Multippeliskleroosi ja raskaus

Transkriptio

1 Jori Ruuskanen, Heli Malm ja Laura Airas KATSAUS Multippeliskleroosi ja raskaus Nuoria MS-potilaita hoidettaessa raskauteen ja imetykseen liittyvät kysymykset ovat usein ajankohtaisia. Yleensä MS-tauti rauhoittuu raskauden aikana, mutta heti synnytyksen jälkeen relapsien määrä taas lisääntyy. Tavanomaisista immunomoduloivista lääkkeistä beetainterferonista ja glatirameerista on jo yli 15 vuoden käyttökokemus. Tähän ajanjaksoon mahtuu myös merkittävä määrä raskauden aikaisia altistuksia. Viitteitä haitallisista sikiövaikutuksista ei ole saatu, ja beetainterferonia ja glatirameeriasetaattia voidaan todennäköisesti käyttää turvallisesti raskauden alkuun asti. Kokemus natalitsumabista on vähäisempää. Fingolimodin epäillään olevan haitallista sikiön kehitykselle, ja lääkkeen käyttö tulisi lopettaa viimeistään kaksi kuukautta ennen raskaudenehkäisyn lopettamista. Beetainter feroni ja glatirameeri vaikuttavat melko turvallisilta vaihtoehdoilta myös imetyksen aikana. MS-tauti on yleisin nuorten aikuisten neurologinen sairaus. Sen oireet saavat alkunsa, kun autoreaktiiviset valkosolut hakeutuvat keskushermostoon ja muodostavat siellä tulehduspesäkkeitä. Tämä johtaa hermosolujen de myelinaatioon ja aksonituhoon. Keskimääräinen sairastumisikä on 30 vuotta, ja noin kaksi kolmannesta MS-potilaista on naisia. Tauti alkaa useimmiten (85 %:ssa tapauksista) aaltomaisena (relapsoiva remittoiva MS eli RRMS), jolloin neurologiset oireet ilmaantuvat muutaman viikon (tai kuukauden) mittaisina pahenemisvaiheina (relapseina) ja väliajat potilas saattaa olla suhteellisen oireeton. Diagnoosi tehdään kliinisen taudinkuvan, magneettikuvauslöydösten ja likvoritutkimuksen perusteella (MS-tauti: Käypä hoito -suositus 2012). Noin kymmenen vuoden sairastamisen jälkeen useille potilaille alkaa kertyä pysyvää toiminnallista haittaa ja tauti siirtyy niin sanottuun toissijaisesti etenevään vaiheeseen (sekundaarisesti progredioiva MS eli SPMS), jonka patogeneesissä neurodegeneraatiolla ajatellaan olevan merkittävä osuus. Immunomoduloivat eli taudinkulkua muuntavat lääkkeet beetainterferoni ja glatirameeriasetaatti ovat tehokkaita relapsien estossa taudin alkuvaiheessa. Tavoitteena on näitä lääkkeitä käyttämällä lykätä taudin siirtymistä SPMSvaiheeseen. Toisen linjan lääkkeitä eli suoneen annettavaa natalitsumabia ja suun kautta otettavaa fingolimodia käytetään, kun ensilinjan lääkkeillä ei ole riittävää tehoa. MS-taudin ilmaantuvuus painottuu voimakkaasti hedelmällisessä iässä oleviin naisiin. Näin ollen on ymmärrettävää, että taudin ja sen lääkityksen vaikutus raskauteen ja imetykseen sekä toisaalta myös raskauden ja imetyksen vaikutus tautiin kiinnostavat potilaita ja heitä hoitavia lääkäreitä. MS-taudin vaikutus raskauteen ja imetykseen Hoitamattoman MS-taudin käyttäytymisen ennustaminen saattaa olla vaikeaa, mutta raskauden aikana sairauden aktiivisuus noudattaa usein tiettyä kaavaa. Raskauden vaikutuksesta MS-taudin pahenemisvaiheet vähenevät, mutta synnytyksen jälkeen sairaus muuttuu jälleen aktiiviseksi (Confavreux ym. 1998, Saraste ym. 2006, Saraste ym. 2007) (KUVA). Peräti puolelle potilaista tulee uusi pahenemisvaihe puolen vuoden kuluessa synnytyksestä ( Jalkanen ym. 2010) Duodecim 2013;129:

