Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa. Vuokko Kinnula ja Pentti Tukiainen

Katsaus Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa Vuokko Kinnula ja Pentti Tukiainen Idiopaattinen keuhkofibroosi on harvinainen mutta ilmeisesti yleistymässä oleva vaikeaan fibroosiin johtava sairaus. Se on tärkein ja huonoennusteisin nk. idiopaattisista interstitiaalisista pneumonioista. Se oirehtii hengenahdistuksena ja kuivana yskänä oirein, jotka ovat hyvin tavallisia keuhko- ja sydänpotilailla. Diagnoosi viivästyy usein ja on hankalaa siksikin, että laboratorio- ja bronkoskopialöydökset ovat epäspesifisiä ja tavallinen keuhkokuvaus on epäherkkä menetelmä. Osaavissa käsissä tietokonetomografia erottaa hyvin idiopaattisen keuhkofibroosin monista muista keuhkokudoksen sairauksista. Epäselvissä tapauksissa lopullinen diagnoosi varmistuu vasta torakoskooppisesti otetuista kudosnäytteistä. Tautiryhmän uusi luokitus ja tulevaisuuden uudet hoitomahdollisuudet muuttavat käsityksiämme tämän taudin varhaisdiagnostiikan tärkeydestä ja hoidon arvioinnista. Keuhkofibroosi voi kehittyä useiden eri keuhkokudossairauksien lopputuloksena. Tavallisimmin kyseessä on nk. idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) (Gross ym. 2001). Kuten nimikin kertoo, IPF:n etiologia on tuntematon, ja patogeneesikin tunnetaan vielä huonosti. IPF:n esiintyvyys Suomessa on 16 18/100 000 (Hodgson ym. 2002), mutta se on ilmeisessä kasvussa (American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002). Ajankohtaiseksi tämän taudin tekee interstitiaalisten pneumonioiden (joihin myös IPF kuuluu) tuore histopatologinen luokittelu. Tämä luokitus perustuu uuteen tietoon tautien patogeneesistä ja hoitomahdollisuuksista. IPF tunnistetaan huonosti. Tavallinen keuhkokuvaus on epäherkkä varhaisdiagnostiikassa, ja usein diagnoosi viivästyy tai on väärä. Luokittelu ja patogeneesi Idiopaattisen keuhkofibroosin diagnoosi on kliininen. Kansainvälinen suositus ehdottaa tätä nimitystä käytettäväksi ensisijaisena kliinisenä diagnoosinimenä. Aiemmin puhuttiin fibrosoivasta alveoliitista. IPF johtaa vaikean fibroosin kehittymiseen muutamassa vuodessa. IPF-potilaan keuhkonäytteen histopatologinen löydös on tavallinen interstitiaalinen pneumonia (usual interstitial pneumonia, UIP). UIP puolestaan luokitellaan tärkeimmäksi interstitiaaliseksi pneumoniaksi. Muissa interstitiaalisissa pneumonioissa vallitsevana on huomattava tulehduksen kuva, mutta UIP:ssä tyypillinen löydös on samanaikaisen aktiivisen ja pitkälle edenneen fibroosin esiintyminen keuhkossa, josta löytyy paikoin hyvin nor- Duodecim 1228 2004;120:1228 35 V. Kinnula ja P. Tukiainen

Vanha käsitys Uusi käsitys Ärsyke Ärsyke Virukset Oksidantit Ympäristötekijät Tulehdus Vaurio Asteittainen epiteelivaurio Tulehdus Geneettiset tekijät Poikkeava haavan parantuminen Th1 / Th2- tasapaino Fibroosin kehittyminen fibroblastifokukset matriksiproteiinien epätasapaino Kuva 1. Vanha ja uusi käsitys idiopaattisen keuhkofibroosin patogeneesistä. Th-lymfosyytit ovat auttaja-t-soluja. Th-solut voidaan jakaa Th1- ja Th2-soluihin. maalinnäköisiäkin alueita. Aktiivisen fibroosin esiintymisalueita kutsutaan fibroblastifokuksiksi, jotka näyttävät»syttyvän ja sammuvan» umpimähkäisesti. Sammumisen jälkeinen myöhäinen fibroosi on täysin toimimatonta, tuhoutunutta keuhkoa (»hunajakennokeuhko») (Katzenstein ym. 1998). UIP:n patogeneesi on esitetty