Katsaus Tarja Porkka-Heiskanen ja Dag Stenberg Unen kemia Uni ja valve muodostavat vireystilan jatkumon ääripäät. Uni ei ole ainoastaan valveen puuttumista vaan aivojen aktiivinen tila, joka syntyy samaan tapaan kuin valvekin: omilla, monilta osin päällekkäisillä mekanismeilla, jotka ovat yhteisiä paitsi nisäkkäille myös lajinkehityksen varhaisemmille lajeille. Unen ja valveen säätely liittyvät niin kiinteästi toisiinsa, että toista ei voi tarkastella ilman toista. Valveen edellytyksenä on, että unta tuottavien mekanismien toiminta vaimenee, eikä nukahtaminen onnistu, jos valvetumakkeet ovat aktiivisia. Tämä vastavuoroisen eston toisiinsa kytkemä verkosto takaa myös selkeän eron unen ja valveen välillä: terveellä henkilöllä siirtyminen valveesta uneen tapahtuu hetkessä, kuin keinulaudan heilahdus asennosta toiseen. A ivokuoren reagoivuus niin ympäristöstä kuin elimistön sisältä tuleviin ärsykkeisiin on toimintamme perusta. Korkea vireys takaa nopean ja tarkan tilanneanalyysin ja toimintaohjeiden valmistelun. Ei olekaan yllättävää, että vireystilan säätelyä on turvaamassa useita rinnakkaisia ja osin päällekkäisiä mekanismeja. Vieraammalta saattaa tuntua ajatus siitä, että myös unen tuotto on aktiivinen aivoprosessi. Vireystilan tuotto, kuten mikä tahansa aivojen toiminto, perustuu välittäjäaineiden erityksen aiheuttamaan signaalinkulkuun. Vireystilan välittäjäaineet voidaan jakaa kolmeen ryhmään: vireyttä lisääviin, unta tuottaviin ja vireystilan hienosäädön välittäjäaineisiin. Vireyttä lisäävät välittäjäaineet Vireyttä lisäävät välittäjäaineet ovat klassisia hermovälittäjäaineita sekä uudempina tulokkaina histamiini ja peptidirakenteinen oreksiini. Vireyttä ylläpitävän järjestelmän anatominen rakenne on yhdenmukainen riippumatta välittäjäaineen kemiallisesta luonteesta (Espana ja Scammell 2004, Siegel 2004, Jones 2005). Vireyttä ylläpitävät solut sijaitsevat pienissä tumakkeissa aivojen fylogeneettisesti vanhoissa osissa aivosillassa, ydinjatkeessa tai hypotalamuksessa. Soluista lähtee pitkät projektiot mm. aivokuoreen, missä välittäjäaineen eritys säätää reaktiivisuutta: jos vireyttä ylläpitäviä välittäjäaineita erittyy runsaasti, aivokuoren ärtyvyys on voimakasta. Nukahtamisen edellytyksenä on, että näiden välittäjäaineiden eritys aivokuoreen vähenee (kuva 1). valve REM Kuva 1. Ihmisen unen vaiheet. Pieniamplitudiset ja suurtaajuiset aallot kertovat aivokuoren aktiivisesta toiminnasta (valve ja vilkeuni). Nukahtaessa ja matkalla kohti syvempiä univaiheita (S1 S4) aallot muuttuvat pientaajuisiksi ja amplitudi kasvaa. S1 S2 S3 S4 Duodecim 2008;124:246 53 T. Porkka-Heiskanen ja D. Stenberg
Unen kemia Yhteistä valvejärjestelmille on, että niiden solujen sähköinen aktiivisuus on runsasta valveessa ja vähenee unessa. Erikoista on kuitenkin se, että vilke- eli REM-unessa serotoniini-, oreksiini- ja noradrenaliinisolujen toiminta käytännöllisesti katsoen lakkaa, kun taas kolinergiset solut lisäävät aktiivisuuttaan yhtä suureksi kuin valveessa. Pelkän EEG:n perusteella onkin vaikea erottaa vilkeunta valveesta (kuva 1). Histamiinisolut ovat aktiivisia ainoastaan valveessa, erityisesti tarkkaavaisen valveen aikana (Takahashi ym. 2006). Solujen sähköinen aktiivisuus heijastuu välittäjäaineiden eritykseen siten, että voimakkaan sähköisen aktiivisuuden aikana niitä vapautuu runsaasti kohdealueilla. On huomattava, että kaikilla jäljempänä esitettävillä välittäjäaineilla on runsaasti muitakin tehtäviä kuin vireystilan säätely. Tässä esityksessä keskitymme kuvaamaan eri välittäjäaineiden toimintaa nimenomaan vireystilan