2 KATSAUS Relapsit/potilas / vuosi 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1 v ennen raskautta 1. trim. 2. trim. 3. trim. 1 3 kk PP 3 6 kk PP KUVA. Keskimääräinen vuosittainen relapsitaajuus raskauksissa (n = 61). Pystysuuntaiset pylväät kuvaavat keskiarvon keskihajontaa (SEM). Relapsitaajuus vuosi ennen raskautta vs kolmas trimesteri (p = 0,03) vs 1 3 kk synnytyksen jälkeen (Jalkanen ym. 2010) Synnytyksen jälkeisten pahenemisvaiheiden riski on suurin, jos tauti on ollut hyvin aktiivinen ennen raskautta, jos raskauden aikana on esiintynyt pahenemisvaiheita tai jos potilaalla on jo pidemmälle edennyt tauti (Confavreux ym. 1998). MS-taudin aktiivisuuteen mahdollisesti vaikuttavia raskauden aikaisia ja synnytyksen jälkeisiä immunologisia muutoksia on selvitelty useissa tutkimuksissa (Airas ym. 2007, Airas ym. 2008, Langer-Gould ym. 2010). Loppuraskaudessa lisääntyvällä estrogeenipitoisuudella lienee taudin aktiivisuutta rauhoittava vaikutus (Elovaara ja Kuusisto 2003). Hormonaalisilla tekijöillä on ilmeisesti vaikutusta myös MS-taudin puhkeamiseen. Holmqvistin ym. (2010) tutkimuksessa yhdistelmäehkäisytablettien käyttö ja synnytys ennen ensimmäisiä MS-taudin oireita olivat yhteydessä myöhäisempään ikään taudin puhjetessa. MS-potilaan lapsettomuutta hoidettaessa etenkin gonadotropiinireseptoriagonistien käytön on todettu lisäävän taudin aktiivisuutta (Correale ym. 2012, Michel ym. 2012). Imetyksen vaikutuksesta MS-taudin kulkuun ei ole olemassa yksimielistä käsitystä. Toisaalta imettävillä äideillä on todettu esiintyvän vähemmän pahenemisvaiheita kuin niillä, jotka eivät imetä (Hellwig ym. 2009, Pakpoor ym. 2012). Suomalaisen tutkimuksen perusteella tämän arvioitiin kuitenkin johtuvan siitä, että aktiivista tautia sairastavat potilaat pidättäytyvät imetyksestä muita helpommin (Airas ym. 2010). Imetyksellä ei siis välttämättä ole suoraa biologista vaikutusta MS-taudin aktiivisuuteen. Myös iso italialainen tutkimus sekä hiljattain julkaistu metaanalyysi päätyivät tähän päätelmään (Pakpoor ym. 2012). Imetyksen hyödyt lapsen kannalta ovat joka tapauksessa kiistattomat, eikä imetyksestä pitäisi kevyin perustein luopua. Miten MS-tauti vaikuttaa raskauteen, synnytykseen ja lapseen? Vaikka MS-tauti ei vaikuttane naisen hedelmällisyyteen sinänsä, aktiivinen tauti voi vähentää hedelmällisyyttä sukupuolielinten perustoimintojen häiriöiden sekä motoristen ja kognitiivisten ongelmien kautta (Färkkilä ja Ruutiainen 2003). Tauti ei altista raskaus- tai synnytyskomplikaatioille, ja potilaiden lapset syntyvät yleensä terveinä (Mueller ym. 2002, Dahl ym. 2005, Jalkanen ym. 2010). MS-potilaat tarvitsevat kuitenkin imukuppitai pihtiavustusta synnytyksessä lähes kolme kertaa useammin kuin synnyttäjät keskimäärin ( Jalkanen ym. 2010), minkä on ajateltu J. Ruuskanen ym.

