FinIP-tutkimus osoitti pneumokokkirokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus tieteessä Arto A. Palmu dosentti, erikoislääkäri, tutkimuspäällikkö THL Jukka Jokinen FT, dosentti, yksikön päällikkö THL Heta Nieminen LT, erikoistutkija THL Esa Ruokokoski FM, erikoissuunnittelija THL Lotta Siira FM, tutkija THL Taneli Puumalainen LT, erikoislääkäri GlaxoSmithKline (tällä hetkellä sosiaali- ja terveysministeriö) Terhi M. Kilpi dosentti, erikoislääkäri, tutkimusprofessori THL Tutkimus on julkaistu alun perin Lancet-lehdessä (Palmu AA, Jokinen J, Borys D, Nieminen H, Ruokokoski E, Siira L, Puumalainen T, Lommel P, Hezareh M, Moreira M, Schuerman L, Kilpi TM. Effectiveness of the ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against invasive pneumococcal disease: a cluster randomised trial. Lancet 2013;381: Julkaistu verkossa ) ja julkaistaan tässä alkuperäisen julkaisijan (Elsevier) luvalla. FinIP-tutkimus osoitti pneumokokkirokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan Lähtökohdat FinIP-rokotetutkimus suunniteltiin osoittamaan uuden GlaxoSmithKlinen kehittämän 10-valenttisen pneumokokkikonjugaattirokotteen (PHiD-CV10) tehokkuus vakavaa pneumokokkitautia vastaan lapsilla. Menetelmät FinIP-rokotetutkimus oli prospektiivinen, vertaileva, aluesatunnaistettu, kaksoissokkoutettu kenttätutkimus alle 19 kuukauden ikäisillä lapsilla. Suomi jaettiin 78 alueeseen, joista 52 alueella käytettiin PHiD-CV10-rokotetta ja 26 alueella hepatiitti A ja B -rokotetta. Alle 7 kuukauden ikäisille lapsille annettiin joko 3 annoksen perussarja ja 1 tehoste (3 + 1) tai 2 annoksen perussarja ja 1 tehoste (2 + 1), 7 11 kuukauden ikäisille aikataulu oli 2 + 1, ja kuukauden ikäiset saivat 2 annosta rokotetta. Ensi- ja toissijaiset vastemuuttujat olivat rokotteen tehokkuus 10 rokotetyypin aiheuttamaa viljelyllä varmistettua vakavaa pneumokokkitautia vastaan alle 7 kk:n ikäisten kummassakin kohorteissa ensimmäisen annoksen jälkeen. Sokkoutettu seuranta-aika alkoi kunkin lapsen ensimmäisestä rokoteannoksesta (2/ /2010) ja päättyi Vakavien pneumokokkitautitapausten tiedot kerättiin valtakunnallisesta tartuntatautirekisteristä. Tulokset Tutkimuksessa oli kaikkiaan lasta, joista alle 7 kuukauden iässä rokotettua oli mukana pääanalyyseissä. Tutkimuksessa havaittiin kaikkiaan 13 viljelyllä varmistettua 10 rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautia: PHiD-CV ryhmässä ei yhtään, PHiD-CV ryhmässä yksi ja vertailuryhmässä 12 tapausta. Rokotteen tehokkuus PHiD-CV ryhmässä oli 100 % (95 %:n LV %) ja PHiD-CV ryhmässä 92 % ( %). Pneumokokkirokotteen alle 7 kk:n iässä saaneilla havaittiin yhteensä 2 veriviljelypositiivista pneumokokin aiheuttamaa vakavaa tautia (serotyypistä riippumatta) ja vertailuryhmissä 14 (tehokkuus 93 %; %). Absoluuttinen vähenemä oli 61 tapausta/ henkilövuotta (NNT 820, jotta yksi tapaus estettäisiin kahden vuoden seuranta-aikana). Yli 7 kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneilla lapsilla havaittiin 7 viljelyvarmistettua vakavaa pneumokokkitautitapausta, kaikki vertailuryhmässä. Rokotteisiin ei liittynyt tavallisesta poikkeavia haittavaikutuksia. Päätelmät Lähes koko maan laajuinen kenttätutkimus osoitti PHiD-CV10-rokotteen hyvän tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan. Aikataulun tehokkuus osoitettiin ensimmäistä kertaa kokeellisessa tutkimusasetelmassa. LIITEAINEISTO pdf-versiossa Sisällysluettelot SLL 37/2013 Streptococcus pneumoniae (pneumokokki) on maailmanlaajuisesti merkittävä infektioiden aiheuttaja. Yli 90:stä eri pneumokokkiserotyypistä reilut 10 yleisintä serotyyppiä aiheuttavat valtaosan lasten tautitapauksista länsimaissa. Suomessa pneumokokki on aiheuttanut vuosittain alle 2-vuotiaille lapsille noin 70 vakavaa veriviljelypositiivista tautia (ilmaantuvuus 63 tapausta/ henkilövuotta). Pneumokokki on myös yleisin keuhkokuumetta ja välikorvatulehdusta aiheuttava bakteeri. Ensimmäinen pikkulapsille tarkoitettu seitse- 2273

2 Alkuperäistutkimus Kirjallisuutta 1 Black S, Shinefield H, Fireman B ym., the Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Whitney CG, Farley MM, Hadler J ym., the Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med 2003;348: Vestrheim DF, Lovoll O, Aaberge IS ym. Effectiveness of a 2+1 dose schedule pneumococcal conjugate vaccination programme on invasive pneumococcal disease among children in Norway. Vaccine 2008;26: Miller E, Andrews NJ, Waight P, Slack M, George R. Herd immunity and serotype replacement four years after pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2011;11: Johnson DR, D Onise K, Holland RA, Raupach JC, Koehler AP. Pneumococcal disease in South Australia: vaccine success but no time for complacency. Vaccine 2012;30: Leal J, Vanderkooi OG, Church DL, Macdonald J, Tyrrell GJ, Kellner JD. Eradication of invasive pneumo coccal disease due to the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine serotypes in Calgary, Alberta. Pediatr Infect Dis J 2012;31:e Pilishvili T, Lexau C, Farley MM ym., the Active Bacterial Core Surveillance/Emerging Infections Program Network. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 2010;201: Chevallier B, Vesikari T, Brzostek J ym. Safety and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when coadministered with routine childhood vaccines. Pediatr Infect Dis J 2009;28 suppl:s Vesikari T, Wysocki J, Chevallier B ym. Immunogenicity of the 10- valent pneumococcal nontypeable Haemophilus infuenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) compared to the licensed 7vCRM vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009;28 suppl:s Silfverdal SA, Hogh B, Bergsaker MR ym. Immunogenicity of a 2-dose priming and booster vaccination with the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009;28:e män eri pneumokokkityypin polysakkaridia sisältävä pneumokokkikonjugaattirokote (PCV7; Prevenar, Pfizer) sai myyntiluvan Yhdysvalloissa vuonna 2000 ja EU:ssa vuonna Rokotteen laajan käytön seurauksena vakavat pneumokokkitaudit (mm. bakteremia ja sepsis, aivokalvotulehdus ja baktereeminen pneumonia) ovat merkittävästi vähentyneet rokotetuilla lapsilla (1 6). Rokote on vähentänyt myös rokoteserotyyppien nenänielukantajuutta, ja sen ansiosta bakteerin leviäminen yhteisöissä on vähentynyt. Tämän rokotusten epäsuoran suojavaikutuksen eli laumasuojan kautta vakava pneumokokkitauti on vähentynyt myös rokottamattomilla henkilöillä, mm. vanhuksilla. Vaikuttavuutta on kuitenkin vähentänyt muiden kuin rokotteessa olevien pneumokokkiserotyyppien aiheuttaman taudin lisääntyminen (korvautuminen) (4,5,6,7). Rokotevalmistaja GlaxoSmithKlinen (GSK) kehittämä 10-valenttinen pneumokokkikonjugaattirokote (PHiD-CV10) (8,9,10), sai myyntiluvan EU:ssa keväällä Lisensointi perustui rokotteesta kertyneeseen WHO:n suositusten mukaiseen immunogeenisuusnäyttöön (11), turvallisuusnäyttöön ja aiemman 11-valenttisen kehitysversion tehotutkimukseen, jossa todettiin rokotteen suojaavan äkillistä välikorvatulehdusta vastaan (12). Suomessa keskimäärin 78 % pikkulasten vakavista pneumokokkitautitapauksista on ollut PHiD-CV10-rokotetyyppien aiheuttamia. FinIP-rokotetutkimus (the Finnish Invasive Pneumococcal disease vaccine trial) suunniteltiin osoittamaan PHiD-CV10-rokotteen vaikuttavuus vakavaa pneumokokkitautia, keuhkokuumetta, mikrobilääkehoitoja ja tärykalvoputkituksia vastaan. Mahdollisimman luotettavan ja yleistettävän arvion saamiseksi toteutimme tutkimuksen, jossa voidaan selvittää sekä rokotettujen lasten kokonaishyödyt että myös rokottamattoman väestön pikkulasten rokotuksista saamat epäsuorat hyödyt. Tutkimusasetelmaan liittyi myös eri rokotusaikataulujen tehokkuuden osoittaminen. Tutkimus toteutettiin ennen kuin pneumokokkikonjugaattirokote otettiin kansalliseen rokotusohjelmaan syksyllä Aineisto ja menetelmät FinIP-rokotetutkimus oli vertaileva, prospektiivinen, aluesatunnaistettu, kaksoissokkoutettu kenttätutkimus, joka toteutettiin lastenneuvoloissa. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti rinnakkaistutkimuksen (13), jossa selvitettiin rokotteen tehokkuutta äkillistä välikorvatulehdusta vastaan. Rinnakkaistutkimuksessa käytettiin samaa tutkimusasetelmaa ja siinä seurattiin myös vakavien pneumokokkitautien esiintymistä tutkittavilla. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) pyysi Manner-Suomen terveyskeskuksia (n = 212) osallistumaan tutkimusyhteistyöhön elokuussa Käytännön syistä pohjoinen Lappi ja pienimmät terveyskeskuksen jätettiin pois tutkimuksesta (n = 25). Yhteistyöhön osallistui lopulta 139 terveyskeskusta, jotka kattoivat noin 77 % (46 000/60 000) vuosittaisesta syntymäkohortista. THL lähetti postitse kutsukirjeet ja tiedot tutkimuksesta suomen- ja ruotsinkielisille vanhemmille, joiden lapset olivat syntyneet joulukuun 2007 ja toukokuun 2010 välillä. Lastenneuvoloiden (n = 651) terveydenhoitajat (yli 2 200) antoivat perheille suullisen tutkimusinformaation, ottivat vastaan vanhemman tai huoltajan tietoisen suostumuksen ja antoivat tutkimusrokotteet normaaleilla neuvolakäynneillä. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti tutkimuksen omissa tutkimusklinikoissaan erillisillä tutkimuskäynneillä. Tutkittavien tuli olla ensimmäisen rokoteannoksen hetkellä vähintään 6 viikon ja korkeintaan 18 kuukauden ikäisiä. Lapsi ei voinut osallistua tutkimukseen, mikäli hän oli jo saanut pneumokokki-, hepatiitti A- tai B -rokotteen tai hänelle suunniteltiin annettavaksi jokin näistä rokotteista tai hänellä oli vasta-aiheita rokottamiselle. Mukaanotto tutkimukseen päättyi suunnitelman mukaisesti, kun pneumokokkikonjugaattirokote lisättiin kansalliseen rokotusohjelmaan syyskuussa Rokotusohjelman pneumokokkirokotukseen olivat oikeutettuja lapset, jotka olivat syntyneet kesäkuussa 2010 tai myöhemmin. Satunnaistus ja sokkoutus Tutkimukseen osallistuvat terveyskeskukset jaettiin maantieteellisesti 72 tutkimusalueeseen terveyskeskus-, kunta- tai neuvolarajojen ja vuosittaisen syntymäkohortin mukaan (kuvio 1). Tutkimusalueen syntymäkohortti oli keskimäärin 644 lasta (vaihteluväli ). Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti 2274

