Käypä hoito -suositus 1 (27) Ennenaikainen synnytys Lisätietoaineisto, lausuntokierros Sisällysluettelo

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus 1 (27) Sisällysluettelo [nix210]=kohdunkaulakanavan tutkiminen ultraäänellä emättimen kautta... 2 [nix211]=kohdunkaulakanavan pituus raskausviikoittain ja riski ennenaikaiseen synnytykseen oireettomilla yhtä lasta odottavilla suuren riskin äideillä... 8 [nix401]=hoidon aktiivisuuden vaikutus ennusteeseen hyvin ennenaikaisena (alle raskausviikolla 27) syntyneillä [nix410]=lisätietoa antenataalisesta kortikosteroidihoidosta [nix604](nix01682)=työturvallisuuslaki ja ennenaikaisen synnytyksen riski [nix605](nix01681)=nestehoito ennenaikaisen synnytyksen hoidossa [nix654](nix01683)=grand multipariteetti ja ennenaikaisen synnytyksen riski [nix2000]=korioamnioniitin vaikutukset keskosen terveyteen [nix3000]=hoidon aktiivisuuden vaikutus ennusteeseen hyvin ennenaikaisena (alle 27. raskausviikolla) syntyneillä [nix01680]=firs:n merkitys sikiölle ja vastasyntyneelle... 26

2 Käypä hoito -suositus 2 (27) [nix210]=kohdunkaulakanavan tutkiminen ultraäänellä emättimen kautta Maija-Riitta Orden Tutkimuksen toteutus Tutkittavan virtsarakon tulee olla tyhjä. Tutkimus tehdään emättimen kautta emätinanturilla. Ultraäänigeeliä laitetaan sekä anturinsuojan sisälle että päälle. Anturi asetetaan emättimen etupohjukkaan sagittaalitasossa siten, että koko kaulakanava näkyy. Anturia vedetään ulospäin siten, että se ei paina kanavaa kasaan. Tällöin kohdunkaulan etu- ja takahuulet ovat yhtä paksut. Kuvasuurennos asetetaan sellaiseksi, että kaulakanava kattaa vähintään 75 % kuvasta. Kuvasta identifioidaan kohdunkaulan sisä- ja ulkosuu, kanavan kulku ja kohdunkaulakanavan limakalvo. Mittaus tehdään kohdunkaulan sisäsuulta ulkosuulle. Kun kaulakanava on kaareva tai mutkainen, antaa suora mitta sisäsuulta ulkosuulle erheellisesti liian lyhyen tuloksen. Silloin kanava mitataan joko kahdessa tai useammassa osassa (Kuva 1a: Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen kahdessa osassa) tai kanavan myötäisesti (length trace) (Kuva 1b: Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen vapaalla kädellä) [R1]. Mikäli kohdunkaulakanavan sisäsuu on auki (tunnelointi eli funneling), mitataan ainoastaan suljetun kanavan pituus. Lyhyt kohdunkaulakanava on aina suora. (Kuva: Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen, kun sisäsuu on auennut, kuva1) (Kuva: Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen, kun sisäsuu on auennut, kuva2) Mittaus toistetaan 3 kertaa, ja lyhin mitta ilmoitetaan. Tutkimuksen keston tulisi olla 3 5 minuuttia, jotta kohdun supistelun mahdollisesti aiheuttamat muutokset kanavan pituuteen tulevat näkyviin. Stressitestinä odottajaa voi pyytää ponnistamaan, tai tutkija voi painaa kohtua sen pohjasta noin 15 sekunnin ajan. Lisähuomioita Huonosti kehittynyt kohdun alasegmentti ja paikallinen kohtulihaksen supistus voivat antaa väärän kuvan sisäsuun sijainnista ja tunneloinnista. Kohdunkaulakanavan sisäsuu sijaitsee noin rakon kulman tasolla, ja niukkakaikuisempi kohdunkaulakanavan limakalvo päättyy siihen. Kohdunkaulakanavan kypsyminen ja lyheneminen alkavat sisäsuun avautumisella (avautumisen muoto: T -> Y -> V -> U; muistisääntö: Trust Your Vaginal Ultrasound). Suljetun kanavan pituus on kuitenkin aina tärkein löydös. Tutkimuksen toistettavuus on hyvä.

3 Käypä hoito -suositus 3 (27) naisen aineistossa raskausviikolla 23 tehdyn tutkimuksen mittaustulos vaihteli saman tutkijan tekemänä 95 % kerroista enintään 3,5 mm ja 2 eri tutkijan tekemänä enintään 4,2 mm [R2]. Jos halutaan välttää emättimen kautta tehtäviä tutkimuksia, voi kohdunkaulakanavan pituutta arvioida abdominaalianturilla joko vatsanpeitteiden tai ulkosynnyttimien päältä (transperineaalisesti, translabiaalisesti) [R3]. [Kuva 1a]=Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen kahdessa osassa Maija-Riitta Ordén Emättimen kautta tehtävällä kaikututkimuksella kohdunkaulakanavan pituus mitataan sen sisäsuulta ulkosuulle. Kun kanava on käyrä, antaa yksi suora mitta erheellisesti liian lyhyen tuloksen, ja siksi kanava tulee mitata joko kahdessa osassa, kuten tässä kuvassa tai vapaalla kädellä (length trace) (ks. Kuva 1b) Maija-Riitta Ordén

4 Käypä hoito -suositus 4 (27) [kuva 1b]=Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen vapaalla kädellä Maija-Riitta Ordén Emättimen kautta tehtävällä kaikututkimuksella kohdunkaulakanavan pituus mitataan sen sisäsuulta ulkosuulle. Kun kanava on käyrä, antaa yksi suora mitta erheellisesti liian lyhyen tuloksen, ja siksi kanava tulee mitata joko vapaalla kädellä (length trace), kuten tässä kuvassa tai kahdessa osassa (ks. Kuva 1a). Maija-Riitta Ordén

5 Käypä hoito -suositus 5 (27) [kuva 1]=Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen, kun sisäsuu on auennut Maija-Riitta Ordén Kohdunkaulakanavan pituus mitataan sisäsuulta ulkosuulle. Lyhyt kohdunkaulakanava on aina suora. Kun sisäsuu on auennut (funneling eli tunnelointi), mitataan ainoastaan suljetun kanavan osuus. Kuvassa näkyy V-mallinen sisäsuun avautuminen. Maija-Riitta Ordén

6 Käypä hoito -suositus 6 (27) [kuva 2]=Kohdunkaulakanavan pituuden mittaaminen, kun sisäsuu on auennut Maija-Riitta Ordén Kohdunkaulakanavan pituus mitataan sisäsuulta ulkosuulle. Lyhyt kohdunkaulakanava on aina suora. Kun sisäsuu on auennut (funneling eli tunnelointi), mitataan ainoastaan suljetun kanavan osuus. Kuvassa näkyy U-mallinen sisäsuun avautuminen. Maija-Riitta Ordén