3 johtuvan lisääntyneestä spastisuudesta tai uupumisalttiudesta. Perintötekijöillä on sel keästi vaikutusta MS-taudin puhkeamiseen. Jos toinen vanhemmista sairastaa MS-tautia, on syntyvän lapsen riski sairastua tautiin jonkin verran lisääntynyt verrattuna muuhun kaukaasialaiseen väestöön (3 5 % vs 0,2 %). Jos molemmilla vanhemmilla on MS-tauti, riski on suurentunut jo huomattavasti (30 % vs 0,2 %) (Sadovnick ym. 1999). MS-taudin lääkitys raskauden ja imetyksen aikana Raskauden aikaista lääkitystä koskevia lumekontrolloituja tutkimuksia ei luonnollisestikaan ole mahdollista tehdä, ja siksi sairauden hoitoon käytettävien lääkkeiden vaikutuksesta sikiöön tai imeväiseen on ollut käytössä vain niukasti tutkimustietoa. Kansainväliset ja kansalliset hoitosuositukset ovatkin ehdottomasti kieltäneet taudin kulkua muuntavien MS-lääkkeiden käytön raskautta yritettäessä sekä raskauden ja imetyksen aikana. Tavanomaisista immunomoduloivista lääkkeistä beetainterferonista ja glatirameerista on kuitenkin kertynyt jo yli 15 vuoden käyttökokemus. Tähän ajanjaksoon mahtuu myös merkittävä määrä raskauden aikaisia lääkealtistuksia ilman viitettä erityisistä sikiöhaitoista. Tietoa on kertynyt yksittäisten vahinkoaltistusten ja niihin liittyvien tapausselostusten sekä kansallisten seurantarekisterien ja valmistajien ylläpitämien raskausrekisterien kautta (TAULUKKO 1) (Houtchens ja Kolb 2013). Kliininen kokemus toisen linjan hoitona suoneen annettavasta natalitsumabista on selvästi rajoitetumpaa. Valmistajan seurantarekisteriin on kertynyt tietoa noin 360 raskaudesta ilman viitettä epämuodostumariskistä tai muista sikiöhaitoista (Cristiano ym. 2012). Lisäksi on kuvattu muutamia kymmeniä raskauksia ilman sikiöhaittoja (Hellwig ym. 2011). Toistaiseksi vähäisen raskauden aikaiseen altistukseen liittyvän kokemuksen vuoksi natalitsumabin käytössä on suositeltu jopa kolmen kuukauden pituista varoaikaa ennen suunniteltua raskautta (Hellwig ym. 2011). Tästä saattaa kuitenkin seurata, että aktiivisinta tautia sairastavat potilaat voivat näin jäädä pitkäksikin aikaa ilman taudinkulkua muuntavaa lääkitystä. Nykyinen näkemyksemme on, että beetainterferonia ja glatirameeriasetaattia voidaan todennäköisesti käyttää turvallisesti raskauden alkuun asti (Tsui ja Lee 2011). Koska luonnollisen kulun mukaan taudin aktiivisuus vähenee raskauden aikana, lääkitys ei yleensä silloin ole tarpeen. Natalitsumabin osalta tulisi mielestämme MS-potilaiden raskauksia on Suomessa arviolta 50 vuosittain tapauskohtaisesti punnita riski-hyötysuhdetta lääkityksen lopetuksen ja sen jatkamisen suhteen. Harkinnan mukaan voidaan noudattaa 0 3 kuukauden varoaikaa ennen hedelmöitystä. Alkuraskauden aikainen altistuminen interferoneille, glatirameerille tai natalitsumabille ei ole aihe erityistason sikiödiagnostiikkaan. Jo raskautta suunniteltaessa tulisi varmistaa riittävä foolihapon (vähintään 0,4 mg/vrk) ja B12-vitamiinin saanti (Seshadri ym. 2012). Fingolimodi on sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattori, joten se voi vaikuttaa alkion verisuonten muodostumiseen. Lääke on osoittautunut eläinkokeissa (jyrsijät) teratogeeniseksi. Alkuraskauden aikaisesta fingolimodialtistuksesta on kokemusta muutamista kymmenistä raskauksista, joiden perusteella ei voi tehdä päätelmiä