3 tieteessä 11 Expert committee on biological standardization. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of pneumococcal conjugate vaccines. World Health Organization 2009, Geneva, Switzerland. 12 Prymula R, Peeters P, Chrobok V ym. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D provide protection against otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and nontypable Haemophilus influenzae: a randomized double blind efficacy study. Lancet 2006;367: Vesikari T, Forsten A, Seppa I ym. Effectiveness of the 10-Valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine against acute otitis media. ICAAC 2012, San Francisco, USA, September 9 to 12, Pocock SJ, Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 1975;31: Siira L, Kaijalainen T, Lambertsen L, Nahm M, Toropainen M, Virolainen A. From Quellung to multiplex PCR in pneumococcal serotyping and back when needed. J Clin Microbiol 2012;50: O Brien KL, Moulton LH, Reid R ym. Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomised trial. Lancet 2003;362: Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N, and the Vaccine Trialists Group. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med 2003;349: Cutts FT, Zaman SM, Enwere G ym., the Gambian Pneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005;365: Harnden A, Takahashi M, Burgner D. Kawasaki disease. BMJ 2009;338:b Salo E, Griffiths EP, Farstad T ym. Incidence of Kawasaki disease in northern European countries. Pediatr Int 2012;54: DOI: /j X x. 21 Harboe ZB, Valentiner-Branth P, Benfield TL ym. Early effectiveness of heptavalent conjugate pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal disease after the introduction in the Danish Childhood Immunization Programme. Vaccine 2010;28: Klemets P, Lyytikainen O, Ruutu P ym. Trends and geographical variation in invasive pneumococcal infections in Finland. Scand J Infect Dis 2008;40: kuvio 1. Tutkimusalueet. Yhteen tutkimusalueeseen kuului 1 12 kuntaa (vuoden 2009 kunnat), suurimmissa kaupungeissa oli useita tutkimusalueita. Pneumokokkirokote 3+1 Pneumokokkirokote 2+1 Vertailurokote 3+1 Vertailurokote 2+1 Ei osallistu rinnakkaistutkimusta lisäksi 11 sellaisen kunnan alueella, jotka eivät osallistuneet neuvoloiden kautta toteutettavaan tutkimukseen. Nämä 11 kuntaa jaettiin 6 tutkimusalueeseen, joiden vuosittaisen syntymäkohortin vaihteluväli oli lasta (yhteensä lasta). Tutkimusrokotteet satunnaistettiin kahteen eri aikatauluun (3 + 1 ja alle 7 kk:n ikäisille lapsille) 78 tutkimusalueella suhteessa 2:2:1:1 (PHiD-CV10-3+1: PHiD-CV10-2+1: vertailu-3+1: vertailu-2+1). Jotta voitiin varmistaa, että tutkimusrokote- ja vertailualueet olivat tasapainossa tärkeiden taustamuuttujien suhteen, satunnaistus ositettiin (14) vuosittaisen syntymäkohortin (alle tai yli keskiarvon), Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen osallistumisen (50/78 aluetta) ja isojen kaupunkien (24/78) suhteen. Jokaisella tutkimusalueella ja jokaisessa lastenneuvolassa kaikki lapset saivat joko PHiD- CV10- tai vertailurokotetta sokkoutetusti. Jos lapsi muutti, alkuperäistä tutkimusrokotesarjaa jatkettiin sokkoutusta purkamatta. Jokaiseen neuvolaan toimitettiin kaksi laatikkoa tutkimusrokotetta: toinen laatikko lapsille, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen alle 12 kuukauden iässä (PHiD-CV10- tai hepatiitti B -rokote, 3 tai 4 annosta), ja toinen laatikko lapsille, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen yli 12 kuukauden iässä (PHiD-CV10- tai hepatiitti A -rokote, 2 annosta). Jokaiselle tutkimusalueelle annettiin yksilöity rokotenumerokoodi, johon lisättiin tieto aloitusiästä. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus käytti yksilöllistä tutkittavien satunnaistusohjelmaa, jossa otettiin huomioon osallistujan asuinpaikka päätutkimuksen aluesatunnaistuksen mukaisesti. Mikäli tutkimuksen aikana ilmeni tarve rokottaa lapsi pneumokokki- ja hepatiittirokotteella, ei sokkoutettua tutkimuskoodia avattu, vaan rokotus annettiin kaksoissokkoutetusti (hepatiitti-lisärokotesarja annettiin PHiD-CV10- alueilla ja päinvastoin). Tutkimusalueiden määrää tai rajoja ei paljastettu tutkimuksen aikana lastenneuvoloiden terveydenhoitajille tai lääkäreille. Vakavia pneumokokkitauteja diagnosoivat ja hoitavat lääkärit sairaaloissa eivät osallistuneet tutkimuksen toteutukseen, eikä sairastuneiden henkilöllisyyttä tai sijaintia kerrottu tutkijoille. Rokotusaikataulua (2 + 1 tai 3 + 1) ei sokkoutettu. Rokote Pneumokokkirokote sisältää 10 eri pneumokokkityypin kapselipolysakkaridia yhdistettynä (konjugoituna) kantajaproteiiniin, joka on joko kapselittoman Haemophilus influenzae -bakteerin proteiini D (serotyypit 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F), tetanustoksoidi (serotyyppi 18C) tai difteriatoksoidi (serotyyppi 19F). Hepatiitti B -rokotetta (Engerix 10 ug/0,5 ml, GSK) käytettiin vertailurokotteena alle 12 kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneille ja hepatiitti A -rokotetta (Havrix 1440 EIU/ml, 0,5 ml, GSK) yli 12 kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneille. Tutkimuksessa ei käytetty lumevalmistetta. Rokotusaikataulun ratkaisivat lapsen ikä ensimmäisellä rokotuskerralla ja alueellisesti satunnaistettu ryhmä. Alle 7 kk:n ikäiset lapset saivat joko 3 annosta (3 + 1) vähintään neljän viikon välein tai 2 annosta (2 + 1) vähintään kahdeksan viikon välein perussarjana sekä tehosteannoksen aikaisintaan neljän kuukauden kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta. 2275