säätelyssä. Noradrenaliini. Vireystilan säätelyssä merkityksellistä noradrenaliinia erittyy locus caeruleuksesta, jonka solut ovat voittopuolisesti noradrenergisia, ja niitä kontrolloivat alfa 2 -autoreseptorit. Noradrenaliinin synteesiä rajoittava entsyymi on tyrosiinihydroksylaasi, joka on tärkein noradrenaliinin määrää säätelevä molekyyli. Synteesiketjun alkuvaiheet paikantuvat solun soomaan. Välituote kulkeutuu aksonia pitkin hermopäätteeseen, jossa tapahtuu synteesin viimeinen vaihe ja jossa sen tuote varastoituu välittäjäainerakkuloihin. Takaisinottajamolekyylit siirtävät hermoimpulssissa vapautuneen noradrenaliinin aktiivisesti takaisin synapsiraosta (Weiner ja Molinoff 1993). Noradrenaliinin vähentyminen aivokuoressa heikentää homeostaattista univastetta, eli korvausunen määrä vähenee. Tämän on selitetty johtuvan siitä, että noradrenaliinin puute estää aivokuoren hermosolujen plastisia muutoksia valveen aikana, jolloin unen tarve vähenee (Cirelli ym. 2005). Noradrenaliinin takaisinoton estäjiä käytetään mm. masennuksen hoidossa (trisykliset masennuslääkkeet), mutta niillä on paljon sivuvaikutuksia. Noradrenaliinisolujen toimintaa voidaan vähentää niiden autoreseptoreihin sitoutuvilla lääkeaineilla. Täten alfa 2 -reseptoriagonistit, kuten klonidiini, detomidiini ja medetomidiini, estävät locuksen solujen toimintaa ja vähentävät niiden kykyä ylläpitää valvetta ja aivokuoren kykyä reagoida aistinärsykkeisiin. Alfa 2 -agonisteja onkin alettu käyttää sekä ihmis- että eläinlääketieteessä rauhoitteina ja nukutuksen tukemiseen, etenkin kun näillä aineilla on myös kipua lievittäviä ominaisuuksia. Vastaavat antagonistit, kuten johimbiini ja atipametsoli, Useimmat depressiolääkkeet vaikuttavat uneen kumoavat agonistien aiheuttaman sedaation (Stenberg ja Hilakivi 1985). Serotoniini. Aivojen serotoniinijärjestelmä on erittäin monimutkainen. Jo serotoniinireseptoreita on 14:ää eri tyyppiä, jotka ryhmitellään seitsemään reseptoriperheeseen (Hedlund ja Sutcliffe 2004). Vireyden säätelyssä stimulatorinen 5- HT 2 -reseptori, autoinhibitorinen 5-HT 1A -reseptori ja mahdollisesti myös 5-HT 7 -reseptori ovat tärkeimpiä. Serotoniinia tuottavat solut sijaitsevat pääosin aivorungon ja ydinjatkeen raphetumakkeissa, joista suurimmat ovat keskiviivan raphetumakkeet ja dorsaalitumake. Näistä dorsaalitumakkeen katsotaan olevan tärkeä juuri vireystilan säätelyssä. Tärkeimmät serotoniinin pitoisuutta säätelevät tekijät ovat synteesiä rajoittava entsyymi tryptofaanihydroksylaasi ja takaisinotto (Weiner ja Molinoff 1993). 5-HT 2 -reseptorin salpaajat, kuten ritanseriini, pidentävät unta ja lisäävät EEG:n delta-aaltojen määrää sekä eläimillä että ihmisillä (van Laar ym. 2001). Raphetumakkeissa 5-HT 1A -autoreseptorin aktivoituminen vähentää solun aktiivisuutta ja välittäjäaineen vapautumista. Pienet annokset 5HT 1A -agonisteja lisäävätkin unta, kun taas suuret annokset vähentävät sitä. Suurten annosten valvetta lisäävä vaikutus johtunee postsynaptisesta aktivaatiosta muualla aivoissa. Koska 5-HT 1A -reseptoreille aiemmin spesifisinä pidetyt ligandit (mm. 8-OH-DPAT) ovat osoittautuneet potenteiksi 5-HT 7 -agonisteiksi, on mahdollista, että aiemmin 5-HT 1A -reseptorille tyypillisinä pidetyt vaikutukset ovatkin osittain 5-HT 7 -reseptorin välittämiä. On mm. osoitettu, että spesifinen 5-HT 7 -antagonisti vähentää vilkeunta rotilla (Hedlund ja Sutcliffe 2004). 247