yksinkertaistetusti kuvassa 1. Sairauteen voi liittyä vähäistä tulehdusta, mutta tällöin joudutaan tekemään erotusdiagnoosi muihin interstitiaalisiin pneumonioihin nähden. Eniten UIP:tä muistuttaa epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP), jossa on mukana enemmän tai vähemmän fibroottinen tai tulehduksellinen komponentti. Asiantuntijat ovat epävarmoja siitä, miten luokittelu tämän suhteen muuttuu lähivuosina. Mitä ilmeisimmin myös NSIP tullaan luokittelemaan vielä alaryhmiin, jolloin»uip:n kaltainen NSIP» muodostaa suurimman erotusdiagnostisen ongelman IPF-diagnoosia tehtäessä (Vogelmeier 2003). Tätä nykyä idiopaattisiin interstitiaalisiin pneumonioihin luetaan edellisten lisäksi deskvamatiivinen interstitiaalinen pneumonia (DIP), respiratorinen bronkioliitti, johon liittyy interstitiaalinen pneumonia (RB-ILD), akuutti interstitiaalinen pneumonia (AIP), lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumonia (LIP) ja kryptogeeninen organisoituva pneumonia (COP) (entinen bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, BOOP) (American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002) (taulukko 1). Tässä katsauksessa keskitytään kliiniseen diagnoosiin IPF (PAD: UIP). NSIP:n oireet ja radiologiset löydökset ovat hyvin samanlaisia kuin IPF/UIP-potilaalla. NSIP poikkeaa kuitenkin UIP:stä paitsi tulehduksellisen komponentin suhteen myös ennusteeltaan, sillä ennuste on Taulukko 1. Idiopaattisten interstitiaalisten pneumonioiden luokittelu vuonna 2002. Tavallinen interstitiaalinen (UIP) Epäspesifinen interstitiaalinen (NSIP) Deskvamatiivinen interstitiaalinen (DIP) Kryptogeeninen organisoituva (COP, entinen BOOP) Lymfosyyttinen interstitiaalinen (LIP) Akuutti interstitiaalinen (AIP) Respiratorinen bronkioliitti, johon liittyy interstitiaalinen pneumonia (RB-ILD) Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa 1229

varsinkin tulehdussoluisessa NSIP:ssä oleellisesti parempi kuin IPF:ssä (Flaherty ym. 2001 ja 2002, Nicholson ym. 2002). NSIP voi olla idiopaattinen mutta saattaa liittyä myös ainakin sidekudossairauksiin, allergisiin alveoliitteihin, lääkereaktioihin, tupakointiin ja infektioihin. DIP ja RB-ILD ovat pääosin (noin 90-prosenttisesti) tupakoitsijoilla esiintyviä, todennäköisesti saman taudin ilmentymiä. Keskeisenä löydöksenä niissä on alveolitason makrofagivaltainen tulehdus. Oireena on hengenahdistus ja radiologisena löydöksenä tupakoivalla esiintyvät interstitiaaliset diffuusit keuhkomuutokset. DIP:n ennuste on hyvä, varsinkin jos potilas lopettaa tupakoinnin. COP (BOOP) on kliinisesti flunssan tai pneumonian kaltainen sairaus, joka voi olla idiopaattinen, mutta yhä useammin sen on todettu liittyvän infektioihin, lääkkeisiin, sidekudossairauksiin ja moniin systeemitauteihin. COP reagoi yleensä kortikosteroidihoitoon (Epler 2001). LIP voi olla idiopaattinen, mutta se liittyy usein sidekudossairauksiin, varsinkin Sjögrenin syndroomaan ja muihin autoimmuunitauteihin. Akuutti interstitiaalipneumonia (AIP) on nopeasti etenevä diffuusi alveolivaurio (diffuse alveolar damage, DAD), jota käytännössä ei voida erottaa aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) histopatologisesta löydöksestä. Hamman Richin syndrooma edusti AIP:tä, joka lienee paljon oletettua tavallisempi. On huomattava, että kliinikon puhuessa IPF:stä sen ajatellaan oleva idiopaattinen, kun sen sijaan UIP:tä todetaan yhtenä monista