4 Alkuperäistutkimus 23 Ihekweazu CA, Dance DA, Pebody R ym., the South West Pneumococcus Study Group. Trends in incidence of pneumococcal disease before introduction of conjugate vaccine: South West England, Epidemiol Infect 2008;136: Jokinen J, Nuorti P, Palmu A ym. Monitoring the effectiveness of the 10-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV10) in the Finnish national vaccination programme (NVP). ISPPD-8, Iguacu Falls, Brazil, March 11 15, kenes.com/isppd/ Scientific/ Documents/FinalAbstractbook.pdf page 196, (siteerattu ) 25 De Wals P, Lefebvre B, Defay F, Deceuninck G, Boulianne N. Invasive pneumococcal diseases in birth cohorts vaccinated with PCV-7 and/or PHiD-CV in the province of Quebec, Canada. Vaccine 2012;30: Tregnaghi MW, Saez-Llorens X, Lopez P ym. Evaluating the efficacy of 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein-d conjugate vaccine (PHiD-CV) against communityacquired pneumonia in Latin America. ESPID 2011, the Hague, Netherlands, June 7 to 11, Sidonnaisuudet Tutkimuksesta on yhteistyötutkimussopimus GSK:n ja THL:n kesken ja GSK Biologicals on tutkimuksen päärahoittaja. Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Arto A. Palmu: Tutkimusrahoitus ja matka- ja kokouskuluja asiantuntijakokouksesta laitokselle (GSK Biologicals), matka- ja kokouskuluja asiantuntijakokouksesta laitokselle (MSD). Jukka Jokinen, Heta Nieminen, Esa Ruokokoski, Lotta Siira: Tutkimusrahoitus laitokselle (GSK Biologicals). Taneli Puumalainen: Tutkimuksen aikana työsuhde päärahoittajaan (GSK Biologicals) (päättynyt). Terhi M. Kilpi: FinIP-tutkimuksesta vastaava henkilö, tutkimusrahoitus laitokselle (GSK Biologicals), muu tutkimusrahoitus laitokselle (Glaxo- SmithKline, Pfizer), THL:n kansallisen rokotusasiantuntijaryhmän jäsen, muiden rokotuksiin liittyvien asiantuntijaryhmien jäsen kk:n iässä ensimmäisen annoksen saaneet saivat 2 perusannosta vähintään neljän viikon välein sekä tehosteannoksen aikaisintaan neljän kuukauden kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta kk:n ikäiset lapset saivat 2 annosta vähintään kuuden kuukauden välein. Tutkimusrokotteet annettiin useimmiten samaan aikaan kansallisen ohjelman rokotteiden kanssa. Seuranta Tiedot vakavista pneumokokkitaudeista kerättiin THL:n tartuntatautirekisteristä. Diagnostisten veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteiden raportointi tartuntatautirekisteriin on lain mukaan pakollista, ja se toteutetaan pääsääntöisesti automatisoidun sähköisen järjestelmän avulla suoraan laboratorioista. Lisäksi bakteeri-isolaatit on lähetettävä THL:n laboratorioon lajinmäärityksen varmistusta, tyypitystä ja säilytystä varten. Pneumokokkibakteerin tyypitys tehtiin multiplex-pcr- ja tarvittaessa Quellung-menetelmällä (15). Rekisteriin ilmoitetuista pneumokokkitaudeista valtaosa oli viljelyllä varmistettuja pneumokokkilöydöksiä normaalisti steriilistä kliinisestä näytteestä (viljelyllä varmistettu vakava pneumokokkitauti). Lisäksi rekisteriin ilmoitettiin todennäköisiä vakavia pneumokokkitauteja. Näissä tapauksissa taudinmääritys perustui pneumokokin osoittamiseen vastaavasta näytteestä nukleiinihappo- tai antigeeninosoitustestillä ilman positiivista viljelyä. Haittavaikutusseuranta perustui ilmoituksiin, joita tehtiin THL:n rokotusten haittavaikutusrekisteriin. Lisäksi terveydenhoitajia pyydettiin ilmoittamaan kaikki kuolemantapaukset, ja niitä etsittiin myös väestörekisteritiedoista. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen tutkittavien haittavaikutukset raportoidaan erikseen. Tutkittavat jaettiin analyysissä tutkimusrokotusten aloitusiän perusteella seurantakohortteihin (alle 7 kk, 7 11 kk ja kk). Alle 7 kk:n iässä rokotteen saaneet jaettiin lisäksi kohortteihin rokotusaikataulun mukaan (3 + 1 ja 2 + 1). Vertailuryhmän aikataulukohortit yhdistettiin kaikissa analyyseissä. Seuranta-aika (intention-to-treat, ITT) alkoi ensimmäisestä rokotuksesta. Tutkimussuunnitelman mukaan rokotettujen (per protocol, PP) seuranta-aika alle 7 kk:n kohortille alkoi kahden viikon kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta. Seuranta-aika päättyi kaikissa ryhmissä Tutkimuksen päätavoite oli arvioida rokotteen tehokkuutta 10 rokotetyypin aiheuttamaa viljelyllä varmistettua vakavaa pneumokokkitautia vastaan alle 7 kk:n ikäisten kohortissa ensimmäisen annoksen jälkeen. Yksityiskohtaiset tilastomenetelmät on esitetty liiteaineistona artikkelin sähköisessä versiossa ( > Sisällysluettelot > 37/2013). Tutkimussuunnitelmat saivat puoltavan lausunnon eettiseltä toimikunnalta ja lääkeviranomaisilta ennen tutkimuksen aloitusta. Tutkimukset on rekisteröity etukäteen verkkosivulla (NCT ja NCT ). Tutkimussuunnitelma on julkaistu verkkosivulla Tulokset Kaikkiaan lasta otettiin tutkimukseen (kuvio 2). Tutkimukseen kutsuttiin noin lasta, joista 38 % osallistui. Eri neuvola-alueilla osallistuminen vaihteli välillä % ja kuudella 053-tutkimuksen tutkimusalueella välillä 8 16 %. Analyyseissä on mukana lasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen aluesatunnaistuksen mukaista rokotetta. Analyysistä poistettiin lasta, jotka saivat väärää rokotetta satunnaistamisvirheen vuoksi Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen 053-tutkimuksessa. Alle 7 kk:n kohortissa keskimääräinen seuranta-aika oli 25 kk (vaihtelu kk) ja yli 7 kk:n kohorteissa 28 kk (14 35 kk). Taustamuuttujat ja rokotustiedot on esitetty Liitetaulukoissa 1 ja 2 artikkelin sähköisessä versiossa. Tutkimuksen sokkoutetun seurannan aikana havaittiin kaikkiaan 26 viljelyllä varmistettua vakavaa pneumokokkitautia. Näistä kolme (serotyypit 6B, 14 ja 19A) ilmeni väärin satunnaistettujen lasten joukossa, joten nämä tapaukset eivät ole mukana myöhemmissä analyyseissä. Kaikki kolme lasta olivat saaneet vertailurokotetta. Yhtään rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautia ei havaittu PHiD-CV10- rokotetta saaneilla alle 7 kk:n ikäisten kohortissa ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen, sen sijaan vertailuryhmässä tapauksia oli 12 (taulukko 1). Ainoa PHiD-CV10-rokotetta saa- 2276