valmisteen turvallisuudesta (TAULUKKO 1). Valmistajan rekisteriin on kertynyt 35 raskautta, joista on poimittu seurantatiedot. Niiden mukaan yhdellä sikiöllä on todettu sydänvika (Fallot n tetralogia) ja yhdellä akrania (kallon luiden puutos) (Houtchens ja Kolb 2013). Mitoksantroni on hyväksytty Yhdysvalloissa muulle lääkitykselle reagoimattoman sekundaarisesti etenevän relapsoivan tai pahenevan relapsoivan remittoivan MS-taudin hoitoon (Mitoxantrone FDA prescribing information 2012). Sitä käytetään jonkin verran myös Suomessa muihin hoitoihin reagoimattomissa etenevissä tautimuodoissa. Mitoksantroni on solunsalpaaja, joka vaikuttaa DNA- ja RNA-synteesiä estävästi. Vaikutusmekanisminsa vuoksi fingolimodi ja mitoksantroni ovat molemmat mahdollisia te Multippeliskleroosi ja raskaus

4 KATSAUS Taulukko 1. MS-taudin hoidossa käytettäviä immunomoduloivia lääkkeitä ja niiden soveltuvuus raskauden aikaiseen käyttöön. Lääke Rakenne Molekyylipaino (Da) Istukkaläpäisevyys Prekliiniset eläinkokeisiin perustuvat tiedot raskauden aikaisesta turvallisuudesta Kliiniset kokemukset Käyttö ennen raskautta Beetainterferoni Polypeptidejä Ei tietoa Alfainterferonin kulkeutuminen rajoittunutta (Pons ym. 1995) Lisääntynyt keskenmenoriski isoja annoksia käytettäessä (apina) Useita satoja raskauksia raportoitu, ei viitettä suurentuneesta keskenmeno- tai epämuodostumariskistä (Lu ym. 2012) Varoaika ei perusteltavissa Voidaan jatkaa, kunnes raskaustesti on positiivinen Glatirameeri Rakenteeltaan MStaudin pääasiallista autoantigeenia MBP:tä (myelin basic protein) jäljittelevä polypeptidi, kopolymeeri Ei tietoa Ei sikiöhaittoja Raportoitu kaikkiaan noin 300 raskautta (Lu ym. 2012) Varoaika ei perusteltavissa Voidaan jatkaa, kunnes raskaustesti on positiivinen Natalitsumabi IgG4-luokan vasta-aine Istukkaläpäisevyys (aktiivinen kuljetus) lisääntyy toisen raskauskolmanneksen lopulta lähtien (Kane ja Acquah 2009) Ei sikiöhaittoja Ohimeneviä hematologisia muutoksia jälkeläisissä Raportoitu noin 250 raskautta, ei selviä sikiöhaittoja (Cristiano ym. 2011, Hellwig ym. 2011) Varoaika 0 3 kk, harkittava tapauskohtaisesti Käyttö lopetetaan viimeistään, kun raskaustestin tulos on positiivinen tai jos potilaalla on ongelmia tulla raskaaksi Fingolimodi Pienimolekyylinen sfingosiinianalogi 344 Kulkeutuu todennäköisesti istukan läpi Sydämen ja verisuonten epämuodostumia Vähän kokemusta, muutama kymmenen raskautta (Fallot n tetralogia) (Houtchens ja Kolb 2012) Varoaika 2 kk ennen raskauden alkua Alkuraskauden vahinkoaltistuksessa suositellaan rakennekaikukuvausta raskausviikoilla ratogeeneja, eikä niitä pidä käyttää raskauden aikana. Kahden kuukauden varoaika hoidon lopetuksesta ehkäisyn pois jättämiseen on molempien lääkkeiden osalta aiheellinen. Vahinkoaltistuminen varoajan kuluessa tai alkuraskaudessa on aihe tarkkaan erikoislääkärin tai sikiötutkimusyksikön suorittamaan rakennekaikukuvaukseen raskausviikoilla Imeväisen rintamaidosta saamat hyödyt ovat kiistattomat, ja imetyksestä pidättäytymiselle täytyy olla selkeä peruste. Relapsien estämiseksi lääkityksen varhainen aloittaminen synnytyksen jälkeen voi olla hyödyllistä. Beetainterferoni ja glatirameeri ovat molekyylikooltaan suuria lääkkeitä, jotka kulkeutuvat todennäköisesti vain vähän maitoon siinä vai- J. Ruuskanen ym.