7 Käypä hoito -suositus 7 (27) Kirjallisuutta [R1]=Retzke JD, Sonek JD, Lehmann J, Yazdi B, Kagan KO. Comparison of three methods of cervical measurement in the first trimester: single-line, two-line, and tracing. Prenatal Diagnosis 2013;33:262-8 [R2]=Heath VC, Southall TR, Souka AP, Novakov A, Nicolaides KH. Cervical length at 23 weeks of gestation: relation to demographic characteristics and previous obstetric history. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12: [R3]=Kagan KO, Sonek J. How to measure cervical length. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:358-62

8 Käypä hoito -suositus 8 (27) [nix211]=kohdunkaulakanavan pituus raskausviikoittain ja riski ennenaikaiseen synnytykseen oireettomilla yhtä lasta odottavilla suuren riskin äideillä Maija-Riitta Ordén Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida spontaanin ennenaikaisen synnytyksen riskiä perustuen kohdunkaulakanavan transvaginaalisella ultraäänellä mitattuun pituuteen eri raskausviikoilla. Kohdunkaulakanavan pituus mitattiin 705:ltä yhtä lasta odottavalta naiselta, joilla oli riski enneaikaiseen synnytykseen, kertaa raskausviikkojen 12 ja 32 välillä. Sisäänottokriteereinä tutkimukseen olivat aiempi keskiraskauden keskenmeno tai ennenaikainen synnytys raskausviikkojen välillä, kohdunkaulakanavan konisaatio, kohdun rakennepoikkeavuus (Müllerin tiehyeen anomalia) tai 2 tai useampia kohdun kaavintoja. Poissulkukriteereinä olivat monisikiöraskaus, kohdunkaulakanavan tukilanka, iatrogeeninen ennenaikaisuus ja sikiöanomaliat. Tutkimus toteutettiin yhdessä sairaalassa Philadelphiassa Yhdysvalloissa vuosien 1995 ja 2005 välillä. Ensisijainen päätetapahtuma oli spontaani ennenaikainen synnytys ennen raskausviikkoa 35. Myös ennenaikaiset synnytykset ennen raskausviikkoja 28 ja 32 analysoitiin. Spontaanin ennenaikaisen synnytyksen insidenssi ennen raskausviikkoja 35, 32 ja 28 oli 17,7; 10,6 ja 6,7%. Riski ennenaikaiseen synnytykseen ennen raskausviikkoa 35 väheni keskimäärin 6 % jokaista kohdunkaulakanavan pituuden lisämillimetriä kohti (OR 0,94; 95 % luottamusväli 0,92 0,95, P = 0,001) ja keskimäärin 5 % jokaista lisäraskausviikkoa kohti (OR 0,95; 95 % luottamusväli 0,92 0,98, P = 0,004). Tulokset olivat samankaltaiset myös analysoitaessa ennenaikaista synnytystä ennen raskausviikkoja 32 ja 28. Tutkimuksen mukaan spontaanin ennenaikaisuuden riski on sitä suurempi, mitä lyhyempi kohdunkaulakanava on ja mitä pienemmillä raskausviikoilla se on mitattu.

9 Käypä hoito -suositus 9 (27) Taulukko. Ennustettu todennäköisyys ennenaikaiselle synnytykselle ennen raskausviikkoa 35 kohdunkaulakanavan pituuden (mm) ja sen mittausajankohdan mukaan (raskausviikot). Mukaeltu lähteestä [R1]. Raskausviikot Kohdunkaulan pituus (mm) 0 68,7 66,3 64,0 61,5 59,0 56,4 53,8 5 61,3 58,7 56,2 53,6 50,9 48,3 45, ,3 50,7 48,1 45,4 42,8 40,3 37, ,2 42,6 40,1 37,6 35,1 32,8 30, ,3 34,9 32,5 30,3 28,1 26,0 24, ,1 27,9 25,8 23,9 22,0 20,3 18, ,7 21,8 20,1 18,5 16,9 15,5 14, ,3 16,8 15,4 14,1 12,8 11,7 10, ,9 12,7 11,6 10,6 9,6 8,7 7, ,5 9,6 8,7 7,9 7,2 6,5 5,9 50 7,8 7,1 6,4 5,8 5,2 4,7 4,3 55 5,7 5,2 4,7 4,3 3,8 3,5 3,1 60 4,2 3,8 3,4 3,1 2,8 2,5 2,3 Kirjallisuutta: [R1]=Berghella V, Roman A, Danskalakis C, Ness A, Baxter JK. Gestational age at cervical length measurement and incidence of preterm birth. Obstet Gynecol 2007;110:311-7

10 Käypä hoito -suositus 10 (27) [nix401]=hoidon aktiivisuuden vaikutus ennusteeseen hyvin ennenaikaisena (alle raskausviikolla 27) syntyneillä Outi Tammela Ruotsalaisessa kansallisessa rekisteritutkimuksessa [B1] tutkittiin vuosina alle 27 raskausviikolla syntyneiden lasten ennustetta. Aineisto käsitti 844 sikiötä, jotka olivat elossa äidin tullessa sairaalaan. Näistä 137 syntyi kuolleena ja 707 elävänä. Perinataalisen hoidon aktiivisuus määritettiin pisteytyksellä kullakin raskausviikolla syntyneille erikseen (Taulukko 1). Aineisto jaettiin ryhmiin hoidon aktiivisuuspisteiden mukaan. Ensisijaisina päätetapahtumina olivat kuolleisuus 1 vuoden ikään mennessä ja kuolema tai aisti- ja/tai neurologinen vammaisuus 2,5 vuoden korjatussa iässä. Jokainen viiden pisteen lisäys raskausviikkokohtaisessa hoidon aktiivisuudessa vähensi kuolleena syntymisen (aor 0,90; 95 % luottamusväli 0,83 0,97) ja 1 vuoden ikään mennessä kuoleman (aor 0,86; 95 % luottamusväli 0,79 0,93) vaaraa. Kuolleina syntyneiden määrä ja elävänä syntyneiden kuolleisuus 1 vuoden ikään mennessä oli hyvin ennenaikaisesti (22 26) raskausviikolla syntyneillä alhaisin alueilla, joilla perinataalinen hoitolinja oli aktiivisin. Eloon jääneillä ei todettu eroja aisti- ja/tai neurologisen vammaisuuden esiintyvyydessä 2,5 vuoden iässä. Kolmella aktiivisimman hoitolinjan alueella raskausviikolla syntyneillä koko aineistossa (kuolleena syntyneet mukaan lukien) oli selvästi alhaisempi kuoleman tai aistija/tai neurologisen vammaisuuden riski 2,5 vuoden korjatussa iässä (aor 0,44; 95 % luottamusväli 0,25 0,77) ja kuoleman riski 2,5 vuoden ikään mennessä (aor 0,41; 95 % luottamusväli 0,26 0,66). Elävänä syntyneillä oli vastaavasti myös selvästi alhaisempi kuoleman tai aisti- ja/tai neurologisen vammaisuuden riski 2,5 vuoden korjatussa iässä (aor 0,48; 95 % luottamusväli 0,27 0,84), kuoleman riski 2,5 vuoden ikään mennessä (aor 0,3; 95 % luottamusväli 0,26 0,73), kuoleman riski vuoden ikään mennessä (aor 0,4; 95 % luottamusväli 0,24 0,68) ja kuoleman riski 12 tunnin ikään mennessä (aor 0,17; 95 % luottamusväli 0,08 0,35). Kuolleisuus vuoden ikään mennessä oli 35 % aktiivisimman hoitolinjan alueilla ja 59 % vähiten aktiivisen hoitolinjan alueilla. Taulukko 1. Proaktiivinen hoitolinja sisältää: - Synnytyksen keskittäminen yliopistosairaalaan - Antenataalinen kortikosteroidihoito - Tokolyyttinen hoito - Keisarileikkaus (tapauskohtaisen harkinnan mukaan) - Neonatologi paikalla synnytyksessä - Intubaatio välittömästi syntymän jälkeen - Surfaktanttihoito 2 tunnin ikään mennessä - Ottaminen hoitoon vastasyntyneiden teho-osastolle, jos lapsi on vielä elossa 30 minuutin iässä Kirjallisuutta