5 tieteessä Kokemukset ovat jo osoittaneet pneumokokkirokotteen vähentävän tautitaakkaa merkittävästi. kuvio 2. Tutkimukseen osallistuneiden lasten määrä tutkimusalueittain. Noin :n alle 19 kuukauden ikäisen lapsen vanhemmille lähetettiin kirjeitse kutsu tutkimukseen lasta osallistui FinIP-tutkimukseen (043) (NCT ) rinnakkaistutkimukseen (053) (NCT ) Noin ei osallistunut 78 satunnaistettua tutkimusaluetta (2:2:1:1) Pneumokokkirokote Pneumokokkirokote Vertailurokote Vertailurokote (26 aluetta) (26 aluetta) (13 aluetta) (13 aluetta) Seurannassa mukana olevat, seuranta alkoi 1. rokoteannoksesta tutkittavaa alle 7 kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = tutkittavaa alle 7 kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = tutkittavaa alle 7 kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = tutkittavaa alle 7 kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = kk:n ikäiset, n = Rokotesarjansa tutkimussuunnitelman mukaisesti saaneet 7 kk:n ikäiset lapset n = n = n = n = Seurannasta poistettiin tutkittavaa satunnaistusvirheen vuoksi, 10 tutkittavaa joita ei rokotettu, ja 1 tutkittava jonka tutkimusasiakirjat ovat kadonneet. neen rokotetyypin aiheuttama vakava tautitapaus havaittiin vastaavassa alle 7 kk:n ikäisten kohortissa 12 päivää ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen 4 kk:n iässä. Tutkimussuunnitelman mukaisesti rokotetuissa ilmeni 11 rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautia vertailuryhmässä, mutta PHiD- CV10-rokotteen saaneilla ei yhtään. Kaikkiaan minkä tahansa pneumokokkityypin aiheuttamia tautitapauksia havaittiin 2 PHiD-CV10-rokotteen saaneilla ja 14 vertailuryhmän lapsella (rokotetehokkuus 93 %; 95 %:n LV %). Absoluuttinen riskin vähenemä oli 61/ henkilövuotta (taulukko 1), josta johdettu NNT (number needed to treat) oli 820, jotta yksi tapaus estettäisiin kahden vuoden seuranta-aikana. Alle 7 kk:n ikäisten vertailukohortissa havaittiin 5 serotyypin 6B aiheuttamaa tautitapausta, mutta PHiD-CV10-kohortissa ei yhtään (rokotetehokkuus 100 %; %). Serotyypin 14 aiheuttamia tapauksia oli vastaavasti 4 ja 0 (rokotetehokkuus 100 %; %). Muiden serotyyppien aiheuttamat tapaukset olivat yksittäisiä (taulukko 2). Viljelyllä varmistettujen tapausten lisäksi raportoitiin 3 todennäköistä tapausta, jotka oli diagnosoitu AccuProbe-menetelmällä (GEN- PROBE, San Diego, USA) suoraan veriviljelypullosta, kaikki vertailuryhmässä. Näistä tapauksista ei ole serotyypitystietoa. Vanhempien lasten kohorteissa havaittiin yhteensä 7 vakavaa pneumokokkitautitapausta, kaikki vertailuryhmässä. Lapsista 2 oli saanut ensimmäisen rokoteannoksen 7 11 kk:n iässä ja 5 oli rokotettu ensi kerran kk:n iässä (rokotetehokkuus 100 %; %). Kaikki vakavat pneumokokkitautitapaukset diagnosoitiin ja hoidettiin sairaalassa. Kaksi potilasta tarvitsi tehohoitoa. Yhtään pneumokokin aiheuttamaa aivokalvotulehdusta tai kuolemantapausta ei seurannan aikana ilmennyt. Kaikkiaan 12 lasta kuoli sokkoutetun seurannan aikana. Kuolemantapaukset jakaantuivat tasaisesti eri ryhmiin (4 PHiD-CV10-3+1, 4 PHiD-CV ja 4 vertailuryhmässä) eikä yksikään tapauksista ollut ajallisesti läheisessä yhteydessä tutkimusrokotuksiin. Kuolemansyyt vertailuryhmässä olivat tukehtuminen (2), liikenneonnettomuus, Reyen oireyhtymä ja PHiD-CV10-ryhmässä geneettinen tauti (2), äkillinen kuolema (2), tukehtuminen, enterovirustauti, sydänlihastulehdus ja kätkytkuolema. 2277

6 Alkuperäistutkimus Taulukko 1. PHiD-CV10-rokotteen tehokkuus vakavia pneumokokkitauteja vastaan lapsilla, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen alle 7 kk:n iässä. Ilmoitettuja tautitapauksia Seuranta-aika, henkilövuosia Ilmaantuvuus/ henkilöä Rokotteen tehokkuus, % (95 %:n LV) pneumokokkirokoteryhmä vertailuryhmä pneumokokkirokoteryhmä vertailuryhmä pneumokokkirokoteryhmä vertailuryhmä Viljelyllä varmistettu rokoteserotyypin aiheuttama vakava pneumokokkitauti, aikataulu 3 + 1, seuranta 1. rokoteannoksen jälkeen Viljelyllä varmistettu rokoteserotyypin aiheuttama vakava pneumokokkitauti, aikataulu 2 + 1, seuranta 1. rokoteannoksen jälkeen Viljelyllä varmistettu rokoteserotyypin aiheuttama vakava pneumokokkitauti, aikataulu ja 2 + 1, seuranta perusrokotesarjan jälkeen Viljelyllä varmistettu vakava pneumokokkitauti, aikataulu ja 2 + 1, seuranta 1. rokoteannoksen jälkeen Viljelyllä varmistettu tai todennäköinen vakava pneumokokkitauti, aikataulu ja 2 + 1, seuranta 1. rokoteannoksen jälkeen ,4 100 (83 100) ,8 56,4 92 (58 100) ,9 100 (91 100) ,7 65,8 93 (75 99) ,7 79,8 94 (77 99) Lisäksi 18 lapsella raportoitiin muu vakava haittavaikutusepäily, ja 9 tapauksessa tutkijat arvioivat haittavaikutuksen mahdollisesti tai todennäköisesti johtuneen rokotuksesta. 