S C Uni-valverytmi Valve Uni Valve Uni 7 23 7 23 7 Kellonaika S C Unen esto Valve Uni 7 23 7 23 8 Kellonaika Kuva 2. Unta säätelee kaksi prosessia: prosessi S eli homeostaattinen tekijä ja prosessi C eli sirkadiaaninen tekijä. Prosessi S käynnistyy heti herätessä ja kerää unipainetta koko valvejakson ajan. Mitä kauemmin olemme hereillä, sitä enemmän unipainetta kertyy, ja niinpä sitten seuraava unijakso on vastaavasti pidempi. Prosessi S siis säätelee sitä, kuinka kauan voimme olla valveilla ja kuinka pitkään valvejakson jälkeen nukumme. Prosessia C säätelee sisäinen kellomme, ja se huolehtii siitä, että nukumme oikeaan vuorokaudenaikaan. Jos uni ajoittuu»väärin», se on lyhyempi ja huonolaatuisempi. Kliinisessä työssä merkittävää on, että useimmat depressiolääkkeet vaikuttavat uneen. Erityisesti MAO:n estäjät eliminoivat vilkeunen ja serotoniinin takaisinoton estäjät vähentävät vilkeunta ja pidentävät REM-latenssia (Wilson ja Argyropoulos 2005). Asetyylikoliini. Aivojen kolinerginen järjestelmä jakautuu kahteen osaan: sen soluja on aivosillan alueella (laterodorsaaliset ja pedunkulopontiset tegmentaalitumakkeet) sekä septumissa ja etuaivojen pohjaosassa. Aivosillan tumakkeet aktivoivat aivokuorta talamuksen kautta (kuva 3), kun taas etuaivojen pohjaosan kolinergiset solut aktivoivat sitä suoraan. Etuaivojen pohjaosan kolinergiset solut aktivoivat valveessa ja vilkeunessa aivokuoren, jonka aktiivisuus vilkeunen aikana onkin kolinergisen aktivaation varassa. Aivosillan tumakkeiden solut ovat keskeisiä vilkeunen säätelyssä (Espana ja Scammell 2004). Asetyylikoliini syntetisoituu koliinista ja asetyylikoentsyymi A:sta koliiniasetyylitransferaasin avulla. Synteesiä rajoittaa koliinin saatavuus, ei syntetisoivan entsyymin määrä tai aktiivisuus, kuten aminergisissä järjestelmissä. Välittäjäaine asetyylikoliini hajoaa vapautumisensa jälkeen synapsiraossa asetyylikoliiniesteraasin vaikutuksesta. Takaisin ottoa ei näytä olevan (Taylor ja Brown 1993). Keskushermostossa asetyylikoliinireseptoreita on kahta päätyyppiä: nikotiini- ja muskariinireseptoreita. Näistä erityisesti muskariinireseptorien katsotaan vaikuttavan vireystilaan, mutta myös nikotiinireseptorit välittävät vireyden säätelyä. Nikotiini ja nikotiinireseptoriagonistit lisäävät aivokuoren aktivaatiota, kun taas reseptorin salpaus estää sitä. Muskariinireseptorien salpaus skopolamiinilla tai atropiinilla lisää aivokuoren hidasaaltoaktiivisuutta, vaikka se ei tuottaisikaan unta (Jones 2005). Histamiinia sisältävät hypotalamuksen posterolateraalisen osan (tuberomamillaarisen tumakkeen) hermosolut aktivoivat etuaivoja H 1 -tyyppisten reseptorien välityksellä. Serotoniini- ja noradrenaliinisolujen tavoin myös histamiinisoluista lähtee pitkät projektiot useille aivoalueille (Panula 1987). Vireystilan säädön kannalta oleellisia ovat yhteydet muihin vireystilaa sääteleviin keskuksiin, talamukseen ja aivokuoreen. Histamiinijärjestelmä on yksinkertaisempi kuin muut valvejärjestelmät. Reseptoreita on vain neljä (H 1, H 2, H 3 ja H 4 ), eikä välittäjäaineella näytä olevan takaisinottojärjestelmää: vapautunut välittäjäaine hajoaa suoraan metaboliiteiksi. Tämä viittaa siihen, että histamiini saattaa olla varhaisimmin kehittynyt valvejärjestelmä. Eläinkokeissa on osoitettu, että histamiinisolujen yliaktiivisuus aiheuttaa unen vähenemistä ja niiden lamaaminen taas edistää unta. Tässä on selitys myös H 1 -antihistamiinien aiheuttamalle uneliaisuudelle. H 3 -autoreseptoriagonisteilla on unta edistävä ja antagonisteilla sitä vähentävä vaikutus (Monti 1993). Oreksiinijärjestelmä on hiljattain löydetty uusi peptidisoluryhmä lateraalisessa hypota- 248 T. Porkka-Heiskanen ja D. Stenberg