5 heessa, kun maidontulo on kunnolla käynnistynyt, rauhassolut turvonneet eivätkä suuret molekyylit enää pääse soluvälitilasta läpi (Ilett ja Kristensen 2005). Lisäksi imeytyminen maha-suolikanavasta on todennäköisesti vähäistä. Näiden lääkkeiden käyttö ei siten vaikuttaisi olevan este imetykselle. Ongelmana on kuitenkin näiden lääkkeiden hidas vaikutusmekanismi. Vaikka lääkitys aloitettaisiin heti synnytyksen jälkeen, on epävarmaa ehditäänkö sen avulla kuitenkaan saada aikaan riittävää tehoa synnytyksenjälkeisten pahenemisvaiheiden estoon. Asian selvittämiseksi olisi lisätutkimus tarpeen. Myös natalitsumabin tapauksessa imeväisen altistuminen jää todennäköisesti pieneksi, mutta rajallisen kokemuksen ja mahdollisesti vakavien haittojen vuoksi lääkettä ei suositella varauksetta käytettäväksi imetyksen aikana. Fingolimodin (TAULUKKO 2) ja mitoksantronin imetyksen aikainen käyttö on vastaaiheista. Erityistapauksissa (hyvin aktiivista tautia sairastavat potilaat, jotka eivät halua aloittaa imetyksen aikana beetainterferonin tai glatirameerin käyttöä) taudin synnytyksen jälkeistä aktiivisuutta on mahdollista hillitä heti lapsen synnyttyä aloitettavalla suonensisäisellä immunoglobuliinilääkityksellä, vaikkakin tutkimusnäyttö sen tehosta on niukkaa (MS-tauti: Käypä hoito -suositus 2012). Pahenemisvaiheiden hoito Raskaudenaikaisten relapsien hoidoksi on suositeltu kortikosteroidipulsseja (suuriannoksinen metyyliprednisoloni) varsinkin ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen. Kortikosteroidien sikiövaikutuksista on runsaasti tutkimustietoa, joskin se perustuu pääsääntöisesti pidempiaikaiseen käyttöön selvästi pienemmillä annoksilla, kuin mitä metyylipredisolonipulssihoidossa käytetään. Raskaudenaikainen kortikosteroidilääkitys ei aiheuta merkittävää vaaraa sikiölle. Huulisuulakihalkion riski on jonkin verran lisääntynyt, jos systeemistä kortikosteroidihoitoa käytetään alkuraskaudessa, mutta absoluuttinen riski on kuitenkin pieni (0,5 %) (Park-Wyllie ym. 2000). Metyyliprednisoloni, prednisoloni ja prednisoni metaboloituvat inaktiivisiksi istukassa, ja sikiön altistus jää alle 10 %:iin äidin altistuksesta (Hoes ym. 2007). Pitkäaikaisia vaikutuksia fyysiseen tai neurokognitiiviseen kehitykseen ei ole todettu (Wapner Taulukko 2. MS-taudin hoidossa käytettäviä immunomoduloivia lääkkeitä ja niiden soveltuvuus imetyksen aikaiseen käyttöön. Lääke Kulkeutuminen maitoon Imetys Beetainterferoni Glatirameeri Natalitsumabi Erittyy hyvin vähäisessä määrin äidinmaitoon (imeväisen saama laskennallinen annos 0,006 % äidin painoon suhteutetusta annoksesta) (Hale ym. 2012) Vähäinen maitoon erittyvä lääke pilkkoutuu todennäköisesti imeväisen maha-suolikanavassa ennen imeytymistä Imeväisillä ei ole todettu haittoja (Hale ym. 2012) Ei tutkittua tietoa, mutta molekyylikoon takia maitoon erittyvä määrä on todennäköisesti vähäinen Maitoon mahdollisesti erittyvät polypeptidit luultavasti pilkkoutuvat imeväisen maha-suolikanavassa ennen imeytymistä Imeväisillä ei todettu haittoja (Fragoso ym. 2010) Ei tietoa erittymisestä äidinmaitoon Voi imettää, jos lapsi on syntynyt täysiaikaisena ja on ainakin viikon ikäinen Voi imettää, jos lapsi on syntynyt täysiaikaisena ja on ainakin viikon ikäinen Ei suositella mahdollisten vakavien haittojen vuoksi Fingolimodi Ei tietoa erittymisestä äidinmaitoon Ei suositella mahdollisten vakavien haittojen vuoksi 1461 Multippeliskleroosi ja raskaus