5 tapauksessa haitta oli kuumekouristus, näistä 3 vertailuryhmässä ja 2 PHiD-CV10-ryhmässä. Lisäksi oli raportoitu 1 hypotonisuus-hyporesponsiivisuusepisodi (HHE) vertailu ryhmässä ja 1 paikallisreaktio ja 2 Kawasakin tautia PHiD- CV10-ryhmässä. Pohdinta FinIP-tutkimus osoitti PHiD-CV10-rokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan kaikilla käytetyillä rokotusaikatauluilla. Imeväisten aikataulun tehokkuus osoitettiin ensimmäistä kertaa kokeellisessa tutkimusasetelmassa. Tämä aikataulu on käytössä useiden maiden rokotusohjelmissa, mm. Suomessa. Tämän tutkimuksen tulokset ovat hyvin samankaltaiset kuin amerikkalaistutkimuksen (Northern California Kaiser Permanente, NCKP) (1), jossa PCV7-rokotteen teho oli 94 % rokoteserotyyppien ja 89 % kaikkia pneumokokin aiheuttamia viljelypositiivisia vakavia tauteja vastaan. Kummankin tutkimuksen rokotteen tehotulokset ovat parempia kuin suuren riskin väestöissä tehdyissä tutkimuksissa (15,16,17,18), joissa rokotetehot kaikkia pneumokokin aiheuttamia viljelypositiivisia vakavia tauteja vastaan ovat olleet %. Suomen tutkimuksessa ei havaittu korvautumisilmiötä, kuten ei myöskään amerikkalaistutkimuksessa, 2278

7 tieteessä Taulukko 2. Viljelyllä varmistetut vakavat pneumokokkitaudit serotyypin mukaan. Rokoteryhmä, alle 7 kk:n iässä tutkimukseen tulleet Vertailuryhmä, alle 7 kk:n iässä tutkimukseen tulleet Rokoteryhmä, 7 11 kk:n iässä tutkimukseen tulleet Vertailuryhmä, 7 11 kk:n iässä tutkimukseen tulleet Rokoteryhmä, kk:n iässä tutkimukseen tulleet Vertailuryhmä, kk:n iässä tutkimukseen tulleet Seuranta-aika, henkilövuosia Rokoteserotyypit B 5 1 7F 1 1 9V C 1 19F F 1 Yhteensä Rokoteserotyyppien sero ryhmiin kuuluvat serotyypit 6A 1 19A 1 Yhteensä 2 Muut serotyypit C 1 Yhteensä 1 2 Kaikki yhteensä Molemmat tapaukset aikataululla joskin rokotteeseen kuulumattomien pneumokokkiserotyyppien määrä oli kovin pieni. Tutkimusrokotteisiin ei liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia. Kuolemantapausten lukumäärä oli odotettu tutkimusjaksoa edeltäviin kuolleisuustietoihin verrattuna ja kuolemantapaukset jakaantuivat tasan kaikkiin tutkimusryhmiin. Kaksi raportoitua Kawasakin tautitapausta PHiD-CV10-rokotetuilla on huomattavasti vähemmän kuin taustailmaantuvuus (19,20) antaa olettaa (odotettu lukumäärä 11 tapausta koko tutkimuksessa). PHiD-CV10-rokote sai myyntiluvan EU:ssa WHO:n suositteleman immunogeenisuusnäytön perusteella (11), joka perustui PCV7-rokotteen suojaan vakavaa pneumokokkitautia vastaan. Ennen rekisteröintiä toteutetut immunogeenisuustutkimukset osoittivat hieman matalampia vasta-ainetasoja erityisesti serotyypeille 6B ja 23F PCV7-rokotteeseen verrattuna sekä perussarjan että tehosteannoksen jälkeen (9). Lisäksi aikataulun immunogeenisuusvasteet olivat yleisesti heikompia aikatauluun verrattuna (10), erityisesti serotyypille 6B. Näistä huolimatta FinIP-rokotetutkimus osoitti suurta tehokkuutta aikataululle ja erityisesti 6B-serotyyppiä vastaan. Tiedot vakavista pneumokokkitaudeista kerättiin tartuntatautirekisteristä käyttämällä henkilötunnusta. Laboratorioilmoituksiin pohjau- 2279

8 Alkuperäistutkimus Tästä asiasta tiedettiin Streptococcus pneumoniae eli pneumokokkibakteeri on merkittävä vakavien tautien aiheuttaja lapsilla myös Suomessa. Ensimmäinen lasten pneumokokkikonjugaattirokote (PCV7) on vähentänyt merkittävästi vakavia pneumokokkitauteja eri maiden rokotusohjelmissa. Toinen lapsille tarkoitettu pneumokokkikonjugaattirokote (PHiD-CV10) sai myyntiluvan 2009 turvallisuus- ja immunogeenisuusnäytön perusteella, mutta suora kliininen näyttö vaikuttavuudesta puuttui. Tämä tutkimus opetti PHiD-CV10 ehkäisi 93 % kaikista veriviljelyllä varmistetuista vakavista pneumokokkitaudeista. Sekä vauvojen kumpikin rokotusaikataulu (3 + 1 ja 2 + 1) että 7 18 kuukauden ikäisten rokotusaikataulu osoitettiin tehokkaiksi. Tutkimus osoitti konjugaattirokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan ensimmäistä kertaa Euroopassa kokeellisessa tutkimusasetelmassa. tuva seurantajärjestelmä on ollut pakollinen sairaalalaboratorioille vuodesta 1995 alkaen. Kaikista viljelypositiivisista tapauksista saatiin bakteerikanta serotyypitystä varten. Suomessa havaittu vakavien pneumokokkitautien ilmaantuvuus on ollut pienempi kuin Yhdysvalloissa ennen PCV7-rokotusohjelmaa, mutta hyvin samankaltainen kuin Euroopasta raportoidut ilmaantuvuusarviot vastaavassa ikäryhmässä (54 68 tapausta/ henkilövuotta) (3,4,21). Perheiden halu osallistua tutkimukseen vaihteli, ja joillakin alueilla se oli heikko. Yleisin syy poisjääntiin oli kieltäytyminen tutkimukseen osallistumisesta, sillä varsinaiset tutkimuksen poissulkukriteerit noudattivat kansallisen rokotusohjelman vasta-aiheita. Osallistumishalukkuus oli tutkimuksen loppua kohden vuoden 2009 ja 2010 syntymäkohorteissa parempi kuin vuoden 2008 syntymäkohortissa (44 % ja 24 %), jonka lapset otettiin tutkimukseen vanhempina, yleensä 7 18 kuukauden iässä. Osallistuminen oli vähäisempää myös kuudella Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen tutkimusalueella, isoimmissa kaupungeissa ja ruotsinkielisillä alueilla. Merkittävää valikoitumisharhaa ei kuitenkaan tapahtunut, koska vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuus tutkimuksen vertailualueilla oli samaa tasoa kuin Suomen taustailmaantuvuus ennen tutkimusta. Vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa on vaihtelua väestön ominaisuuksien mukaan, mutta myös diagnostisten käytäntöjen takia, erityisesti veriviljelyjen käytön aktiivisuuden vuoksi (22,23). Suomen väestö on pääsääntöisesti hyvin homogeenista, mutta