lamuksessa, jonka on todettu liittyvän energiametabolian, ravinnonoton ja vireystilan säätelyyn. Aivoissa oreksiinia tuottavia soluja on löydetty ainoastaan lateraalisesta hypotalamuksesta, mutta aivojen ulkopuolella niitä on löytynyt myös suolistosta. Oreksiinit A ja B (eli hypokretiinit 1 ja 2) pilkkoutuvat yhteisestä prekursorimolekyylistä pre-pro-oreksiinista. Oreksiinia syntetisoivat solut sijaitsevat lateraalisessa hypotalamuksessa, mutta muiden valvejärjestelmien tapaan niistä lähtee laajat projektiot hypotalamukseen, talamukseen, muihin valvejärjestelmän tumakkeisiin ja aivokuorelle. Oreksiineilla on kaksi reseptoria: OX 1 ja OX 2 (Sakurai ym. 1998). Vireystilan säätelyyn oreksiinin liittävät havainnot, joiden mukaan sen pitoisuus vaihtelee vuorokaudenajan mukaan ja oreksiini A:n anto lisää valvetta (Thakkar ym. 2001). Suurta huomiota herättivät kokeet, joissa todettiin, että oreksiinijärjestelmän vaurio johtaa koe-eläimillä narkolepsian kaltaiseen oireyhtymään, ja joissa narkolepsiapotilailta mitattiin pieniä oreksiinipitoisuuksia aivo-selkäydinnesteestä ja oreksiinisolujen katoa hypotalamuksesta (Chemelli ym. 1999, Lin ym. 1999, Nishino ym. 2000). Suprakiasmaattisen tumakkeen suora, glutamaterginen yhteys sekä lateraalisen hypotalamuksen (oreksiinia tuottavat solut) että tuberomamillaarisiin tumakkeisiin (histamiinia tuottavat solut) saattaa merkitä sitä, että näillä tumakkeilla on erityinen tehtävä vireyden vuorokausirytmin ilmentämisessä (Selbach ja Haas 2006). Oreksiinijärjestelmän monet yhteydet erilaisia fysiologisia toimintoja sääteleviin keskuksiin (mm. ravinnonotto, palkkiokäyttäytyminen, motoriikan säätely) ovat antaneet aiheen hypoteesin, jonka mukaan juuri oreksiini olisi keskeinen vireystilan säätelyn koordinaattori (Selbach ja Haas 2006). Unta tuottavat välittäjäaineet GABA. GABAergisia soluja on kaikkialla aivoissa. Vireystilan säätelyyn liittyvät GABA-neuronit sijaitsevat pääosin kolmella alueella: etuaivojen pohjaosassa preoptisella alueella, talamuksessa ja aivorungossa. Etuaivojen pohjaosassa on GABAsoluja, joista lähtee projektioita aivokuoreen ja Unen kemia jotka sijaitsevat samalla alueella kuin kolinergiset projektioneuronitkin. Etuaivojen pohjaosan preoptisen alueen ventrolateraalista preoptista tumaketta (VLPOA) pidetään unikeskuksena (Saper ym. 2005). Sen solut ovat GABAergisia ja syntetisoivat myös galaniinia. Juuri näiden solujen aktiivisuus kasvaa unen ja erityisesti korvausunen aikana, mutta samoin käyttäytyviä soluja on muuallakin preoptisen tumakkeen alueella. VLPOAtumakkeen soluista lähtee projektiot Alkoholin rentouttava vaikutus edistää nukahtamista, paitsi aivokuoreen mutta suurempia annoksia myös hypotalamuksen oreksiini- ja his- käytettäessä unen laatu kärsii tamiinitumakkeisiin sekä ydinjatkeen tumakkeisiin (Jones 2005). Soluissa on runsaasti alfa 2 -adrenoreseptoreja kuten myös adenosiini 2 -reseptoreja. Alfa 2 -reseptorit ovat inhibitorisia, joten locus caeruleuksen runsas aktiivisuus valveen aikana vaimentaa näiden solujen toiminnan. Adenosiini 2 -reseptorit ovat puolestaan stimulatorisia, jolloin valveen myötä lisääntyvä adenosiinipitoisuus aktivoi niitä. Tumakkeen soluilla on yhteyksiä myös suprakiasmaattiseen tumakkeeseen, joten vuorokausirytmiä säätelevä keskus voisi säädellä myös uniaktiivisten solujen aktiivisuutta. Talamuksen retikulaaritumakkeen GABA-solut estävät talamokortikaalisia neuroneita vähentäen aivokuoren aktiivisuutta ja lisäten deltaoskillaatiota ja unisukkuloita EEG:ssä (Steriade ym. 1993). Myös aivosillan alueella GABA-solujen aktiivisuus ja mikrodialyysilla mitattu GABA-pitoisuus lisääntyvät unen