11 Käypä hoito -suositus 11 (27) [B1]=Serenius F, Blennow M, Marṥảl K, Sjörs G, Källen K for the EXPRESS study group. Intensity of perinatal care for extremely preterm infants: outcomes at 2,5 years. Pediatrics 2015;135: e1163-e1172.

12 Käypä hoito -suositus 12 (27) [nix410]=lisätietoa antenataalisesta kortikosteroidihoidosta Outi Tammela Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa annetun kortikosteroidihoidon vaikutuksia on tutkittu 1970-luvulta lähtien. Vuonna 1972 Liggins ja Howie [R1] havaitsivat synnytystä edeltävän beetametasonilääkityksen vähentävän neonataalikuolleisuutta ja vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän (RDS-tauti) ilmaantuvuutta. Tämän jälkeen havainnot varmistettiin useissa hoitokokeissa [R2]. Tarkempia tietoja kortikosteroidihoidon vaikutuksista sairastavuuteen on esitetty taulukoissa alla. Taulukko 1. Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa annetun kortikosteroidihoidon vaikutukset neonataalikuolleisuuteen ja sairastavuuteen Robertsin ja Dalzielin metaanalyysin mukaan [R2]. Suhteellinen riski 95 %:n luottamusväli Neonataalikuolleisuus 0,69 0,58 0,81 Aivoverenvuoto 0,54 0,43 0,69 Nekrotisoiva ebterokoliitti 0,46 0,29 0,74 Infektio tehohoidon aikana 0,83 0,66 1,04 Keskosen krooninen keuhkosairaus 0,86 0,61 1,22 Ellei luottamusväliin sisälly arvoa 1, on ero ryhmien välillä merkitsevä. Jos suhteellinen riski on alle 1, vähentää hoito kyseistä lopputulosta. Taulukko 2. Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa annetun kortikosteroidihoidon vaikutukset hengitysvaikeusoireyhtymän ilmaantuvuuteen Robertsin ja Dalzielin metaanalyysin mukaan [R2]. Suhteellinen riski 95 %:n luottamusväli Kaikki vastasyntyneet 0,66 0,59 0,73 Alaryhmät Lääke: syntymä 1 7 vrk 0,46 0,35 0,60 Raskauden kesto alle 34 0,58 0,47 0,72 viikkoa Lapsivedenmeno yli 24 0,68 0,51 0,90 tuntia Pre-eklampsia 0,50 0,35 0,72 Ellei luottamusväliin sisälly arvoa 1, on ero ryhmien välillä merkitsevä. Jos suhteellinen riski on alle 1, vähentää hoito kyseistä lopputulosta.

13 Käypä hoito -suositus 13 (27) Taulukko 3. Havainnoivien kohorttitutkimusten mukaan kuolleisuus ja neurologinen vammaisuus olivat vähäisempää niillä raskausviikoilla syntyneillä, jotka olivat saaneet antenataalisen glukokortikoidihoidon verrattuna heihin, jotka eivät olleet sitä saaneet. Viitteet [R3], [R4]. Kuolleisuus ja neurologinen vammaisuus Raskausviikot syntymähetkellä Antenataalinen glukokortikoidihoito Ei antenataalista glukokortikoidihoitoa ,2 % 93,1 % (ei eroa) ,4 % 90,5 % ,4 % 80,3 % ,7 % 67,9 % Kirjallisuutta: [R1]=Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515-25; PMID: [R2]=Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD004454; PMID: [R3]=Carlo WA, McDonald SA, Fanaroff AA ym. Association of antenatal corticosteroids with mortality and neurodevelopmental outcomes among infants born at 22 to 25 weeks gestation. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. JAMA 2011;306: [R4]=Periviable birth. Obstetric Care Consensus No. 4. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2016;127:e157-69

14 Käypä hoito -suositus 14 (27) [nix604](nix01682)=työturvallisuuslaki ja ennenaikaisen synnytyksen riski Tea Taskila Työturvallisuuslain (738/2002) 11 mukaan [R1] (Internet mikäli työstä tai työolosuhteista aiheutuu raskaana olevalle työntekijälle tai sikiölle erityistä vaaraa, eikä vaaratekijää voida poistaa, työnantajan on pyrittävä siirtämään työntekijä raskauden ajaksi tälle sopiviin tehtäviin. Kyseessä on puitelaki, joka antaa kehyksen toimia. Laki perustuu tiettyyn EU:n direktiiviin, joka mainitsee tällaisiksi vaarallisiksi työolosuhteiksi työskentelyn ylipaineistetussa ympäristössä, työskentelyn veden alla eli sukelluksen, kaivostoiminnan maan alla ja tietyt biologiset ja kemialliset altisteet. Lista ei ole tyhjentävä eikä laki pakottava. Velvoite perustuu aina harkintaan altisteen vaarallisuudesta. Kirjallisuutta [R1]=Finlex-lakitietokanta. Työturvallisuuslaki (738/2002).