alueellista hoitoja diagnostiikkakäytäntöjen vaihtelua voi esiintyä. Vaihtelu vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa ennen tutkimusta eri tutkimusalueilla oli kuitenkin vähäistä. Sama havainto tehtiin varsinaisesta tutkimusaineistosta. Harhan minimoimiseksi päätimme jakaa tutkimusalueet riittävän moneen klusteriin, jotta jokaisen sairaanhoitopiirin ja isomman kaupungin alueelle tulisi useampi satunnaistettava klusteri. Vertailtavuuden varmistamiseksi käytimme ositusta tutkimusryhmän satunnaistuksessa. Pneumokokkikonjugaattirokote otettiin Suomen kansalliseen ohjelmaan aikataululla syyskuussa Lapset, jotka olivat syntyneet alkaen, olivat oikeutettuja saamaan rokotteen 3 kuukauden iästä alkaen. Ohjelmaan ei aloitusvaiheessa liitetty vanhempien lasten rokotuksia. Tutkimuksen aikana havaittiin kaikkiaan 13 rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautitapausta: 5 ennen kansallisen rokotusohjelman aloittamista, 6 vuoden kuluessa ohjelman aloittamisesta ja vain 2 myöhemmin. Mikäli kansallinen rokotusohjelma olisi vaikuttanut tuloksiin epäsuoran vaikutuksen kautta, niin todennäköisimmin se olisi vähentänyt tautitaakkaa erityisesti vertailuryhmän lapsilla, joilla ei ollut tutkimusrokotteen antamaa suoraa suojaa. FinIP-rokotetutkimuksen tulokset sopivat osoittamaan vastaavien rokotusohjelmien vaikuttavuutta kehittyneissä länsimaissa. Varhaiset havainnoivat tutkimukset eri maiden seurantajärjestelmistä osoittavatkin vakavan pneumokokkitautitaakan vähentyneen merkittävästi PHiD-CV10-rokotteen käyttöönoton jälkeen Suomessa (24) ja Kanadassa Quebecin osavaltiossa (25). Kokemukset PCV7-konjugaattirokotteen käytöstä ovat jo osoittaneet kansanterveydellisesti merkittävää tautitaakan vähenemistä rokotetuilla eri maissa. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella vähintään samanlaista vähenemistä on odotettavissa PHiD-CV10-rokotteen käytöstä. Lisähyötyjä rokotetuille on odotettavissa suojasta keuhkokuumetta (26) ja välikorvatulehdusta (12) vastaan. n Kiitokset Kiitämme kaikkia tutkimukseen osallistuneita lapsia ja perheitä sekä tutkimukseen osallistuneiden terveyskeskusten ja lastenneuvoloiden henkilökuntaa, jotka tekivät tutkimuksen toteutuksen mahdolliseksi. Kiitokset tutkimukseen osallistuneille THL:n ja GSK:n henkilökunnalle on julkaistu artikkelin sähköisessä versiossa. English summary > in english Effectiveness of the ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against invasive pneumococcal disease: a cluster randomised trial 2280

9 english summary tieteessä Arto A. Palmu M.D., Ph.D. National Institute for Health and Welfare, Tampere Jukka Jokinen Heta Nieminen Esa Ruokokoski Lotta Siira Taneli Puumalainen Terhi M. Kilpi Effectiveness of the ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against invasive pneumococcal disease: a cluster randomised trial Background The first seven-valent pneumococcal conjugate vaccine licensed over ten years ago has shown high effectiveness against invasive pneumococcal disease (IPD) in various countries. The main objective of the Finnish Invasive Pneumococcal disease (FinIP) vaccine trial was to demonstrate the effectiveness of a newly licensed second pneumococcal vaccine comprising ten serotype-specific polysaccharides conjugated to Haemophilus influenzae protein D, tetanus and diphtheria toxoid carriers (PHiD-CV10) against IPD in a clinical trial setting. Methods The trial was designed as a prospective, cluster-randomised, double-blind controlled field trial. Children younger than 19 months of age received PHiD-CV10 in two thirds of the study clusters (N=52) or hepatitis vaccines as control in 26 clusters. Infants younger than 7 months of age at the first vaccine dose were randomised to receive either a 3+1 or a 2+1 vaccination schedule, children 7 11 months of age were administered a 2+1 schedule, and those months of age a two-dose schedule. The primary objective was to assess the vaccine effectiveness against culture-confirmed IPD due to any of the ten vaccine serotypes for the 3+1 schedule in children who received at least one PHiD-CV10 dose before 7 months of age. The first secondary objective was the same for the 2+1 schedule. Blinded follow-up for IPD started at the first vaccination for each child (from February 2009 to October 2010) and ended on January 31, Invasive disease data were collected from the national infectious diseases register. Results Altogether 47,366 children were enrolled and 30,527 participants under 7 months of age at first vaccine dose were included in the analysis of the primary and first secondary objectives. Altogether 13 culture-confirmed cases of vaccine-type IPD were found: none in the PHiD-CV group, one in the PHiD-CV group, and 12 in the control groups. The vaccine effectiveness estimates were 100% (95% CI ) for PHiD-CV and 92% (58 100) for PHiD-CV groups. Two cases of any culture-confirmed IPD irrespective of serotype were detected in the combined PHiD-CV10 infant cohorts compared with 14 in the respective control cohorts (vaccine effectiveness 93%, 75 99). The absolute rate reduction was 61 IPD cases per 100,000 person-years, which transforms into an NNV (Number Needed to Vaccinate) of 820 to prevent one IPD case during two years of follow-up. In catchup cohorts, altogether seven cases of IPD were reported, all in the control group: two cases occurred in the children enrolled at 7 11 months of age; and five cases in children enrolled at months of age. No safety concerns were detected during the trial using a passive national vaccine adverse reaction register. Conclusions This large nation-wide study demonstrated high effectiveness of the PHiD-CV10 vaccine against IPD when given in different schedules. For the first time, the effectiveness of the infant 2+1 schedule which is being used in many national vaccination programmes was shown in a clinical trial setting. 2280a