sidekudossairauksien keuhkoilmentymistä. Etiologia Geenitekniikka ja molekyylibiologiset tutkimukset tulevat toivottavasti antamaan merkittävää lisätietoa»idiopaattisen» keuhkofibroosin taustatekijöistä (Crystal ym. 2002). Jo pitkään on tiedetty, että joidenkin harvinaisten yleis- ja kertymäsairauksien yhteydessä voi esiintyä keuhkofibroosia. Todennäköisenä syynä pidetään poikkeavan proteiinin kertymistä lysosomeihin, mikä puolestaan johtaa alveoliepiteelin toimintahäiriöön ja fibroosin kehittymisen. Mainitut löydökset eivät luonnollisesti selitä IPF:n kehittymistä, vaikka ne viittaavat siihen, että yhtenä tekijänä olisi epiteelivaurio. Geneettistä vaihtelua (polymorfiaa) tutkittaessa on todettu tiettyjä yhteyksiä joihinkin HLA-tyyppeihin ja sytokiineihin, mutta erittäin suuri osa löydöksistä on ollut negatiivisia tai ristiriitaisia. Surfaktantti SP-C:n mutaatioilla on todettu olevan yhteyttä alveoliepiteelin vaurioon ja fibroosin kehittymiseen, mutta sekään ei selitä IPF:n syntyä, sillä mutaatio ei läheskään aina johda taudin kehittymiseen. IPF:ää on todettu esiintyvän joissain suvuissa, mutta esimerkiksi suomalaisen tutkimuksen aineistossa sitä ilmeni vain 3,3 3,7 %:lla kaikista IPF-potilaista (Hodgson ym. 2002). Ympäristötekijöillä ja infektioilla yhdistyneenä tiettyyn perimään voi olla merkitystä IPF:n synnyssä, mutta suoranaista vastausta näiden tekijöiden osuudesta ei ole saatu. Oireet ja kliiniset löydökset IPF-potilaan tavallisimmat oireet ovat kuiva yskä ja hiipien etenevä hengenahdistus. Viimeksi mainittu tarkoittaa käytännössä sitä, että tauti on jo edennyt pitkälle. Oireet eivät siis poikkea useista muista keuhkosairauksista eivätkä edes sydänsairauksista. Itse asiassa tauti diagnosoidaan usein sydämen vajaatoiminnaksi. Oireet ovat hyvinkin samanlaisia kuin muissa keuhkokudoksen sairauksissa, esimerkkeinä alveoliitit ja sarkoidoosi, joihin nähden erotusdiagnostiikkakin voi olla erityisen vaikeaa. Oikeaan diagnoosiin pääsy viivästyykin usein merkittävästi. Tärkeimpänä fysikaalisena löydöksenä pidetään molemminpuolisia hienojakoisia rahinoita sisäänhengityksen aikana. Niitä kuullaan suurimmalla osalla IPF-potilaista. Kellonlasikynnet tai esimerkiksi oikean puolen vajaatoiminnan merkit ovat täysin epäspesifisiä ja pitkälle kehittyneen taudin merkkejä. Laboratoriolöydökset ja kliinisfysiologiset löydökset CRP-pitoisuus on IPF:ssä marginaalisesti suurentunut. Toisaalta pieni CRP-arvo auttaa erotusdiagnostiikassa esimerkiksi bakteeripneumo- 1230 V. Kinnula ja P. Tukiainen

nian suhteen. Varsinkin sidekudosairauksiin liittyvässä UIP:ssä esiintyy suurentuneita reuma- ja tumavasta-ainetittereitä, ja nämä arvot voivat olla aavistuksen suurentuneita myös IPF:ssä. Taudin edetessä valtimoverikaasuanalyysissä todetaan hypoksemia, joka pahentuu varsinkin rasituksessa. Hiilidioksidiretentiota ei yleensä tavata. Keuhkofunktiotutkimuksilla saadaan kliinisfysiologinen diagnoosi. Se erottaa keuhkokudossairauden (restriktio eli tilavuus- ja diffuusiovajaus) ilmatiesairauksista (eli obstruktiosta, kuten astmasta). IPF:ssä todetaan restriktio, jolloin FEV%-arvo on hyvä, jopa»hypernormaali», ja diffuusiokapasiteetti pienentynyt. Keuhkofunktiotutkimukset kuuluvat erotusdiagnostisiin tutkimuksiin ja taudin vaikeusasteen arviointiin. Kuva 2. Tavallista interstitiaalista pneumoniaa (UIP) sairastavan potilaan keuhkokuvalöydös. Kuvassa todetaan vähäisiä