6 KATSAUS 1462 YDINASIAT 88Tavallisesti MS-taudin aktiivisuus vähenee raskauden aikana ja palaa synnytyksen jälkeen. 88MS-tauti ei altista raskaus- tai synnytyskomplikaatioille. 88Raskauden aikainen lääkitys ei yleensä ole tarpeen, mutta mahdolliset pahenemisvaiheet voidaan hoitaa kortikosteroidipulssilla tai suoneen annettavalla immunoglobuliinilla. 88Imetys on hyödyllistä vastasyntyneelle, eikä siitä pidä kevyin perustein luopua. 88Ehdottomista immunomoduloivien lääkkeiden raskauden ja imetyksen aikaisista käyttökielloista ollaan luopumassa. ym. 2007). Raskaudenaikaisten pahenemisvaiheiden hoitoon on käytetty myös suonensisäistä immunoglobuliinia (Airas ym. 2004). Metyyliprednisolonin käytöstä imetyksen aikana ei ole tutkimustietoa, mutta muista kortikosteroideista tehtyjen tutkimusten perusteella sitä ei todennäköisesti erity merkittäviä määriä rintamaitoon. American Academy of Pediatrics luokittelee prednisonin ja prednisolonin hyväksyttäviksi imetyksen aikana. Suuria kerta-annoksia (yli 40 mg/vrk) käytettäessä tulisi kuitenkin pitää lääkkeen oton jälkeen neljän tunnin tauko ennen imetystä lapsen altistumisen minimoimiseksi. Lopuksi Tutkimustieto ja kokemus raskauden ja imetyksen aikaisesta MS-lääkkeiden käytöstä on toistaiseksi varsin rajallista, ja lääkkeisiin liittyvät riskit ja haitat täytyy punnita aina tapauskohtaisesti potilaan kanssa keskustellen. Oheisiin taulukoihin on kerätty tietoa MStaudin hoidossa käytettävien eri lääkeaineiden farmakologisista ominaisuuksista ja raskauden aikaiseen käyttöön liittyvistä riskeistä. Tähänastisissa hoitosuosituksissa MS-taudin immunomoduloivien lääkkeiden käyttöön raskauden ja imetyksen aikana suhtaudutaan kategorisen pidättyväisesti. Nämä suositukset tai kehotukset käyttää imetyksen aikana immunomoduloivien lääkkeiden sijaan kortikosteroidia tai suonensisäistä immunoglobuliinia eivät kuitenkaan aina perustu tutkimustietoon, eikä niissä oteta huomioon lääkkeiden merkittäviä farmakologisia eroja. Tavanomaiset immunomoduloivat lääkkeet beetainterferoni ja glatirameeri ovat hyviä vaihtoehtoja perheenlisäystä suunnittelevien naispuolisten MS-potilaiden hoidossa. Tämä pohjautuu osin näiden lääkkeiden suotuisaan teoreettiseen ja prekliiniseen turvallisuusprofiiliin mutta myös kliiniseen kokemukseen (TAULUKKO 1). Erityisesti näitä lääkkeitä mutta mahdollisesti myös natalitsumabia voidaan käyttää vielä sen jälkeen, kun ehkäisy on jätetty pois varmistettuun raskauden alkuun asti. Todennäköisesti on turvallista aloittaa beetainterferoni- tai glatirameerilääkitys heti synnytyksen jälkeen, jos lapsi on ainakin viikon ikäinen ja syntynyt täysiaikaisena. Synnytyksen jälkeiset pahenemisvaiheet voidaan hoitaa tavalliseen tapaan kortikosteroidipulssilla. Lisää tutkimustietoa kuitenkin tarvitaan siitä, miten tehokkaasti heti synnytyksen jälkeen aloitetulla immunomoduloivien lääkkeiden käytöllä pystytään estämään taudin aktiivisuuden lisääntyminen. JORI RUUSKANEN, LT, neurologian erikoislääkäri, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri Turun yliopistollinen