15 Käypä hoito -suositus 15 (27) [nix605](nix01681)=nestehoito ennenaikaisen synnytyksen hoidossa Tea Taskila Teoreettisesti nestehoito vaikuttaa kohdun supistustoimintaa hillitsevästi lisäämällä kohdun verenvirtausta ja vähentämällä antidiureettisen hormonin ja oksitosiinin eritystä. Cochrane-katsaukseen [R1] (nestehoito vs pelkkä lepohoito) valittiin 2 tutkimusta, yhteensä 228 naista, joilla oli uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita (kipeitä supistuksia ja kohdunkaulan muutoksia raskausviikoilla 20 37). Sikiökalvot olivat ehyet. Hoitoryhmä sai nestehoitoa suonensisäisesti. Kontrolliryhmän potilaat oli ainoastaan määrätty lepohoitoon. Ennenaikaisten synnytysten määrissä ei ryhmien välillä ollut eroa. Teho-osastolle joutuneiden vastasyntyneiden lasten määrissä ei ryhmien välillä myöskään ollut eroa. Nestehoito ei ole vuodelepoa tehokkaampaa ennenaikaisten supistusten hoidossa. Kirjallisuutta: [R1]=Stan CM, Boulvain M, Pfister R, Hirsbrunner-Almagbaly P. Hydration for treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2013;(11):CD:003096

16 Käypä hoito -suositus 16 (27) [nix654](nix01683)=grand multipariteetti ja ennenaikaisen synnytyksen riski Tea Taskila Grand multipariteetti tai grand grand -multipariteetti eivät lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Pohjoissuomalaisessa kohorttitutkimuksessa [R1] oli mukana 96 multiparan synnytystä vuosina (655). Ennenaikaisten synnytysten osuutta verrattiin Pohjois-Suomen vuoden syntymäkohorttiin, jossa ovat mukana kaikki alueen synnytykset (n = 9 362). Monisynnyttäneet (grand multipariteetti GMP = synnytys tai grand grand multipariteetti GGMP = vähintään 10. synnytys) eivät lisänneet ennenaikaisten osuutta (6 vs 5 % ja 4 vs 7 %). Tutkimuksessa ei huomioitu sekoittavia tekijöitä, mutta kohortti oli varsin homogeeninen. Aiheesta on tehty useita kohorttitutkimuksia, joissa on verrattu grand multiparoja (5 9 synnytystä) multiparoihin (2 5 synnytystä) ja primiparoihin [R2], [R3], [R4], [R5], [R6], [R7], [R8], [R9], [R10], [R11], [R12], [R13]. Suurissa aineistoissa on saatu negatiivinen löydös. Vain israelilaisessa tutkimuksessa [R2] grand grand -multipariteetti oli riskitekijä, mutta tässä työssä ei huomioitu monisynnyttäjillä sekoittavana tekijänä naisten etnistä taustaa (ei-juutalainen tai juutalainen), ja koko synnytyksen joukossa oli vain 16 grand grand -multiparan ennenaikaista synnytystä. Kirjallisuutta: [R1]=Juntunen K, Kirkinen P, Kauppila A. The clinical outcome in pregnancies of grand grand multiparous women. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:755-9 [R2]=Eliyahu S, Weiner E, Nachum Z ym. Epidemiologic risk factors for preterm delivery. Isr Med Assoc J 2002;4: [R3]=Roman H, Robillard PY, Verspyck E ym. Obstetric and neonatal outcomes in grand multiparity. Obstet Gynecol 2004;103: [R4]=Rizk DE, Khalfan M, Ezimokhai M. Obstetric outcome in grand multipara in the United Arab Emirates. A case control study. Arch Gynecol Obstet 2001;264:194-8 [R5]=Toohey JS, Keegan KA Jr, Morgan MA ym. The "dangerous multipara": fact or fiction? Am J Obstet Gynecol 1995;172:683-6 [R6]=Goldman GA, Kaplan B, Neri A ym. The grand multipara. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995;61:105-9 [R7]=Abu-Heija AT, Chalabi HE. Great grand multiparity: is it a risk? J Obstet Gynaecol 1998;18:136-8

17 Käypä hoito -suositus 17 (27) [R8]=Babinszki A, Kerenyi T, Torok O ym. Perinatal outcome in grand and great-grand multiparity: effects of parity on obstetric risk factors. Am J Obstet Gynecol 1999;181: [R9]=Bugg GJ, Atwal GS, Maresh M. Grandmultiparae in a modern setting. BJOG 2002;109: [R10]=Al Jama FE. Grandmultiparity - A potential risk factor for adverse pregnancy outcomes. J Reprod Med 2012;57:53-7 [R11]=Mgaya AH, Massewe SN, Kidanto HL, Mgaya HN. Grand multiparity: is it still a risk in pregnancy? BMC Pregnancy Childbirth 2013;13:241 [R12]=Räisänen S, Gissler M, Saari J, Kramer M, Heinonen S. Contribution of risk factors to extremely, very and moderately preterm births -regeister-based analysis of singleton births. PloS ONE2013;8:e60660 [R13]=Kozuki N, Lee ACC, Silveira MF ym. The associations of parity and maternal age with small-for-gestational-age, preterm, and neonatal and infant mortality. A meta-analysis. BMC Public Health 2013;13(Suppl 3):S2

