 1 suun kautta) (Ostrom ym. 2005). Päävastemuuttujana oli FEV 1 :n muutos lähtötasosta, ja se todettiin flutikasoniryhmässä kaksi kertaa suuremmaksi (11 %) kuin montelukastiryhmässä (5 %). Flutikasoni osoittautui tehokkaammaksi myös lähes kaikkien muidenkin vastemuuttujien mukaan (Internet-oheisaineiston taulukko). Haittavaikutuksissa ei todettu eroa. Flutikasonihoidon kustannukset olivat kolmannes montelukastihoidon kuluista. Ei ole mitenkään yllättävää, että lääketutkimuksessa rahoitustaho on yhteydessä lopputulokseen (Djulbegovic ym. 2000, Melander ym. 2003, Montgomery ym. 2004). Ensimmäinen riippumattomalla rahoituksella toteutettu huolellinen montelukastin ja inhaloitavan kortikosteroidin kliinistä tehoa vertaileva tutkimus on CLIC (Characterizing the response to a Leukotriene receptor antagonist and an Inhaled Corticosteroid) (Szefler ym. 2005, Zeiger ym. 2006). Siinä verrattiin vaihtovuoroisessa asetelmassa montelukastia (5 mg x 1 suun kautta kahdeksan viikkoa) ja flutikasonia (100 μg x 2 kahdeksan viikkoa). Erityisenä tavoitteena oli etsiä tekijöitä, joiden perusteella voitaisiin päättää, kummalla lääkkeellä hoito kannattaa aloittaa. Flutikasoni osoittautui tehokkaammaksi kaikkien vastemuuttujien osalta (Internet-oheisaineiston taulukko). Noin kolme neljäsosaa lapsista hyötyi flutikasonista enemmän kuin montelukastista. FEV 1 vastetta pelkästään flutikasoniin ennustivat eno:n, eosinofiilien, seerumin ECP:n ja kokonais IgE:n suurentuneet pitoisuudet sekä pienentyneet keuhkofunktio ja metakoliininsietoarvot. FEV 1 vastetta pelkästään montelukastiin ennustivat nuorempi ikä ja taudin lyhyempi kesto. Parempaa FEV 1 vastetta flutikasoniin kuin montelukastiin ennustivat seuraavat tekijät: FEV 1 :n pieni lähtöarvo, hyvä FEV 1 vaste avaavaan lääkkeeseen, vähäinen metakoliininsieto, avaavan lääkkeen suuri tarve, suuri eno pitoisuus ja seerumin suuri ECP arvo. Huomattavaa on, että noin puolet potilaista ei hyötynyt selvästi kummastakaan valmisteesta. Mukaanottokriteerinä oli FEV 1 vähintään 70 % viitearvosta, oireita yli kahtena päivänä viikossa mutta alle neljä kertaa päivässä, bronkodilaatiovaste avaavaan lääkkeeseen vähintään 12 % tai metakoliininsieto enintään 12 mg/ml. Kun oireettomia päiviä käytettiin muuttujana, vastetta flutikasoniin ennustivat suurentunut eno pitoisuus, avaavan lääkkeen suuri tarve, suuri määrä herkistymisiä aeroallergeenille ja vähäinen määrä oireettomia päiviä. Montelukastivasteeseen liittyi vain vähäinen y d i n a s i a t Inhaloitavaa kortikosteroidia voidaan pitää lasten astman ensisijaisena säännöllisenä lääkkeenä. Inhaloitava kortikosteroidi on todettu tehokkaammaksi kaikissa vähintään neljän viikon kestoisissa satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa, joissa on verrattu montelukastia ja inhaloitavaa kortikosteroidia. Montelukasti on vaihtoehtoinen lääke, joskin sen teho kouluikäisillä on osoitettu selvästi heikommaksi kuin inhaloitava kortikosteroidin. Montelukastin etuna inhaloitavaan kortikosteroidiin verrattuna on erinomainen turvallisuusprofiili, käyttö suun kautta ja mahdollisesti parempi sitoutuminen hoitoon. Inhaloitava kortikosteroidi vai montelukasti lasten astman aloituslääkkeeksi? 1169
Aikuisillakin pieniannoksinen inhaloitava kortikosteroidi on todettu montelukastia tehokkaammaksi määrä oireettomia päiviä. Parempaa vastetta flutikasoniin kuin montelukastiin ennusti suurentunut eno pitoisuus. Potilaiden mieltymisessä lääkityksiin ei todettu eroja. Keskeytyksiä esiintyi enemmän montelukastijakson aikana. Tutkijat arvioivat, että potilaan astman ominaispiirteet tultaneen ottamaan yhä enemmän huomioon säännöllisen lääkityksen suunnittelussa. Toinen riippumattomalla rahoituksella toteutettu tutkimus on PACT (Pediatric Asthma Controller Trial). Sen tavoitteena oli selvittää ensisijainen säännöllinen lääkitys kouluikäisten lievään tai keskivaikeaan astmaan (Sorkness ym. 2007). Se on ensimmäinen tutkimus, jossa on verrattu kolmen astmalääkkeen pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta. Siinä verrattiin rinnakkain 48 viikon ajan säännöllisesti otettua flutikasonia (100 μg x 2 inhaloituna), montelukastia (5 mg suun kautta) ja yhdistelmävalmistetta (flutikasoni 100 μg x 1 + salmeteroli 50 μg x 2 inhaloituna) (Internet-oheisaineiston taulukko). Päävastemuuttuja oli kohtauslääkkeettömien päivien määrä, ja muita vastemuuttujia oli suuri joukko, mm. oireettomien päivien määrä, aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen ja oirepisteet, ja keuhkojen toiminnan osalta tehtiin spirometria ja kotipuhallusmittaukset ja määritettiin vaste avaavaan lääkkeeseen, metakoliininsieto ja eno pitoisuus. Flutikasoni todettiin merkitsevästi montelukastia tehokkaammaksi kaikkien edellä mainittujen vastemuuttujien perusteella. Nämä tulokset ovat samansuuntaiset kuin pääosin aikuisaineistoista tehdyissä meta analyyseissä, joissa pieniannoksinen inhaloitava kortikosteroidi on todettu montelukastia tehokkaammaksi (Ducharme 2003 ja 2004, Sin ym. 2004). Päätelmät Astman hoitotasapaino arvioituna monilla kliinisillä, keuhkofunktio ja tulehdusarvovasteilla on todettu johdonmukaisesti ja merkitsevästi paremmaksi inhaloitavan kortikosteroidin käytön aikana verrattuna montelukastihoitoon sekä rinnakkaisissa että vaihtovuoroisissa tutkimusasetelmissa (Garcia Garcia ym. 2005, Ostrom ym. 2005, Szefler ym. 2005, Zeiger ym. 2006, Sorkness ym. 2007). Nämä tulokset tukevat inhaloitavan kortikosteroidin ensisijaisuutta aloitettaessa lasten lievän tai keskivaikean astman hoitoa. Noin neljänneksen potilaista arvioidaan hyötyvän montelukastista, mutta lääkärin on hyvin vaikea ennustaa, ketkä hyötyvät montelukastista (potilaat, joilla taudin kesto on lyhyt). Mitä vaikeammat astmaoireet ovat, mitä enemmän avaavan lääkkeen tarvetta esiintyy, mitä huonompi on keuhkofunktio ja mitä suurempi keuhkojen hyperreaktiivisuus, mitä allergisempi lapsi on tai mitä korkeammat tulehdusarvot hänellä on, sitä enemmän hän tutkimusten mukaan hyötyy inhaloitavasta kortikosteroidista aloituslääkkeenä. Montelukastin eduksi voidaan laskea erinomainen turvallisuusprofiili. Lopuksi Inhaloitavaa kortikosteroidia voidaan pitää nykykirjallisuuden valossa kouluikäisten astman ensisijainen säännöllisenä lääkkeenä. Nuorempien lasten osalta vertailevat tutkimukset puuttuvat. Nämä lääkkeet ovat yleensä turvallisia pitkiäkin aikoja käytettynä erityisesti pieninä annoksina. Montelukasti on niille vaihtoehto. Lääkityksen valinnan tulisi perustua hoidon tehoon, potilaan keskeisiin oireisiin, riskiin saada pahenemisvaihe, aiempaan hoitovasteeseen, potilaan kykyyn ottaa tai perheen kykyyn antaa lääkitystä oikein, arvioon potilaan tai perheen sitoutumisesta hoitoon ja lääkkeen hintaan. 1170 T. Jartti ja T. Vanto
Kirjallisuutta van Adelsberg J, Moy J, Wei LX, Tozzi CA, Knorr B, Reiss TF. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-monthold patients with asthma. Curr Med Res Opin 2005;21:971 9. Astma [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n, Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n ja Suomen Kliinisen Fysiologian Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006 [päivitetty 19.5.2006]. www.kaypahoito.fi. Becker A, Swern A, Tozzi CA, Yu Q, Reiss T, Knorr B. Montelukast in asthmatic patients 6 years-14 years old with an FEV 1 > 75%. Curr Med Res Opin 2004;20:1651 9. Bisgaard H, Loland L, Oj JA. NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1227 31. Bisgaard H, Nielsen KG. Bronchoprotection with a leukotriene receptor antagonist in asthmatic preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:187 90. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, ym. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315 22. Buchvald F, Bisgaard H. Comparisons of the complementary effect on exhaled nitric oxide of salmeterol vs montelukast in asthmatic children taking regular inhaled budesonide. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:309 13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, ym. The uncertainty principle and industry-sponsored research. Lancet 2000;356:635 8. Ducharme FM. Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single agent asthma treatment: systematic review of current evidence. BMJ 2003;326:621. Ducharme FM. Inhaled corticosteroids versus leukotriene antagonists as first-line therapy for asthma: a systematic review of current evidence. Treat Respir Med 2004;3:399 405. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, Polos P. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005;116:360 9. Ghiro L, Zanconato S, Rampon O, Piovan V, Pasquale MF, Baraldi E. Effect of montelukast added to inhaled corticosteroids on fractional exhaled nitric oxide in asthmatic children. Eur Respir J 2002; 20:630 4. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, ym. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998;133:424 8. Kim JH, Lee SY, Kim HB, ym. Prolonged effect of montelukast in asthmatic children with exercise-induced bronchoconstriction. Pediatr Pulmonol 2005;39:162 6. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, ym. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181 6. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, ym. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108:E48. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171 3. Melo RE, Sole D, Naspitz CK. Exercise-induced bronchoconstriction in children: montelukast attenuates the immediate-phase and latephase responses. J Allergy Clin Immunol 2003;111:301 7. Meyer KA, Arduino JM, Santanello NC, Knorr BA, Bisgaard H. Response to montelukast among subgroups of children aged 2 to 14 years with asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:757 62. Montgomery JH, Byerly M, Carmody T, ym. An analysis of the effect of funding source in randomized clinical trials of second generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Control Clin Trials 2004;25:598 612. Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, ym. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr 2005;147:213 20. Peroni DG, Piacentini GL, Pietrobelli A, ym. The combination of singledose montelukast and loratadine on exercise-induced bronchospasm in children Eur Respir J 2002(a);20:104 7. Peroni DG, Piacentini GL, Ress M, ym. Time efficacy of a single dose of montelukast on exercise-induced asthma in children. Pediatr Allergy Immunol 2002(b);13:434 7. Phipatanakul W, Greene C, Downes SJ, ym. Montelukast improves asthma control in asthmatic children maintained on inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:49 54. Sin DD, Man J, Sharpe H, Gan WQ, Man SF. Pharmacological management to reduce exacerbations in adults with asthma: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2004;292:367 76. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, ym. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: The Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:64 72. Spahn JD, Covar RA, Jain N, ym. Effect of montelukast on peripheral airflow obstruction in children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:541 9. Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of glucocorticoid, antileukotriene and beta-agonist treatment on IL-10 serum levels in children with asthma. Clin Exp Allergy 2002(a);32:264 9. Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of treatment with montelukast on bronchial hyperresponsiveness and serum eosinophilic cationic protein (ECP), soluble interleukin 2 receptor (sil-2r), IL-4, and soluble intercellular adhesion molecule 1 (sicam-1) in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 2002(b);109:257 63. Strauch E, Moske O, Thoma S, ym. A randomized controlled trial on the effect of montelukast on sputum eosinophil cationic protein in children with corticosteroid-dependent asthma. Pediatr Res 2003;54:198 203. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, ym. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233 42. Turkalj M, Plavec D. Inferiority complex for a reason. Pediatrics 2006; 117:588 90. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, ym. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45 52. Tuomas Jartti, dosentti, erikoislääkäri tuomas.jartti@utu.fi Timo Vanto, dosentti, erikoislääkäri TYKS:n lastenklinikka PL 52, 20520 Turku 1171