aikana estäen alueen valvekeskuksia (locus caeruleus ja raphetumakkeet). Yhdessä glysiinin kanssa GABA myös estää selkäytimen motoneuroneita aiheuttaen REM-unen aikaisen lihaslaman (Kodama ym. 2003). Unettomuutta hoidetaan tavallisimmin bentsodiatsepiineilla tai sen kaltaisilla aineilla, jotka vaikuttavat hermosolujen aktivaatioon GABAreseptorikompleksin kautta. Bentsodiatsepiinien vaikutus välittyy GABA-A-reseptorikompleksin kautta, mutta myös GABA-B-reseptoriagonisteilla (esim. baklofeenilla) on unta suosivia vaikutuksia (Jones 2005). 249
Aivokuori AC Th Nukahtamisen keinulautamalli Unipaine VLPO BF OK POA TM VTA AL PRF Uni Valve LC LDT DR PPT Kuva 3. Vireyttä säätelevät keskukset ja nukahtamisen keinulautamalli. Aivokuoren vireyttä ylläpitävät useat rinnakkaiset järjestelmät: aivorungon ja ydinjatkeen alueen serotonergiset raphetumakkeet (DR), noradrenergiset locus caeruleuksen (LC) tumakkeet ja kolinergiset laterodorsaalinen tegmentaalitumake (LDT) ja pedunkolopontinen tegmentaalitumake (PPT). Myös hypotalamuksen histaminergiset tuberomamillaaritumakkeet (TM) ja oreksinergiset lateraaliset hypotalamustumakkeet sekä etuaivojen pohjaosan kolinergiset solut (BF) edistävät valveilla pysymistä. Dopaminergiset ventraalisen tegmentumin alueen (VTA) tumakkeet saattavat myös liittyä vireystilan säätelyyn. Unta edistää hypotalamuksen ventrolateraalinen preoptinen tumake (VLPO). Uni- ja valvetumakkeet estävät toistensa toimintaa (resiprokaali-inhibitio) aiheuttaen terävärajaisen siirtymisen valveesta uneen (keinulautamalli). Th = talamus, POA = preoptinen alue, AL = aivolisäke, OK = optinen kiasma, PRF = pontine reticular formation Unettomuuden itsehoito alkoholin avulla on myös yleistä. Alkoholin rentouttava vaikutus edistää nukahtamista, mutta suurempia annoksia käytettäessä unen laatu kärsii. Alkoholi vähentää annoksesta riippuvalla tavalla vilkeunen osuutta ja lisää kevyen unen osuutta sekä yöllisten heräämisten määrää erityisesti loppuyöstä. Toleranssi alkoholin aiheuttamia unen muutoksia kohtaan kehittyy nopeasti, jo kolmessa päivässä (Roehrs ja Roth 2001). Adenosiini ja typpioksidi. Edellä on hahmoteltu nukahtamiseen ja valveilla pysymiseen osallistuvien tumakkeiden toimintaa. Mutta mikä saa unen alkamaan miten aivot pitävät kirjaa siitä, kuinka kauan on valvottu? Selitykseksi on tarjottu valveen aikana erittyvää ainetta,»hypnotoksiinia», joka voidaan poistaa aivoista ainoastaan nukkumalla (Borbely ja Tobler 1989). Hypnotoksiiniehdokkaita on useita, ja niistä tärkeimpiä ovat adenosiini, typpioksidi ja sytokiinit (interleukiini 2 ja tuumorinekroositekijä alfa). Adenosiini on keskushermostossa adenosiini 1 - reseptoreiden välityksellä hermosolujen toimintaa estävä neuromodulaattori, mutta adenosiini 2 - reseptorien kautta se voi myös stimuloida solujen aktiivisuutta. Adenosiinilla on kiinteä yhteys elimistön energiametaboliaan. Sitä vapautuu runsaasti olosuhteissa, joissa solun energia-aineenvaihdunta kääntyy huonolle tolalle. Esimerkiksi kudoksen hapenpuute aiheuttaa huomattavan suurenemisen. Hermosolujen aktiivisuus säätelee adenosiinin vapautumista solunulkoiseen tilaan: mitä enemmän soluaktiivisuutta, sitä enemmän adenosiiniakin. Koska hermosolujen aineenvaihdunta on huomattavasti vilkkaampaa valveessa kuin syvässä unessa, myös adenosiinin pitoisuus aivoissa on suurempi valveilla ollessa kuin unessa. Valveen pitkittyessä adenosiinin pitoisuus kasvaa jatkuvasti etuaivojen pohjaosan alueella mutta ei muualla aivoissa (Porkka-Heiskanen ym. 1997). Adenosiinipitoisuuden lisääntyminen vähentää adenosiini 1 -reseptorien kautta valvetta 250 T. Porkka-Heiskanen ja D. Stenberg
