NEUROLOGIPÄIVÄT 2017 Helsinki 1 Marraskuuta 2017 Neuropatologi ja neurodegeneratiiviset taudit ENNEN JA NYT Prof Irina Alafuzoff MD, PhD Uppsala University, Dept Immunology, Genetics and Pathology Uppsala University Hospital, Dept. Anatomical/Surgical Pathology
Neuropatologia Sairauden yhteydessä kudoksessa ja soluissa esiintyvien makro-, mikroskooppisten ja molekylääristen muutosten todentaminen AIVOKASVAIN MAKROSKOPIA PROTEINIT (1990 ) HISTOLOGIA HEMATOKSYLIINI- EOSIINI MOLEKYLÄÄRI PATOLOGIA (2000 )
Alzheimerin tauti 1892 Marinesco kuvasi plakit 1906 Alzheimer yhdisti plakit ja dementia taudin 1911, Bielschowsky ehdotti että plakit koostuvat amyloiidista
1985 ohjaaja Prof Bengt Winblad vastaväittäjä Prof Matti Haltia yli 30 vuotta sitten
immunohistokemia NFTs in cortex (silver stain) 76 years, male, frontal cortex, IHC/IgG
1985, Zaven Khachaturian National Institute on Aging, the American Association of Retired Persons, the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, and the National Institute of Mental Health jointly sponsored a workshop The 37 participants divided among six panels representing the disciplines of neurochemistry, neuropathology, neuroradiology, neurology, neuropsychology, and psychiatry. Ikä 50 >75 Muutamia Runsaasti NPs and NFTs
1991 CERAD Sue Mirra et al NP määrä NPmäärä/ikä 3 C C C 3 - useita 2 C C B 5 aivo aluetta 2 - kohtalaisesti 1 C B A 1 - muutamia <50 (1) 50-75 (2) >75 (3) Tulkinta C poss AD b def AD B A poss AD b norm b prob AD poss AD a norm a norm c Hopea värjäys Ei dementiaa Dementti
Tekniikka, patologisten muutosten näkyvyys 1980 väriaine Tänään vasta-aine HE immunohistokemia; proteonomikka proteiini kudos Hopea Histokemialliset
Hematoxyliini-Eosiini Menetelmät 1980 2000 Immunohistokemia/ Synucleiini
tau ( ) proteiini tunnettu vuodesta 1975 Mikrotubuleihin liittyvä rakenne proteiini Hermosoluissa ja gliassa Geeni kromosomilla 17, mutaatioita tunnetaan hyperfosforylaatio paired helical filaments (PHF) PHF ryhmittyvät muodostaen neurofibrillary tangles (NFT) Vuodesta 1986
Alzheimer Primary Age Relate Tuopathy (PART) & Neurofibrillary Tangle Dementia Primary tauopathy Pick s (PiD) Frontotemporal Lobar Degeneration (FTD) Dementia with argyrophilic grains (DaG) Multisystem tauopathy (MSTD) Dementia pugilistica Chronic traumatic encephalopathy (CTE) Progressive supranuklear palsy (PSP) Corticobasal degeneration (CBD)
amyloid (A ) tunnettu vuodesta 1984 Amyloid Prekursor Protein (APP) Solukalvon gluko-proteiini Hermosoluissa, gliassa, Toiminta? Geene kromosomilla 21, useita mutaatioita APPn proteolyysi - + -sekretaasi liukoinen proteiini - + -sekretaasi ei liukoinen proteiini A kertymät Aβ42/43 - kudoksessa Aβ39/40 verisuonten seinämissä vuodesta 1985
amyloid (A )
Patologian alueellinen esiintyvyys vuodesta 1976 Arch Psychiatr Nervenkr. 1976 Dec 31;223(1):15 33. Distribution of cerebral degeneration in Alzheimer's disease. A clinico pathological study. Brun A, Gustafson L. Abstract Seven cases of Alzheimer's disease were studied in detail from a clinical and neuropathological point of view. The degenerative process was mapped with regard to regional variations in the intensity, extent and consistency of focal accentuations. The degeneration was regularly found to be most pronounced in certain areas: maximal cortical degeneration occurred in the medial temporal (limbic) area and, in the lateral hemisphere, consistently within a field expanding from the posterior inferior temporal areas to the adjoining portions of the parieto occipital lobes. In addition, the posterior cingulate gyrus was severely involved. On the other hand certain areas were notably and consistently spared or less involved, mainly the anterior cingulate gyrus and the calcarine and central sensory motor areas (primary projection areas). The frontal lobes occupied an intermediate position, being less severely involved than is usually reported. The clinical symptoms correlated well with this pattern of degeneration. Thus groups of symptoms such as memory dysfunction, emotional and personality alterations, and some symptoms of the Klüver Bucy syndrome, were referable to the limbic lesions. The cortical lesions of the temporo parieto occipital association cortex correlated with the symptoms of agnosia, aphasia and apraxia, which were recorded in all cases. The relative sparing of the primary projection areas correspond well to findings of retained motility and perception even in later stages of the disease. The relative sparing of the frontal lobes and the anterior cingulate gyrus was related to the preservation of habitual personality traits. The pattern described may be related to ontogenetic features, and the tendency to focalization to the age of disease onset. The role of genetic factors and of other diseases is discussed.