diffuuseja muutoksia molemminpuolisesti. Bronkoskopia ja bronkoalveolaarinen huuhtelu erotusdiagnostisina tutkimuksina Bronkoskopialöydös ei ole spesifinen, mutta bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) ja transbronkiaalibiopsia (TBB) ovat tärkeitä alkuvaiheen tutkimuksia. BAL:ssä todetaan lievä neutrofilia 70 90 %:lla IPF-potilaista, mutta löydös vaihtelee huomattavasti ilmeisesti taudin aktiivisuuden ja vaiheen mukaan. Huomattava lymfosytoosi viittaa usein muuhun parenkyymitautiin. BAL:n merkitys erotusdiagnostisena tutkimuksena korostuu infektiodiagnostiikassa (esim. pneumokystis- ja sytomegaloinfektiot). Sitä voidaan käyttää myös muiden yleensä harvinaisten keuhkosairauksien diagnostiikassa, asbestialtistusta arvioitaessa ja epäiltäessä syöpää, esimerkiksi bronkoalveolaarista karsinoomaa, tai alveoliverenvuotoa. BAL-tutkimuksella ei ole merkitystä taudin seurannassa, ellei epäillä muita tekijöitä, vaikkapa infektiota. TBB:llä ei saada riittävän edustavaa näytettä UIP:n histopatologisen diagnoosin varmistamiseksi. TBB on kuitenkin hyvä tutkimus esimerkiksi sarkoidoosin diagnostiikassa. Se paljastaa granulomatoottisen löydöksen, varsinkin jos potilaalla on radiologisesti todettavia parenkyymimuutoksia. Tietokonetomografia on hyvä tutkimus mutta vaatii kokemusta Tavallisessa thoraxkuvassa todetaan diffuuseja muutoksia, mutta tutkimus on epäherkkä, ja röntgenkuva on taudin alkuvaiheessa usein jopa normaali (kuva 2). Sen sijaan ohutleiketietokonetomografiaa (HRCT) pidetään herkkänä ja osaavissa käsissä melko spesifisenäkin IPF:n diagnostiikassa (Lähde 2002, American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002). HRCT osoittaa fibroosiin sopivia retikulaarisia muutoksia (hunajakennomuutos); nk. mattalasimuutokset viittaavat muihin keuhkokudoksen sairauksiin infektiot mukaan luettuina (kuva 3). IPF/UIP:hen viittaava HRCT-löydös korreloi huonoon ennusteesen (Flaherty ym. 2003). HRCT:llä saadaan oikea IPF/UIP-diagnoosi noin 80 %:ssa tapauksista, mutta silloinkin diagnoosin varmistaminen vaatii radiologin ja keuhkosairauksien erikoislääkärin yhteistyötä (Hunninghake ym. 2001). Biopsia on tärkein tutkimus epäselvissä tilanteissa Jos IPF-diagnoosi (UIP) jää epävarmaksi (esim. epätyypillinen HRCT-löydös) (taulukot 2 ja 3), Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa 1231

Kuva 3. Tavallisen interstitiaalisen pneumonian (UIP, kuva A) ja epäspesifisen interstitiaalisen pneumonian (NSIP, kuva B) aiheuttamiksi osoittautuneita ohutleikelöydöksiä (HRCT) diagnosointivaiheessa. Molemmissa tapauksissa tauti oli edennyt huomattavan pitkälle. UIP-potilaan kuvassa näkyy retikulaarisia,»hunajakennoiksi» sopivia muutoksia ja NSIP-potilaan kuvassa runsaasti mattalasimaisia muutoksia. suositellaan sen varmistusta keuhkobiopsialla, ellei vasta-aiheita ole (Costabel ja King 2001, American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002). Biopsia-alue valitaan HRCT-kuvista. Taudin läiskäisen luonteen vuoksi näytteitä tulisi ottaa useita sekä terveen että sairaan keuhkokudoksen alueelta (Flaherty ym. 2001). Histopatologinen löydös voi olla Taulukko 2. Idiopaattisen keuhkofibroosin diagnoosikriteerit ilman biopsiaa. Pääkriteerit Muiden keuhkosairauksien pois sulkeminen anamneesin perusteella tai kliinisesti (esim. kollageenitaudit, tunnettu etiologinen tekijä) Muiden keuhkosairauksien pois sulkeminen transbronkiaalibiopsiassa (esim. sarkoidoosi) tai bronkoalveoaarisessa huuhtelussa (mm. infektiot, tietyt harvinaiset keuhkosairaudet) Keuhkofunktiotutkimuksissa todettua tilavuus- ja diffuusiovajaus Ohutleiketietokonetomografiassa todettava fibroosiin sopiva retikulaarinen muutos ilman merkittävää mattalasimuutosta Sivukriteerit Yli 50 vuoden ikä Vähitellen alkanut oireilu Yli kolmen kuukauden oireilu Molemminpuoliset sisäänhengitykseen ajoittuvat kuivat rahinat vaihteleva jopa saman, poikkeavan, keuhkon alueella. Koska 50 70 % idiopaattista interstitiaalista pneumoniaa sairastavasta IPF-potilaista ei täytä kaikkia tyypillisiä kriteereitä ja diffuusit keuhkomuutokset ovat yleisiä, biopsiaan ajaudutaan kaikissa keuhkosairauksia hoitavissa yksiköissä (Hunninghake ym. 2001). Biopsianäyte otetaan yleensä torakoskopian avulla. Oikein valitut potilaat toipuvat tutkimuksesta nopeasti (Bensard ym. 2003, Sihvo ja Salo 2001). Biopsian oikea tulkinta vaatii hyvää perehtyneisyyttä keuhkopatologiaan. Keskeisimmät histopatologiset löydökset eri interstitiaalipneumonioissa on kerätty taulukkoon 4. Muut diffuusit keuhkosairaudet ja infektiot erotusdiagnostiikassa Tärkeimmät erotusdiagnostiikassa huomioon otettavat taudit liittyvät muihin diffuuseihin keuhkosairauksiin, joita ovat mm. keuhkoinfektiot, asbestoosi, sarkoidoosi, allerginen alveoliitti, lääkereaktiot, sidekudossairauksien yhteydessä esiintyvät muut keuhkoreaktiot ja syövät. Harvinaisia, mutta huomioon otettavia ovat mm. alveolaarinen proteinoosi, Langerhansin soluhistiosytoosi, mikrolitiaasi ja alveoliveren- 1232 V. Kinnula ja P. Tukiainen

Taulukko 3. Interstitiaalipneumonioiden vertailu. Kliininen löydös UIP NSIP DIP COP LIP AIP Oireiden kesto kuukausia viikkoja viikkoja viikkoja viikkoja päiviä vuosia kuukausia kuukausia kuukausia viikkoja Kuumeilua ei kolmasosalla harvoin puolella usein lähes aina Kellonlasikynnet usein harvoin harvoin harvoin usein ei Thoraxkuvassa läiskävarjoja ei usein ei lähes aina joskus lähes aina HRCT: konsolidaatiota ei lähes aina ei lähes aina joskus lähes aina HRCT: hunajakennoa lähes aina harvoin ei harvoin harvoin harvoin BAL: lymfosytoosia ei usein ei usein aina harvoin Vaste steroidiin harvoin usein usein usein usein harvoin Ennuste huono vaihteleva kohtalainen vaihteleva hyvä huono HRCT = Ohutleiketietokonetomografia, BAL = bronkoalveolaarinen huuhtelu; muut lyhenteet ks. taulukko 1. Taulukko 4. Interstitiaalipneumonioiden morfologiset erot. Löydös UIP NSIP DIP COP LIP AIP Yleisnäkymä vaihteleva yhtenäinen yhtenäinen yhtenäinen yhtenäinen yhtenäinen Interstitiaalinen tulehdus niukka runsas niukka niukka runsas niukka Interstitiaalinen kollageeni runsas, vaihteleva, niukka, niukka niukka niukka läiskäinen diffuusi diffuusi Interstitiaaliset fibroblastit fibroblasti- vaihteleva, ei runsas niukka runsas, fokuksia diffuusi ilmateissä diffuusi COP:n piirteitä harvoin joskus ei aina ei ei Hunajakennon muodostusta usein harvoin ei harvoin ei harvoin Intra-alveolaariset joskus, joskus, runsas, joskus, harvoin ei makrofagit fokaalinen fokaalinen diffuusi fokaalinen Hyaliinimembraanit ei ei ei ei ei fokaalinen Lyhenteet ks. taulukko 1. vuoto. Jos IPF-diagnoosi on epävarma, biopsia selvittää useimmiten asian. Rajalliset hoitomahdollisuudet ovat muuttumassa Fibroottisten keuhkosairauksien hoidosta on vähän tutkimuksia, sillä nämä taudit ovat harvinaisia (Mason ym. 1999). Monissa aikaisemmissa tutkimuksissa