Taulukko. Lääkeaineiden vaikutuksia uneen. Lääkeainetyyppi Esimerkki Farmakologinen vaikutusmekanismi Todennäköinen neurobiologinen vaikutusmekanismi Vaikutukset uneen Serotoniinin takaisinoton estäjät Fluoksetiini Fluvoksamiini Sitalopraami Lisää solunulkoisen serotoniinin määrää Serotoniini estää vilkeunta tuottavia soluja Vilkeunen väheneminen Trisykliset depressiolääkkeet Imipramiini Nortriptyliini Klomipramiini Desipramiini Kohottaa solunulkoisen serotoniinin ja noradrenaliinin määrää Serotoniini ja noradrenaliini estävät vilkeunta tuottavia soluja Vilkeunen väheneminen Amfetamiinin kaltaiset stimulantit Metamfetamiini Dekstroamfetamiini Metyylifenidaatti Solunulkoisen noradrenaliinin ja dopamiinin lisääntyminen Lisääntynyt dopamiinin ja noradrenaliinin signalointi lisää valvetta Valveen lisääntyminen Bentsodiatsepiinit Fluratsepaami Diatsepaami Klonatsepaami Loratsepaami GABA:n lisääntynyt affiniteetti GABA A -reseptoriin GABA estää vireysjärjestelmää Unen lisääntyminen Antihistamiinit Difenyylihydramiini Triprolidiini Histamiini 1 -reseptorin salpaus Vähentynyt histamiinisignalointi Unen lisääntyminen ylläpitävien solujen toimintaa mutta lisää adenosiini 2 -reseptorien kautta unta suosivien solujen toimintaa. Näin ollen adenosiinin lisääntyminen unen säätelyn kannalta kriittisellä alueella suosii nukahtamista (Porkka-Heiskanen ym. 2003, Saper ym. 2005). Kofeiini ja teofylliini, jotka lisäävät valvetta ja vähentävät unta, ovat adenosiinireseptorien salpaajia, ja niitä käytetäänkin laajasti piristeinä lähes kaikissa tunnetuissa kulttuureissa (Fredholm ym. 1999). Tuoreissa tutkimuksissamme olemme osoittaneet, että etuaivojen pohjaosan adenosiinipitoisuuden kasvu pitkittyneessä valveessa ja sitä seuraava unen lisääntyminen (= korvausuni) ovat riippuvaisia typpioksidipitoisuuden (NO) lisääntymisestä samalla alueella (Kalinchuk ym. 2006a, b). Erityisen mielenkiintoiseksi havainnon tekee se, että NO:n lisääntymisen aiheuttaa indusoituva typpioksidisyntetaasi (inos), jota normaalioloissa ei ole aivoissa. inos:n ilmentyminen on osa elimistön varhaispuolustusvastetta (host defence reaction), joka yleensä edeltää esimerkiksi immuunipuolustusvasteen täysimääräistä heräämistä. Havainto vihjaa siihen, että elimistö kokee unen puutteen uhkaksi. Jatkotutkimuksissamme olemme edelleen todenneet, että sekä adenosiinin Unen kemia että typpioksidin lisääntyminen pitkittyneen valveen aikana ovat riippuvaisia etuaivojen kolinergisista soluista. Solujen tuhoaminen spesifisellä solumyrkyllä esti adenosiini- ja typpioksidipitoisuuksien lisääntymisen sekä myös korvausunen synnyn (Kalinchuk A ym. julkaisematon tieto). Näkemyksemme on, että etuaivojen pohjaosan kolinerginen alue (vastine ihmisellä: Meynertin tumake) toimii eräänlaisena varokkeena: kun aivojen energiatase alkaa liiallisen valvomisen aiheuttaman jatkuvan hermotoiminnan johdosta huonontua, inos aktivoituu siellä syntetisoiden typpioksidia, jolloin adenosiinin pitoisuus lisääntyy. Suureneva adenosiinipitoisuus ehkäisee solujen toimintaa, ja kun vireyttä ylläpitävien kolinergisten solujen toiminta estyy, VLPOA:n GABA-solut aktivoituvat ja elimistö on valmis vaipumaan uneen. Vireystilan hienosäädön välittäjäaineet Vireystilan mukauttaminen optimaaliseksi kulloiseenkin tilanteeseen luo pohjan eliön menestymiselle olemassaolon taistelussa. Esimerkiksi nälkä ajaa liikkeelle mutta tauti pakottaa lepäämään. Tätä taustaa vasten on ilmeistä, että suuri joukko erilaisia tekijöitä ja aineita kykenee 251