Alzheimerin NFT muutosten alueellinen esiintyvyys Eva Braak & Heiko Braak 1991 Hippokampus Braak stages
Brain Pathol. 2008 Oct;18(4):484 96. IHC/tau vuodesta 1986; Braak vuodesta 1991 IHC + Braak stage 2006
IHC/Aβ vuodesta 1985, Thal faasi vuodesta 2002 / 2009
IHC HP Braak taso I-VI (2006) NP 3 - useita Occipital Temporal Ant. Hipp Post hipp 2 - kohtalaisesti IHC Aβ Thal faasi 1-5 (2002/9) 1- vähän Hopea värjätyt NP - määrä CERAD 0, 1 3 (1991)
2012 - NIA AA suositus AD liittyvän patologian VAIKEUSASTE A: Thal phase C: CERAD B: Braak stage B0, B I-II B III-IV B V-VI 0, 1, 2, 3 A0 C0 Not Not Not A1 (orig 1-2) CO - C1 Low Low Low A2 (orig 3) C2 C3 Low Intermediate Intermediate A3 (orig 4-5) C0, C1 - C3 Low Intermediate Intermediate C0 C1 Low Intermediate Intermediate C2 - C3 Low Intermediate High AD
2008 2006 2009 500 MANTELITUMAKE, 70 vuotta Kognitiivisesti normaali 1636
2011
2016 KOGNITIIVISESTI NORMAALI
2010 2009 αs-patologia PD potilaan aivoista siirrännäiseen
Yhteenveto alueellinen esiintyvyys, eteneminen MUUNTUNEET PROTEIINIT Microtubule associated β amyloid synuclein TAR DNA binding protein 43 FUSed in Sarcoma Neurofilament Ataxin Huntingtin Superoxide dismutase P62 prion. prioni kaltainen
Missä olemme tänään MUUNTUNEET PROTEINIT ja ALUEELLINEN ESIINTYVYYS YLEISEMPÄÄ kuin oletettu Esiintyy jo NUORILLA Muuntuneiden PROTEIINIEN YHDESTELMÄT yleisiä Myös keskushermoston ULKOPUOLELLA PRIONI kaltainen ETENEMINEN. Yksi muuntunut proteiini saattaa muuntaa toisen proteiinin SEEDING. 3 GEENIÄ - periytyvä AD (APP, PSEN1, and PSEN2) ja 1 geneettinen RISKI TEKIJÄ (APOEε4 allele), EPIGENEETTISET MEKANISMIT (DNA methylation, histone modifications, altered microrna expression) ovat tutkimuksen kohteena - mahdollisia tekijöitä ADssa Tutkimukseen tarvitaan ISOJA NÄYTEKOKONAISUUKSIA (> 1000 tapausta) edustavuus ja kliinisesti luotettava tulos
Valikko 6 (+5)% kaikista menehtyneistä Kliininen ruumiinavaus Ruotsissa Neuropatologinen tutkimus 32% kaikista Uppsalan Yliopistollinen sairaala miehet/naiset 57/43 % Keski-ikä 74 ± 0.5 SE 100 150 tapausta 1% koko populaatiosta menehtyy vuosittain 90 000 22% - esiintyi dementiaa 29% - TIA, STROKE, vuoto 49% - kasvain, psykiatrinen sairaus, infektio, inflammaatio, trauma, epilepsia, alkoholi. Jo ennen kuolemaa rekisteröity neurologinen häiriö 70% tapauksista
KIITOS henkilökunta 8200 6900 215 000 asukasta > 10 milj. asukasta