osa aineiston potilaista on sairastanut muita tauteja tai diagnoosia ei ole varmistettu histopatologisesti. Satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ei taudin harvinaisuuden vuoksi ole juuri tehty. Retrospektiivisis- sa kontrolloimattomissa tutkimuksissa on saatu subjektiivinen vaste eri hoitoihin parhaimmillaan 41 57 %:lla IPF-potilaista ja objektiivinen vaste 10 37 %:lla. Näihin aineistoihin on kuitenkin kuulunut potilaita, joilla on ollut muita interstitiaalisia pneumonioita (etenkin NSIP). Jos hoitovaste on saatu, se on yleensä ilmaantunut ensimmäisten kuukausien aikana. Nykytiedon valossa puhtaassa IPF/UIP:ssä ei saada vastetta kortikosteroidiin (Richeldi ym. 2003). Tämä on selitettävissä nyt, kun tiedetään, että kyse ei ole tulehdustaudista vaan aggressiivisesti etenevästä fibroosista. Sen sijaan esimerkiksi NSIP:n tulehduksellisessa muodossa Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa 1233

ja DIP:ssä vaste kortikosteroidiin on hyvä (Daniil ym. 1999). Kortikosteroidia suositellaan, koska parempaakaan hoitoa ei ole tarjolla ja koska kortikosteroidi tehoaa tulehdukselliseen taudinmuotoon. On mahdollista, että huolimatta HRCT-löydöksestä tai jopa keuhkobiopsialöydöksestä keuhkoissa voi olla muukin interstitiaalinen pneumonia kuin UIP (esimerkiksi NSIP). Käytännön ohjeeksi kansainvälisissä hoitosuosituksissa (British Thoracic Society recommendations 1999, American Thoracic Society 2000) on muodostunut se, että kortikosteroidia kokeillaan 3 6 kuukautta seuraten objektiivista hoitovastetta (esim. HRCT, keuhkofunktiotutkimukset tai happeutuminen). Pidempien hoitojaksojen, samoin kuin suurten kortikosteroidiannosten (esim. 60 mg/vrk prednisolonia) hyöty on kyseenalaistettu, sillä niiden haitat voivat olla hyötyjä suurempia. Jos diffuusiokapasiteetti on pieni, ennuste on yleensä huono. Mikäli PAD:ssä todetaan puhdas fibroosi tai HRCT:ssä fibroosiin sopiva hunajakennomuutos ilman mattalasimaista tulehdukseen sopivaa muutosta, vaste steroidiin on yleensä olematon. Pienissä tutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että kortikosteroidin ja atsatiopriinin yhdistelmä hidastaa taudin etenemistä (Davies ym. 2003). Tähän vuoksi IPF-potilaille suositellaan kansainvälisissä ohjeistoissa usein tätä yhdistelmää (atsatiopriinia 2 3 mg/kg ja kortikosteroidin aloitusannos 0,5 mg/kg). Atsatiopriinin vaihtoehtona on pidetty syklofosfamidia. Sen aloitusannokseksi on suositeltu 1 2 mg/kg. Syklofosfamidi on kuitenkin vielä atsatiopriiniakin toksisempi. Molemmissa yhdistelmissä prednisoloniannosta on ehdotettu vähennettäväksi asteittain vuoden kuluessa ja solunsalpaajalääkityksen jättämistä enintään määrään 100 mg/vrk. Hoitovasteen ilmeneminen saattaa viedä kolme kuukautta. Ellei hoitovastetta saada ensimmäisen puolen vuoden aikana, hoito lopetetaan. Jos vaste saadaan, hoitoa suositellaan jatkettavaksi ja arvioitavaksi uudelleen seuraavan puolen vuoden aikana. Aktiivisesti hoidettavat potilaat kuuluvat erikoissairaanhoitoon. Jos vitaalikapasiteetti on alle 50 60 % tai potilaalla esiintyy lepohengenahdistusta tai pulmonaarihypertensio, on harkittava keuhkonsiirtoa, mikäli vastaaiheita ei ole (ikä, muut sairaudet, soveltuvuus). Uusien tutkimusten mukaan antifibroottiset lääkkeet voisivat hidastaa IPF:n etenemistä. Interferoni vähentää kasvutekijöiden muodostumista, ja alustavien tutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, että