18 Käypä hoito -suositus 18 (27) [nix2000]=korioamnioniitin vaikutukset keskosen terveyteen Samuli Rautava Korioamnioniitti vaikuttaa merkittävästi sikiön ja syntyvän ennenaikaisen lapsen terveyteen. Korioamnioniitti lisää ennenaikaisen synnytyksen riskiä ja on merkittävä vastasyntyneen varhaisen bakteeri-infektion riskitekijä. Korioamnioniitti myös lisää keskosen vaikeiden aivokammioverenvuotojen riskiä. Tutkimusnäyttö korioamnioniitin vaikutuksista keskosen kehitysennusteeseen on vielä ristiriitaista tulosten tulkintaa haittaavien sekoittavien tekijöiden ja korioamnioniitin määritelmien kirjavuuden vuoksi. Näyttää kuitenkin siltä, että korioamnioniitti lisää keskosen kroonisen keuhkosairauden (BPD) riskiä ja saattaa olla yhteydessä neurologisen kehityksen häiriöiden ja CP-vamman riskiin. Korioamnioniitilla tarkoitetaan sikiökalvojen tulehdusta, jonka ajatellaan olevan mikrobien, tavallisimmin bakteerien, aiheuttama. Korioamnioniitin kliinisen merkityksen arvioimista haittaa merkittävästi se, että tutkimuksissa käytetään varsin erilaisia määritelmiä ja diagnostisia kriteerejä. Tavallisesti erotetaan toisistaan ainakin kliininen ja histologinen (tai histopatologinen) korioamnioniitti, mutta niidenkin määritelmät vaihtelevat [R1]. Vaikuttaa siltä, että lapsen terveyden kannalta saattaisi olla tärkeää selvittää, onko äidin lisäksi myös sikiöllä merkittävä tulehdusreaktio, mutta toistaiseksi tämä on huomioitu vain pienessä osassa tutkimuksista [R1]. Näiden seikkojen vuoksi tutkimustieto korioamnioniitin vaikutuksista lapsen terveyteen syntymän jälkeen ja pitkällä aikavälillä on osin ristiriitaista. Korioamnioniitti on merkittävä riskitekijä ennenaikaiselle synnytykselle. Yhdysvaltalaisessa yli synnytyksen aineistossa histologisen korioamnioniitin on arvioitu aiheuttavan noin 25 % ennenaikaisista synnytyksistä [R2]. Prospektiivisen, 871 äidin aineistoon perustuvan tutkimuksen mukaan histologinen korioamnioniitti kaksinkertaistaa ennenaikaisen synnytyksen riskin äideillä, joilla on uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita raskausviikkojen ja välillä [R3]. Histologisen korioamnioniitin on myös osoitettu lisäävän erittäin ennenaikaisten lasten kuoleman riskiä [R4]. Tämän lisäksi korioamnioniitti saattaa olla yhteydessä ennenaikaisena syntyneen lapsen terveyteen lyhyellä ja pitkällä aikavälillä. Infektiot Korioamnioniitti on yhteydessä merkittävästi suurentuneeseen varhaisen bakteeri-infektion riskiin erityisesti ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Yhdysvaltalaiseen retrospektiiviseen kohorttitutkimukseen [R5] otettiin mukaan 330 keskoslasta, joiden syntymäpaino oli alle g. Varhainen sepsis oli merkittävästi yleisempi lapsilla, joiden äideillä (n = 71) oli todettu kliininen korioamnioniitti (8,5 %) kuin vertailuryhmän lapsilla (1,9 %), OR 4,7; 95 % luottamusväli 1,4 15,9 (p = 0,015). Samankaltaiset tulokset saatiin myös keskoslapsen (syntymä ennen raskausviikkoa ) retrospektiivisessä tutkimuksessa [R6], jonka mukaan äidin kliininen korioamnioniitti (N = 477) lisäsi merkittävästi varhaisen sepsiksen riskiä (adjustoitu OR 5,54; 95 % luottamusväli 2,87 10,69). Myös histologinen korioamnioniitti näyttää lisäävän vastasyntyneen varhaista infektioriskiä. Turkkilaisessa,

19 Käypä hoito -suositus 19 (27) 281 ennen raskausviikkoa syntynyttä keskosta käsittäneessä tutkimuksessa [R7] 57/145 (39 %) lapsista, joiden äideillä todettiin histologinen korioamnioniitti, sairasti varhaisen sepsiksen, jota esiintyi 33/136 (24%) lapsista, joiden äideillä ei todettu korioamnioniittia (p = 0,007). Suuren, ennen raskausviikkoa 27 syntynyttä pikkukeskosta käsittäneen yhdysvaltalaisaineiston [R4] perusteella sekä histologinen että kliininen korioamnioniitti on yhteydessä varhaisen sepsiksen riskiin. Korioamnioniitti voi vaikuttaa infektioriskiin myös syntymän jälkeen. On mielenkiintoista, että yhdysvaltalaisessa 838 ennen raskausviikkoa 30 syntynyttä lasta käsittäneessä aineistossa [R8] histologinen korioamnioniitti oli yhteydessä suurempaan varhaisen sepsiksen riskiin mutta myöhäisen sepsiksen ilmaantuvuus oli pienempää histologisen korioamnioniitin sairastaneiden äitien lapsilla. Sen sijaan kotiutumisen jälkeen sairaalahoitoon johtaneiden hengitystieinfektioiden esiintyminen oli merkittävästi yleisempää ennen raskausviikkoa 30 syntyneillä lapsilla, joiden äideillä oli todettu histologinen korioamnioniitti, vaikka muut riskitekijät, kuten BPD, otettiin huomioon [R9]. Korioamnioniitti saattaa olla yhteydessä nekrotisoivan enterokoliitin (necrotizing enterocolitis, NEC) riskiin mutta tutkimusnäyttö on osin ristiriitaista. Systemaattisessa katsauksessa [R10] tarkasteltiin 33 tutkimusta: meta-analyysissä kliininen korioamnioniitti näytti lisäävän NEC:n riskiä (OR 1,24; 95 % luottamusväli 1,01 1,52; p = 0,04). Tilastollisesti merkittävää yhteyttä histologisen korioamnioniitin ja NEC:n välillä ei metaanalyysissä todettu. Meta-analyysin julkaisun jälkeen raportoiduissa tutkimuksissa on saatu sekä positiivisia [R11] että negatiivisia [R7], [R12] tuloksia korioamnioniitin ja NEC:n välisestä yhteydestä. Syntymänjälkeinen hengitysvaikeus ja keskosen krooninen keuhkosairaus On esitetty, että korioamnioniitti voi synnyttämänsä tulehdusreaktion välityksellä edesauttaa sikiön keuhkojen kypsymistä ja siten pienentää keskosen hengitysvaikeusoireyhtymän (respiratory distress syndrome, RDS) riskiä [R1], [R13], mutta kliininen tutkimusnäyttö aiheesta on ristiriitaista. Prospektiivisen, 301 ennen raskausviikkoa syntyneen keskosen aineiston mukaan histologinen korioamnioniiitti tilanteessa, jossa sikiöllä ei todettu tulehdusta, vähensi vaikean RDS-taudin esiintymistä (adjustoitu OR 0,22; 95 % luottamusväli 0,05 0,93) [R14]. Australialaisen, 724 ennen raskausviikkoa syntyneen keskosen aineiston mukaan histologinen korioamnioniitti vähensi RDS-taudin riskiä riippumatta siitä, todettiinko myös sikiössä tulehdusreaktio [R15]. Toisaalta kliinisen korioamnioniitin on raportoitu lisäävän RDS-taudin riskiä keskosen (syntymäpaino g) aineistossa (OR 2,9; 95 % luottamusväli (1,5 5,5) [R16]. Yli lapsen monikeskustutkimuksen mukaan RDS-tauti oli yleisempää kliinisen korioamnioniitin komplisoimista raskauksista syntyneillä lapsilla, mutta riskin suureneminen ei ollut tilastollisesti merkittävä, kun sekoittavat tekijät otettiin huomioon. Myös tuoreen, yli ennenaikaista lasta käsittävään kohorttiin perustuvan tutkimuksen [R17] mukaan kliininen korioamnioniitti oli yhteydessä RDS-taudin kehittymiseen (OR 2,62; 95 % luottamusväli 2,39 2,87), mutta yhteys ei ollut enää todettavissa, kun sekoittavat tekijät otettiin huomioon logistisessa regressiomallissa (OR 0,98; 95 % luottamusväli 0,86 1,12). Kun yhteyksiä analysoitiin siten, että verrokkiaineistona käytettiin kaikkia samanikäisiä sikiöitä koko yli raskauden