vaikuttamaan vireystilaan. Esitämme muutamia esimerkkejä toiminnoista, joissa selkeän fysiologisen toiminnon säätelyyn liittyy myös vireystilaa säätelevä komponentti. Puolustusjärjestelmä. Tunnettu kliininen ilmiö infektiotautien väsyttävä vaikutus saa selityksensä siitä, että samat aineet, jotka aktivoivat varsinaisen immuunivasteen, vaikuttavat myös suoraan vireystilaan. Interleukiini 1 muodostuu elimistössä makrofageissa ja aivoissa ilmeisesti gliasoluissa, ja sen muodostumista lisäävät lukuisat tauteihin liittyvät tekijät: bakteerien hajoamistuotteet, kuten muramyylipeptidit ja lipidi A, tuumorinekroositekijä alfa sekä interferoni. Interleukiini yhdistää siten elimistön vasteen taudinaiheuttajiin ja lisääntyneen nukkumisen tarpeen (Krueger ja Majde 2003). Stressi: POMC-peptidit. Stressin aikana hypotalamuksesta erittyy kortikoliseriiniä (CRF) ja aivolisäkkeen ACTH:ta ja tietysti kortisolia. CRF lisää valvetta kuten järkevää onkin: stressin aiheuttajasta selviäminen vaatii vireää toimeliaisuutta (Steiger 2002). Sen sijaan ACTH:n pilkkoutumistuote CLIP (ACTH 18-39) lisää vilkeunta (Chastrette ym. 1990). Vaikuttaa siis siltä, että elimistö varautuu stressin hoitoon jo sen syntyvaiheessa: sama aine, joka huolehtii vireydestä stressin aikana aiheuttaa unta stressin mentyä ohi. Sen sijaan krooniseen stressiin liittyy usein lisääntynyt kortisolineritys ja huonontunut uni. ACTH:n ja kortisolin pitoisuudet lisääntyvät ennen heräämistä ja ovat ilmeisesti osa itse heräämismekanismia (Born ym. 1999). Ruokahalu: ravinnonottoa säätelevät peptidit. Useilla ruokahalua ja ravinnonottoa säätelevistä peptideistä on vaikutuksia vireystilaan. Oreksiini lisää ruokahalua ja vireyttä, kun taas elimistön rasvakerroksen tuottama leptiini vähentää ruokahalua ja lisää syvää unta mutta vähentää vilkeunta (Willie ym. 2001). Päätelmiä Uni on aivojen normaalin toiminnan säilymiselle keskeisen tärkeä tila, jonka riittävä saanti ja sopiva ajoitus turvataan lukuisilla rinnakkaisilla säätömekanismeilla. Valve- ja unijärjestelmät muodostavat kuin yhteisen orkesterin, jossa eri osaset soittavat eri instrumentteja. Jos yksi instrumenteista puuttuu, se ei tuhoa orkesterin soittoa, mutta tarkkakorvainen huomaa eron soinnin syvyys on häiriintynyt, ja soolo-osuuksia voi jäädä uupumaan. Onko tällä orkesterilla kapellimestaria? Tehtävää on esitetty oreksiinille, mutta vasta pitkälliset lisätutkimukset näyttävät, onko uniorkesterilla johtajaa vai onko kyseessä uudenaikainen, itseään ohjaavan orkesteroinnin malli. Kirjallisuutta Borbely AA, Tobler I. Endogenous sleep-promoting substances and sleep regulation. Physiol Rev 1989;69:605 70. Born J, Hansen K, Marshall L, Molle M, Fehm HL. Timing the end of nocturnal sleep. Nature 1999;397:29 30. Chastrette N, Cespuglio R, Jouvet M. Proopiomelanocortin (POMC)-derived peptides and sleep in the rat. Part 1 Hypnogenic properties of ACTH derivatives. Neuropeptides 1990;15:61 74. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, ym. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999;98:437 51. Cirelli C, Huber R, Gopalakrishnan A, Southard TL, Tononi G. Locus coeruleus control of slow-wave-homeostasis. J Neurosci 2005;25:4503 11. Espana RA, Scammell TE. Sleep neurobiology for the clinician. Sleep 2004;27:811 20. Fredholm BB, Batting K, Holmen J, Nehling A, Zvartau EE. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribut to its widespread use. Pharmacol Rev 1999;79:233 43. Hedlund PB, Sutcliffe JG. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research. Trends Pharmacol Sci 2004;25:481 5. Jones BE. From waking to sleeping: neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 2005;26:578 86. Kalinchuk AV, Lu Y, Stenberg D, Rosenberg PA, Porkka-Heiskanen T. Nitric oxide production in the basal forebrain is required for recovery sleep. J Neurochem 2006(a);99:483 98. Kalinchuk AV, Stenberg D, Rosenberg PA, Porkka-Heiskanen T. Inducible and neuronal nitric oxide synthases (NOS) have complementary roles in recovery sleep induction. Eur J Neurosci 2006(b);24:1 14. Kodama T, Lai YY, Siegel JM. Changes in inhibitory amino acid release linked to pontine-induced atonia: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2003;23:1548 54. Krueger JM, Majde JA. Humoral links between sleep and the immune system: research issues. [Review] [66 refs]. Ann N Y Acad Sci 2003;992:9 20. Van Laar M, Volkerts E, Verbaten M. Subchronic effects of the GABA-agonist lorazepam and the 5-HT2A/2C antagonist ritanserin on driving performance. slow wave sleep and daytime sleepiness in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2001;154:189 97. Lin L, Faraco J, Li R, ym. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999;98:365 76. Monti JM. Minireview involvement of histamine in the control of the waking state. Life Sci 1993;53:1331 8. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39. 252 T. Porkka-Heiskanen ja D. Stenberg
Panula P. Histaminergic mechanisms in the brain. Med Biol 1987;65:9 11. Porkka-Heiskanen T, Alanko L, Kalinchuk A, Stenberg D. Adenosine and sleep. Sleep Med Rev 2003;6:321 32. Porkka-Heiskanen T, Strecker RE, Bjorkum AA, Thakkar M, Greene RW, McCarley RW. Adenosine: a mediator of the sleep-inducing effects of prolonged wakefulness. Science 1997;276:1265 8. Roehrs T, Roth T. Sleep, sleepiness and alcohol use. Alcohol Res Health 2001;25:101 9. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, ym. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92:573 85. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005;437:1257 63. Selbach O, Haas HL. Hypocretins: the timing of sleep and waking. Chronobiol Int 2006;23:63 70. Siegel JM. The neurotransmitters of sleep. J Clin Psych 2004;65 Suppl 16:4 7. Steiger A. Sleep and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical system. Sleep Med Rev 2002;6:125 38. Stenberg D, Hilakivi I. Alpha-1- and alpha-2-adrenergic modulation of vigilance and sleep. Kirjassa: Sleep: neurotransmitters and neuromodulators. New York: Raven Press 1985, s. 69 77. Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain. Science 1993;262:679 85. Takahashi K, Lin JS, Sakai K. Neuronal activity of histaminergic tuberomamillary neurons during wake-sleep states in the mouse. J Neurosci 2006;26:10292 8. Taylor P, Brown JH. Acetylcholine. Kirjassa: Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, Molinoff PB, toim. Basic neurochemistry. New York: Raven Press 1993, s. 231 60. Thakkar MM, Ramesh V, Strecker RE, McCarley RW. Microdialysis perfusion of orexin-a in the basal forebrain increases wakefulness in freely behaving rats. Arch Ital Biol 2001;139:313 28. Weiner N, Molinoff PB. Cathechoamines. Kirjassa: Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, Molinoff PB, toim. Basic Neurochemistry. New York: Raven Press 1993, s. 261 82. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness [Review]. Annu Rev Neurosci 2001;24:429 58. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 2005;65:927 47. TARJA PORKKA-HEISKANEN, yliopistolehtori DAG STENBERG, dosentti, Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos PL 63, 00014 Helsingin yliopisto Unen kemia