gamma-1b-interferoni (IFN-γ) saattaa hidastaa IPF:n etenemistä. Zieschen ym. (1999) tutkimuksessa IFN-γ vähensi keuhkon TGF-β-pitoisuuksia ja paransi keuhkofunktioita. Alustavien tulosten mukaan mukaan IFNγ:lla saattaa olla vaikutusta lievässä ja keskivaikeassa IPF:ssä, mutta ei pitkälle edenneessä (Raghu ym. 2004). Tähän mennessä IFN-γ on ainoa yhdiste, jolla on todettu olevan objektiivista vaikutusta IPF:ään (Davies ym. 2003). Valitettavasti juuri julkaistu tapausselostus viittaa siihen, että IFN-γ saattaa myös lisätä IPF:n etenemistä, mutta selvää syy-yhteyttä ei voitu osoittaa (Honore ym. 2003). Muita yhdisteitä, joilla voisi olla merkitystä IPF:n hoidossa, ovat antifibroottiset yhdisteet, mm. pirfenidoni, relaksiini, statiinit ja endoteliiniantagonistit, ja mahdollisesti taudin alkuvaiheessa käytettävät antioksidantit. Ennuste IPF:n pitkäaikaisennusteesta on tehty useita kansainvälisiä tutkimuksia, ja elinajan ennuste on niissä vaihdellut välillä 2,5 6,5 vuotta (Nicholson ym. 2000). Minkään lääkehoidon ei ole todettu vaikuttavan ennusteeseen merkitsevästi. Kollageenitauteihin liittyvän UIP:n ennusteen on todettu olevan parempi kuin idiopaattisen tautimuodon. Ilmeisesti tämä johtuu siitä, että ainakin reumaatikolla ja sklerodermiassa keuhkoissa esiintyy UIP-löydöksen ohella muita muutoksia ja runsaasti tulehdusmuutoksia. Tulehdussolujen esiintymisen on todettu parantavan sekä UIP:n että NSIP:n ennustetta (King ym. 2001, Flaherty ym. 2002, Nicholson ym. 2002). 1234 V. Kinnula ja P. Tukiainen

Kirjallisuutta American Thoracic Society. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. International Consensus Statement. American Thoracic Society (ATS) and the European Respiratory Society (ERS) 2000;161:646 64. American Thoracic Society (ATS) and European Respiratory Society (ERS). American thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:A277 A304. Bensard DD, McIntyre RC, Waring BJ. Comparison of video thoracoscopic lung biopsy to open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Chest 1993;103(3):765 70. British Thoracic Society recommendations. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse parenchymal lung disease in adults. Thorax 1999;54:Suppl 1. Costabel U, King TE. International consensus statement on idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2001;17:163 7. Crystal RG, Bitterman PB, Mossman B, ym. Future research directions in idiopathic pulmonary fibrosis: summary of a National Heart, Lung and Blood Institute Working Group. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:236 46. Daniil ZD, Gilchrist FC, Nicholson AG, ym. A Histologic pattern of nonspecific interstitial pneumonia is associated with a better prognosis than usual interstitial pneumonia in patients with gryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(3): 899 905. Davies H, Richeldi L, Walters E. Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3:CD003134. Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Arch Intern Med 2001;161:158 64. Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, ym. Histopathologic variability in usual and nonspecific interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1722 7. Flaherty KR, Toews GB, Travis WD, ym. Clinical significance of histological classification of idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002;19:275 83. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, ym. Radiological Versus Histological diagnosis in UIP an NSIP: Survival implications. Thorax 2003; 58:143 8. Gross TJ, Hunninghake GW. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2001;345:517 25. Hodgson U, Laitinen T, Tukiainen P. Nationwide prevalence of sporadic and familial idiopathic pulmonary fibrosis: evidence of founder effect among multiplex families in Finland. Thorax 2001;57:338 42. Honore I, Nunes H, Groussard O. Acute respiratory failure after interferon-gamma therapy of end-stage pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:953 7. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, ym. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:193 6. Katzenstein A-L A, Myers J L. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care 1998; 157:1301 15. King TE, Jr., Schwarz MI, Brown K, ym. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1025 32. Lähde S. New imaging strategies to diagnose lung diseases. Duodecim 2002;118:1041 51. Mason RJ, Schwarz MI, Hunninghake GW. Pharmacological therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: past, present, future. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5):1771 7. Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, ym. The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2213 7. Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, ym. The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:173 7. Richeldi L, Dacies HR, Ferrara G. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2003;3:CD002880. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, ym. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmoray fibrosis. N Engl J Med 2004;850:181 3. Sihvo E, Salo J. Torakoskopia. Duodecim 2001;117:1630 5. Vogelmeier C. IPF or NSIP? That is the question. Eur Respir J 2003;22:191 2. Ziesche R, Hofbauer E, Wittmann K, ym. A preliminary study of longterm treatment with interferon gamma-1b an low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1999;341:1264 9. VUOKKO KINNULA, professori Vuokko.Kinnula@helsinki.fi PENTTI TUKIAINEN, vastaava ylilääkäri HYKS:n keuhkosairauksien klinikka PL 22, 00014 Helsingin yliopisto Mitä opin -kysymykset 1. Idiopaattista keuhkofibroosia vastaava histopatologinen termi on a) deskvamatiivinen interstitiaalinen pneumonia b) tavallinen interstitiaalinen pneumonia c) epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia d) lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumonia 2) Idioaattisen keuhkofibroosin histologinen diagnoosi saadaan parhaiten a) bronkoskopian yhteydessä otetusta kudosnäytteestä (esim. transbronkiaalibiopsia) b) torakoskooppisesta kudosnäytteestä c) bronkoalveolaarihuuhtelunäytteestä d) keuhkon ohutneulanäytteestä 3. Ohutleiketietokonetomografia on idiopaattisen keuhkofibroosin diagnostiikassa a) epäspesifinen ja epäherkkä b) herkkä mutta epäspesifinen c) osaavissa käsissä hyvä tutkimus d) enintään karkeasti suuntaa antava 4. Idiopaattisen keuhkofibroosin hoidossa a) kortikosteroidilla saadaan merkittävä vaste b) mukaan tulee aina liittää solunsalpaaja, sillä yhdistelmähoito parantaa ennustetta merkitsevästi c) kumpikaan edellä mainituista ei vaikuta puhtaan idiopaattisen keuhkofibroosin ennusteeseen d) gammainterferoni saattaa olla varteenotettava lääke tulevaisuudessa Oikeat vastaukset sivulla 1271 Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa 1235