20 Käypä hoito -suositus 20 (27) kohortista, kliininen korioamnioniitti lisäsi selvästi RDS-taudin ja komposiittitapahtuman RDS tai kuolema riskiä. Tutkimusnäyttö korioamnioniitin yhteydestä keskosen kroonisen keuhkosairauden eli bronkopulmonaalisen dysplasian (BPD) kehittymisen riskiin on jossain määrin ristiriitaista. Systemaattisessa katsauksessa [R18] tarkasteltiin 59 tutkimusta (yhteensä ennenaikaista lasta). Korioamnioniitti oli meta-analyysissa merkittävästi yhteydessä BPD:n kehittymisen riskiin (OR 1,89; 95 % luottamusväli 1,56 2,3). Kuitenkin lapset, joiden äideillä todettiin korioamnioniitti, syntyivät merkittävästi ennenaikaisempina ja pienempipainoisina. Kun nämä sekoittavat tekijät huomioitiin, oli korioamnioniitin ja BPD:n kehittymisen yhteys selvästi heikompi mutta säilyi tilastollisesti merkittävänä. Metaanalyysissä pyrittiin myös erottelemaan kliininen ja histologinen korioamnioniitti. Näissä analyyseissä histologinen korioamnioniitti näytti olevan yhteydessä BPD:n kehittymisen riskiin mutta kliininen korioamnioniitti ei. Kirjoittajat kuitenkin kehottavat suhtautumaan erityisesti osa-analyyseihin varauksella tutkimusten heterogeenisyyden ja ilmeisen julkaisuharhan vuoksi. Yllä mainitun systemaattisen katsauksen jälkeen on julkaistu merkittäviä uusia tutkimuksia korioamnioniitin ja BPD:n yhteydestä. Prospektiiviseen ranskalaiseen kohorttitutkimukseen otettiin mukaan raskausviikolla elävänä syntynyttä pikkukeskosta [R19]. Histologisen korioamnioniitin esiintyvyys tässä populaatiossa oli 28,4 %. Histologinen korioamnioniitti näytti olevan yhteydessä pienempään BPD:n riskiin (adjustoitu OR 0,6; 95 % luottamusväli 0,4 0,9), mutta ilmiön tulkittiin selittyvän sillä, että BPD oli yleistä ja toisaalta korioamnioniitti harvinaista raskauksissa, joissa todettiin sikiön kasvuhäiriö. Korioamnioniitin ja BPD:n kehittymisen välillä ei nähty yhteyttä, kun huomioitiin ainoastaan spontaanit ennenaikaiset synnytykset tai ennenaikaisen lapsiveden menon aiheuttamat synnytykset. Yhdysvaltalaisessa rekisteritutkimuksessa [R17] tarkasteltiin korioamnioniitin yhteyttä BPD:n esiintymiseen. Yli keskosen aineistossa korioamnioniitti oli tilastollisesti merkitsevällä tavalla yhteydessä sekä BPD:n että komposiittitapahtuman kuolema tai BPD kanssa. Yhteydet säilyivät merkittävinä, joskin huomattavasti vähäisempinä, kun sekoittavat tekijät (äidin diabetes, hypertensio, ikä ja etninen tausta, gestaatioikä, sukupuoli, syntymätapa ja antenataalinen kortikosteroidihoito) otettiin huomioon. Toisessa yhdysvaltalaisessa, ennen raskausviikkoa 32 syntyneen lapsen historiallisessa aineistossa ei sen sijaan todettu yhteyttä kliinisen korioamnioniitin ja BPD:n kehittymisen välillä [R20]. Aivovaurio ja kehitysennuste Äidin korioamnioniitin on todettu lisäävän keskosen aivokammioverenvuotojen (intraventricular hemorrhage, IVH) ja aivojen valkean aineen vaurioiden (periventrikulaarinen leukomalasia, PVL) riskiä [R1]. Yli ennen raskausviikkoa syntynyttä keskosta käsittäneen retrospektiivisen kanadalaisen monikeskustutkimuksen 6 mukaan lasten, joiden äideillä oli todettu kliininen korioamnioniitti (n = 477), vaikean (gradus III IV) IVH:n riski oli merkittävästi suurempi verrattuna lapsiin, joiden äideillä ei ollut kliinistä korioamnioniittia (adjustoitu OR 1,62; 95 % luottamusväli 1,17 2,24).

21 Käypä hoito -suositus 21 (27) Histologisen korioamnioniitin on raportoitu kaksinkertaistavan vaikean (gradus III IV) IVH:n riskin ennen raskausviikkoa syntyneillä lapsilla [R7]. Äidin korioamnioniitin ja keskosen vammautumisen riskin välinen yhteys on monimutkainen, ja tutkimusten tulokset ovat usein ristiriitaisia. Vuonna 2013 ilmestyneessä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa [R21] selvitettiin perinataalisten infektioiden yhteyttä ennen raskausviikkoa tai alle g painoisena syntyneen lapsen neurologisen kehityksen ongelmiin. Korioamnioniitin yhteyttä mentaalisen kehityksen indexiin (MDI) oli selvitetty 5 tutkimuksessa ja psykomotoriseen kehityksen indeksiin (PDI) 3 tutkimuksessa. Meta-analyysin mukaan korioamnioniitilla ei ollut vaikutusta entisten pikkukeskosten MDI- tai PDI-arvoihin. Tutkimuksessa ei kuitenkaan eroteltu eritavoin määriteltyjä korioamnioniitteja. Korioamnioniitin ja CP-vamman kehittymisen riskin välisiä yhteyksiä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla selvitettiin tuoreessa systemaattisessa katsauksessa [R22]. Yhteensä 6 kohorttitutkimuksen (541 korioamnioniittitapausta ja kontrollitapausta) metaanalyysin mukaan kliiniseen korioamnioniittiin ei liittynyt merkittävää CP-vamman riskin lisääntymistä (RR 1,40; 95 % luottamusväli 0,87 2,26). Sen sijaan histologinen korioamnioniitti (8 tutkimusta, yli lasta) vaikutti lisäävän merkittävästi CP-vamman riskiä (RR 1,34; 95 % luottamusväli 1,08 1,65). CP-vamma esiintyi 8,7 % histologisen korioamnioniitin sairastaneiden äitien keskoslapsista ja 6,5 % verrokkiäitien lapsista. Nämä esiintymisluvut ovat huomattavasti suurempia kuin suomalaisessa väestössä. Suomalaisen, noin 190 pikkukeskosen aineistoon perustuvan tutkimuksen mukaan kliininen tai histologinen korioamnioniitti ei ollut yhteydessä neurologisen kehityksen häiriöihin 2 vuoden iässä [R23]. Sen sijaan 5 vuoden iässä histologinen korioamnioniitti oli yhteydessä huonompaan kognitiiviseen suoriutumiseen sekä muistin ja oppimisen toimintaan. Kliiniseen korioamnioniittiin ei liittynyt kognitiivisen tai psykomotorisen häiriöiden riskiä 5 vuoden iässä. Tulosten ristiriitaisuus eri aineistossa saattaa selittyä lukuisilla sekoittavilla tekijöillä sekä sillä, että korioamnioniitin määritelmät eivät ole täysin vakiintuneita. Korioamnioniitin mahdollisesti aiheuttaman aivovaurion syntymekanismiksi on esitetty sytokiinivälitteistä inflammaatiota [R13]. Tämän kanssa johdonmukaisesti on raportoitu, että korioamnioniittiin liittyvä lapsen kehityshäiriön riski olisi merkittävämpi, mikäli lapsella tai napanuorassa todetaan tulehdusreaktio [R13], [R24], [R25]. Kirjallisuutta [R1]=Ericson JE, Laughon MM. Chorioamnionitis: Implications for the neonate. Clin Perinatol 2015;42: [R2]=Guzick DS, Winn D. The association of chorioamnionitis with preterm delivery. Obstet Gynecol 1985;65:11-6 [R3]=Bastek JA, Weber AL, McShea MA, Ryan ME, Elovitz MA. Prenatal inflammation is associated with adverse neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2014;210:450