10 Kirjallisuutta 1 Donner A, Klar N. Design and analysis of cluster randomization trials in health research. Lontoo: Arnold Hayes RJ, Bennett S. Simple sample size calculation for cluster-randomized trials. Int J Epidemiol 1999;28: Barndorff -Nielsen OE, Cox DR. Inference and asymptotics. Lontoo: Chapman and Hall, Liiteaineisto Tilastomenetelmät Tutkimus suunniteltiin siten, että sillä oli riittävä voima osoittamaan annostuksen tehokkuus 5 %:n merkitsevyystasolla. Tutkimuksen voiman arvioimiseksi käytettiin tartuntatautirekisterin tietoja vuosilta iän ja tutkimusalueiden mukaan jaoteltuna, jonka avulla voitiin määrittää sekä vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuus että tutkimusalueiden välinen vaihtelu. Kun tutkittavien määrä oli lopullisesti selvillä, tämän aineiston avulla voitiin arvioida, että mennessä vertailuryhmään oli odotettavissa 12 rokotetyypin tapausta. Kun lisäksi oletettiin rokotetehokkuudeksi 90 %, ja alueiden väliseksi vaihtelukertoimeksi 0,12 (coefficient of variation) (1), tutkimuksen voimaksi estimoitiin 91 % (2). Rokotteen tehokkuuden arvioimiseksi käytettiin negatiivista binomimallia, joka valittiin analyysitavaksi ennen sokkoutuksen purkua. Tämän mallin avulla voitiin ottaa huomioon aluesatunnaistettuun tutkimusasetelmaan liittyvä alueiden välinen vaihtelu (ylihajonta) (1) vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa. Vakavat pneumokokkitautitapaukset ryhmiteltiin tutkimusalueiden mukaan ja aluekohtaisia seuranta-aikoja käytettiin mallissa painokertoimina. Ositetussa satunnaistuksessa käytetyt taustamuuttujat lisättiin malliin selittävinä tekijöinä. Rokotteen tehokkuuden merkitsevyys määritettiin uskottavuusosamäärätestillä (3) ja luottamusvälien laskentaan käytettiin profiiliuskottavuusmenetelmää (3). Rokotteen tehokkuus laskettiin kaavalla 1-ilmaantuvuuksien suhde tutkimus- ja vertailuryhmien välillä. Kiitokset tutkimukseen osallistuneille THL:n ja GSK:n henkilökunnalle Kiitämme THL:n henkilökuntaa merkittävästä panoksesta tutkimuksen eri vaiheissa. Tutkimuslääkärit Susanna Pihlman, Ulla-Maija Rautakorpi, Ritva Syrjänen; tutkimushoitajat Päivi Siren (vastuuhoitaja), Sanna Huovari, Anni Huttunen, Susanna Jääskeläinen, Satu Karjalainen, Maila Kyrolä, Eija Lahtinen, Sanna Laine, Sini Lang, Anu-Riikka Markkanen, Seija Nieminen, Aune Niittyvuopio, Kaisu Riikonen, Tanja Trygg, Paula Vuorenniemi, Mari Vuorijärvi; tiedonhallinta Piia Peltola, Jonas Sundman; tiedotus: Saila Pitkänen; tartuntatautirekisteri ja serotyypitys Petri Ruutu, Anni virolainen, Jan-Erik Löflund, Teemu Möttönen, Maija Toropainen; turvallisuusseuranta: Ulpu Elonsalo, Pirjo-Riitta Saranpää, Nina Strömberg, Hillevi Tikkanen; sihteeri Ulla Johansson; THL:n pneumokokkitutkimuksen johtoryhmän jäsenet Kari Auranen, Tarja Kaijalainen, Helena Käyhty, Hanna Nohynek. GlaxoSmithKline Suomen henkilöstö Minna Neulasalmi, Markku Pulkkinen, Satu Sumanen, Kaisa Kaitila sekä GSK:n kansainvälinen henkilöstö, erityisesti Dorota Borys, Patricia Lommel, Marjan Hezareh, Marta Moreira ja Lode Schuerman, jotka olivat mukana tutkimuksen alkuperäisjulkaisun kirjoittajina. 2280b

11 tieteessä Liitetaulukko 1. Alle 7 kuukauden iässä ensimmäisen kerran rokotettujen tutkittavien perustiedot ja rokotustiedot. Pneumokokkirokote Vertailurokote annosta annosta annosta annosta Tutkittavia Poikia (49,8 %) (51,4 %) (51,6 %) (50,7 %) Raskauden kesto alle 37 viikkoa 474 (4,6 %) 547 (5,5 %) 257 (5,2 %) 241 (4,6 %) Syntymäpaino alle 2500 g 329 (3,2 %) 383 (3,8 %) 209 (4,2 %) 165 (3,1 %) Ikä ensimmäisen rokotusannoksen aikaan, viikkoja, 14 (6 31) 14 (5 30) 14 (6 30) 14 (6 30) mediaani (vaihteluväli) Tutkittavat, jotka saivat täyden perussarjan (96,7 %) (98,5 %) (97,3 %) (99,3 %) Seuranta-aika, kuukausia, keskiarvo (keskihajonta) 25,1 (5,1) 24,6 (4,7) 24,7 (4,6) 25,3 (5,1) 2280c

12 Liitetaulukko kk:n ja kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneiden tutkittavien perustiedot ja rokotustiedot. Pneumokokkirokote Vertailurokote 7 11 kk Tutkittavia Poikia (51,3 %) 984 (51,5 %) Raskauden kesto alle 37 viikkoa 228 (5,9 %) 126 (6,6 %) Syntymäpaino alle g 165 (4,3 %) 99 (5,2 %) Ikä ensimmäisen rokoteannoksen aikaan, kuukausia, 40 (30 52) 40 (30 52) mediaani (vaihteluväli) Tutkittavat, jotka saivat täyden perussarjan (2 annosta) (97,8 %) (98,6 %) Seuranta-aika, kuukausia, keskiarvo (keskihajonta) 27,8 (4,5) 28,1 (4,4) kk Tutkittavia Poikia (51,1 %) (51,1 %) Raskauden kesto alle 37 viikkoa 387 (5,9 %) 193 (6,2 %) Syntymäpaino alle 2500 g 291 (4,5 %) 129 (4,1 %) Ikä ensimmäisen rokoteannoksen aikaan, kuukausia, 63 (52 93) 64 (52 91) mediaani (vaihteluväli) Tutkittavat, jotka saivat täyden rokotussarjan (2 annosta) (92,9 %) (93,6 %) Seuranta-aika, kuukausia, keskiarvo (keskihajonta) 28,2 (3,8) 28,5 (3,6) 2280d