keskussairaala, neurotoimialue ja Medbase Oy, Turku HELI MALM, LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri HUSLAB, teratologinen tietopalvelu ja Helsingin yliopisto ja HYKS, kliininen farmakologia LAURA AIRAS, dosentti, neurologian erikoislääkäri Turun yliopistollinen keskussairaala, neurotoimialue Sidonnaisuudet Jori Ruuskanen: Luentopalkkio (Biogen Idec, Orion Pharma, Sanofi-Aventis), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Baxter, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, GSK, Merck Serono, UCB Pharma) Heli Malm: Ei sidonnaisuuksia Laura Airas: Apuraha (Biogen-Idec, Merck, Scheringin tutkimussäätiö, Suomen Akatemia, Suomen Lääketieteen Säätiö, Suomen MS-säätiö, Suomen Neurologiasäätiö, Varsinais-Suomen sairaanhoitopiiri), asiantuntijapalkkio (Novartis, Roche), luentopalkkio (Bayer, Biogen-Idec, Merck, Novartis, Sanofi-Aventis), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Bayer, Biogen-Idec, GSK, Merck, Sanofi-Aventis), muu palkkio (Biogen-Idec, Merck, Novartis, Roche) J. Ruuskanen ym.

7 KIRJALLISUUTTA Airas L, Alanen A, Lehtonen L. Multippeliskleroosin pahenemisvaiheiden hoito raskauden aikana. Duodecim 2004; 120: Airas L, Jalkanen A, Alanen A, Pirttilä T, Marttila RJ. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;75: Airas L, Nikula T, Huang YH, Lahesmaa R, Wiendl H. Postpartum-activation of multiple sclerosis is associated with down-regulation of tolerogenic HLA-G. J Neuroimmunol 2007;187: Airas L, Saraste M, Rinta S, ym. Immunoregulatory factors in multiple sclerosis patients during and after pregnancy: relevance of natural killer cells. Clin Exp Immunol 2008;151: Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998;339: Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 2012;72: Cristiano LM, Bozic C, Bloomgren G, Friend S, Liu Y-J. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri (natalizumab) pregnancy exposure registry. Lyon, Ranska. 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis Dahl J, Myhr KM, Daltveit AK, Hoff JM, Gilhus NE. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis. Neurology 2005;65: Elovaara I, Kuusisto H. Naisen multippeliskleroosi. Duodecim 2003;119: Fragoso YD, Finkelsztejn A, Kaimen- Maciel DR, ym. Long-Term Use of Glatiramer Acetate by 11 Pregnant Women with Multiple Sclerosis: A Retrospective, Multicentre Case Series. CNS Drugs 2010;24: Färkkilä M, Ruutiainen J. Seksuaaliongelmat neurologisissa sairauksissa. Duodecim 2003;119: Hale TW, Siddiqui AA, Baker TE. Transfer of interferon beta-1a into human breastmilk. Breastfeed Med 2012;7: Hellwig K, Haghikia A, Agne H, Beste C, Gold R. Protective effect of breastfeeding in postpartum relapse rate of mothers with multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66: Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Mult Scler 2011;17: Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, ym. EU- LAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007;66: Holmqvist P, Hammar M, Landtblom AM, Brynhildsen J. Age at onset of multiple sclerosis is correlated to use of combined oral contraceptives and childbirth before diagnosis. Fertil Steril 2010;94: Houtchens MK, Kolb CM. Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J Neurol 2013;260: Ilett KF, Kristensen JH. Drug use and breastfeeding. Expert Opin Drug Saf 2005;4: Jalkanen A, Alanen A, Airas L; Finnish Multiple Sclerosis and Pregnancy Study Group. Pregnancy outcome in women with multiple sclerosis: results from a prospective nationwide study in Finland. Mult Scler 2010;16: Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 2009;104: Langer-Gould A, Gupta R, Huang S, ym. Interferon-gamma-producing T cells, pregnancy, and postpartum relapses of multiple sclerosis. Arch Neurol 2010; 67:51 7. Lu E, Wang BW, Guimond C, Synnes A, Sadovnick D, Tremlett H. Diseasemodifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 2012;79: Michel L, Foucher Y, Vukusic S, ym. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: MS-tauti [verkkodokumentti]. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2012 [päivitetty ]. www. kaypahoito.fi Mueller BA, Zhang J, Critchlow CW. Birth outcomes and need for hospitalization after delivery among women with multiple sclerosis. Am J Obstet Gynecol 2002;186: Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV, Hellwig K, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012; 259: Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, ym. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62: Pons JC, Lebon P, Frydman R, Delfraissy JF. Pharmacokinetics of interferon-alpha in pregnant women and fetoplacental passage. Fetal Diagn Ther 1995;10:7 10. Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B, ym. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 2011;77: Sadovnick AD, Dircks A, Ebers GC. Genetic counselling in multiple sclerosis: risks to sibs and children of affected individuals. Clin Genet 1999;56: Saraste M, Väisänen S, Alanen A, Airas L; Finnish Multiple Sclerosis And Pregnancy Study Group. Clinical and immunologic evaluation of women with multiple sclerosis during and after pregnancy. Gend Med 2007;4: Saraste MH, Kurki T, Airas L. Postpartum activation of multiple sclerosis: MRI imaging and immunological characterization of a case. Eur J Neurol 2006;13:98 9. Schneider H, Weber CE, Hellwig K, Schroten H, Tenenbaum T. Natalizumab treatment during pregnancy - effects on the neonatal immune system. Acta Neurol Scand 2012;127:e1 4. Seshadri S, Oakeshott P, Nelson-Piercy C, Chappell LC. Prepregnancy care. BMJ 2012;344:e3467. Tsui A, Lee MA. Multiple sclerosis and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23: Wapner RJ, Sorokin Y, Mele L, ym. Long-term outcomes after repeat doses of antenatal corticosteroids. N Engl J Med 2007;357: Multippeliskleroosi ja raskaus

8 KATSAUS Summary Multiple sclerosis and pregnancy Multiple sclerosis will usually calm down during pregnancy, but the number of relapses again increases immediately after childbirth. Among the conventional immunomodulatory drugs, there is experience already for over 15 years of the use of interferon-beta and glatiramer. No indications of harmful effects on the fetus have been noted, and interferon-beta and glatiramer can very likely be safely used until the beginning of pregnancy. Fingolimod is suspected to be harmful for fetal development, and the use of this drug should be stopped no later than two months before discontinuing the contraception. 1464