22 Käypä hoito -suositus 22 (27) [R4]=Pappas,A, Kendrick DE, Shankaran S ym. Chorioamnionitis and early childhood outcomes among extremely low-gestational-age neonates. JAMA Pediatr 2014;168: [R5]=Dexter SC, Malee MP, Pinar H, Hogan JW, Carpenter MW, Vohr BR. Influence of chorioamnionitits on developmental outcome in very low birth weight infants. Obstet Gynecol 1999;94: [R6=Soraisham AS, Singhal N, McMillan DD, Sauve RS, Lee SK; Canadian Neonatal Network. A multicenter study on the clinical outcome of chorioamnionitis in preterm infants. Am J Obstet Gynecol 2009;200:372.e1-6 [R7]=Arayici S, Simsek GK, Oncel MY ym. The effect of histological chorioamnionitis on the short-term outcome of preterm infants 32 weeks: a single-center study. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27: [R8]=Strunk T, Doherty D, Jacques A ym. Histologic chorioamnionitis is associated with reduced risk of late-onset sepsis in preterm infants. Pediatrics 2012;129:e [R9]=Burgner DP, Doherty D, Humphreys J ym. Maternal chorioamnionitis and postneonatal respiratory tract infection in ex-preterm infants. J Pediatr 2017;184:62-7 [R10]=Been JV, Lievense S, Zimmermann LJ, Kramer BW, Wolfs TG. Chorioamnionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis. J Pediatr 2013;162: [R11]=Moore SW, Arnold M, Wright C. Necrotizing enterocolitis and the placenta - a key etiological link. J Pediatr Surg 2013;48: [R12]=Lee JY, Park KH, Kim A, Yang HR, Jung EY, Cho SH. Maternal and placental risk factors for developing necrotizing enterocolitis in very preterm infants. Pediatr Neonatol 2017;58:57-62 [R13]=Pugni L, Pietrasanta C, Acaia B ym. Chorioamnionitis and neonatal outcome in preterm infants: a clinical overview. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29: [R14]=Been JV, Rours IG, Kornelisse RF ym. Histologic chorioamnionitis, fetal involvement, and antenatal steroids: effects on neonatal outcome in preterm infants. Am J Obstet Gynecol 2009;201:587.e1-8 [R15]=Lahra MM, Peeby PJ, Jeffery HE. Maternal versus fetal inflammation and respiratory distress syndrome: a 10-year hospital cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F13 16 [R16]=Alexander JM, Gilstrap LC, Cox SM, McIntire DM, Leveno KJ. Clinical chorioamnionitis and the prognosis for very low birth weight infants. Obstet Gynecol 1998;91:725-9

23 Käypä hoito -suositus 23 (27) [R17]=Metcalfe A, Lisonkova S, Sabr Y, Stritzke A, Joseph KS. Neonatal respiratory morbidity following exposure to chorioamnionitis. BMC Pediatr 2017;17:128 [R18]=Hartling L, Liang Y, Lacaze-Masmonteil T. Chorioamnionitis as a risk factor for bronchopulmonary dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F8-17 [R19]=Torchin H, Lorthe E, Goffinet F ym. Histologic chorioamnionitis and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: the epidemiologic study on low gestational ages 2 cohort. J Pediatr 2017;187: [R20]=Ballard AR, Mallett LH, Pruszynski JE, Cantey JB. Chorioamnionitis and subsequent bronchopulmonary dysplasia in very-low-birth weight infants: a 25-year cohort. J Perinatol 2016;36: [R21]=van Vliet EO, de Kieviet JF, Oosterlaan J, van Elburg RM. Perinatal infections and neurodevelopmental outcome in very preterm and very low-birth-weight infants: a metaanalysis. JAMA Pediatr 2013;167:662-8 [R22]=Shi Z, Ma L, Luo K ym. Chorioamnionitis in the development of cerebral palsy: a meta-analysis and systematic review. Pediatrics 2017;139. pii: e [R23]=Ylijoki M, Lehtonen L, Lind A ym. Chorioamnionitis and Five-Year Neurodevelopmental Outcome in Preterm Infants. Neonatology 2016;110: [R24]=Soraisham AS, Trevenen C, Wood S, Singhal N, Sauve R. Histological chorioamnionitis and neurodevelopmental outcome in preterm infants. J Perinatol 2013;33:70-5 [R25]=Rovira N, Alarcon A, Iriondo M ym. Impact of histological chorioamnionitis, funisitis and clinical chorioamnionitis on neurodevelopmental outcome of preterm infants. Early Hum Dev 2011;87:253-7

24 Käypä hoito -suositus 24 (27) [nix3000]=hoidon aktiivisuuden vaikutus ennusteeseen hyvin ennenaikaisena (alle 27. raskausviikolla) syntyneillä Outi Tammela Ruotsalaisen kansallisen rekisteritutkimuksessa (Serenius F ym.) tutkittiin vuosina alle 27. raskausviikolla syntyneiden ennustetta. Aineisto käsitti 844 sikiötä, jotka olivat elossa äidin tullessa sairaalaan. Näistä 137 syntyi kuolleena ja 707 elävänä. Perinataalisen hoidon aktiivisuus määritettiin pisteytyksellä kullakin raskausviikolla syntyneille erikseen (taulukko 1). Aineisto jaettiin ryhmiin hoidon aktiivisuuspisteiden mukaan. Ensisijaisina päätetapahtumina olivat kuolleisuus vuoden ikään mennessä ja kuolema tai aisti- ja/tai neurologinen vammaisuus 2,5 vuoden korjatussa iässä. Jokainen 5 pisteen lisäys raskausviikkokohtaisessa hoidon aktiivisuudessa vähensi kuolleena syntymisen (aor 0,90; 95 % luottamusväli 0,83 0,97) ja vuoden ikään mennessä kuoleman (aor 0,86; 95 % luottamusväli 0,79 0,93) vaaraa. Kuolleina syntyneiden määrä ja elävänä syntyneiden kuolleisuus vuoden ikään mennessä oli hyvin ennenaikaisesti (22 26) raskausviikolla syntyneillä alhaisin alueilla, joilla perinataalinen hoitolinja oli aktiivisin. Eloon jääneillä ei todettu eroja aisti- ja/tai neurologisen vammaisuuden esiintyvyydessä 2,5 vuoden iässä. Kolmella aktiivisimman hoitolinjan alueella raskausviikoilla syntyneillä koko aineistossa (kuolleena syntyneet mukaan lukien) oli selvästi alhaisempi kuoleman tai aisti- ja/tai neurologisen vammaisuuden riski 2,5 vuoden korjatussa iässä (aor 0,44; 95 % luottamusväli 0,25 0,77) ja kuoleman riski 2,5 vuoden ikään mennessä (aor 0,41; 95 % luottamusväli 0,26 0,66). Elävänä syntyneillä oli vastaavasti myös selvästi alhaisempi kuoleman tai aisti- ja/tai neurologisen vammaisuuden riski 2,5 vuoden korjatussa iässä (aor 0,48; 95 % luottamusväli 0,27 0,84), kuoleman riski 2,5 vuoden ikään mennessä (aor 0,43; 95 % luottamusväli 0,26 0,73), kuoleman riski 1 vuoden ikään mennessä (aor 0,4; 95 % luottamusväli 0,24 0,68) ja kuoleman riski 12 tunnin ikään mennessä (aor 0,17; 95 % luottamusväli 0,08 0,35). Kuolleisuus vuoden ikään mennessä oli 35 % aktiivisimman hoitolinjan alueilla ja 59 % vähiten aktiivisen hoitolinjan alueilla. Taulukko 1. Proaktiivinen hoitolinja. Proaktiivinen hoitolinja sisältää: Synnytyksen keskittäminen yliopistosairaalaan Antenataalinen kortikosteroidihoito Tokolyyttinen hoito Keisarileikkaus (tapauskohtaisen harkinnan mukaan) Neonatologi paikalla synnytyksessä Intubaatio välittömästi syntymän jälkeen Surfaktanttihoito 2 tunnin ikään mennessä Ottaminen hoitoon vastasyntyneiden teho-osastolle, jos lapsi vielä elossa 30 minuutin iässä

25 Käypä hoito -suositus 25 (27) Kirjallisuutta: [R1]=Serenius F, Blennow M, Marṥảl K, Sjörs G, Källen K. Intensity of perinatal care for extremely preterm infants: outcomes at 2,5 years. Pediatrics 2015;135:e

26 Käypä hoito -suositus 26 (27) [nix01680]=firs:n merkitys sikiölle ja vastasyntyneelle Irmeli Nupponen Aikuisten systeeminen tulehdusreaktio (SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome) määriteltiin ensimmäisen kerran vuonna1992 [R1]. SIRS:ssä todetaan yleistynyt systeemisen verenkierron tulehdus, joka aiheuttaa oireita eri elinjärjestelmissä tulehdusväliaineiden välittäminä. Vastaava yleistynyt tulehdusvaste sikiöllä on FIRS (Fetal Inflammatory Response Syndrome). FIRS:ssä todetaan yleistynyt tulehdus elimistössä sekä kohonnut interleukiini-6-pitoisuus sikiön verenkierrossa [R2], [R3]. FIRS:ssä sikiön plasman IL-6-pitoisuus on yli 11 pg/ml. FIRS voidaan todeta sikiöillä, joita uhkaa ennenaikainen syntymä ja joilla kalvot ovat ehyet, tai varhaisen kalvojen puhkeamisen jälkeen sekä myös sikiöiden virusinfektioissa [R4]. Histopatologisesti FIRS:ssä todetaan napanuoran tulehdus (funisiitti) ja korionkalvon vaskuliitti. Funisiittiin liittyy verisuonten endoteeliaktivaatio, joka edeltää elinvaurioita. FIRS voi aiheuttaa vastasyntyneille perinataalimorbiditeettia ja -mortaliteettia sekä pitkäaikaissairauksia. FIRS:ssä elimen toimintahäiriöitä on voitu todeta hematopoieettisessa järjestelmässä, kateenkorvassa, lisämunuaisissa, ihossa, munuaisissa, sydämessä, keuhkoissa ja keskushermostossa. Vastasyntyneet, jotka ovat sikiöaikana altistuneet FIRS:lle, sairastavat harvemmin RDS-tautia, mutta heillä on todettu useammin brokopulmonaalista dysplasiaa kontrolleihin verrattuna [R5]. FIRS voi aiheuttaa sikiön aivokudoksessa aivoverenvuotoja ja valkean aineen tuhoa. Aivokudoksen valkean aineen tuho voidaan todeta vastasyntyneen aivojen ultraäänitutkimuksella. Sen katsotaan ennustavan keskosten neurologista pitkäaikaissairastavuutta. Valkean aineen tuho voi aiheuttaa kognitiivisia häiriöitä, käyttäytymishäiriöitä, visuospatiaalisia ongelmia ja CP-oireita [R6], [R7]. Kirjallisuutta: [R1]=American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20: PubMed [R2]=Gomez R, Romero R, Ghezzi F ym. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179: PubMed [R3]=Gomez R, Ghezzi F, Romero R ym. Two thirds of human fetuses with microbial invasion of the amniotic cavity have a detectable systemic cytokine response before birth. Am J Obstet Gynecol 1997;176: 514 [R4]=Gotsch F, Romero R, Kusanovic JP ym. The fetal inflammatory response syndrome. Clin Obstet Gynecol 2007;50: PubMed

27 Käypä hoito -suositus 27 (27) [R5]=Watterberg KL, Demers LM, Scott SM ym. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996;97:210-5 PubMed [R6]=Yoon BH, Romero R, Park JS ym. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol 2000;182: PubMed [R7]=Verma U, Tejani N, Klein S ym. Obstetric antecedents of intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet Gynecol 1997;176: PubMed