HELLP-oireyhtymä - raskauden vaikea komplikaatio

Transkriptio

1 Jouni Ahonen ja Mika Nuutila KATSAUS HELLP-oireyhtymä - raskauden vaikea komplikaatio HELLP-oireyhtymä (hemolyysi, suurentuneet maksa-arvot ja trombosytopenia) on raskausajan vaikea mikroverenkierron häiriö, joka liittyy raskausmyrkytykseen eli pre-eklampsiaan mutta joka voi esiintyä myös ilman sitä. Oireyhtymään liittyy äidin suurentunut sairastuvuus ja kuolleisuus. Tyypillisiä komplikaatioita ovat hyytymishäiriö, äkillinen hengitysvajaus, munuaisten äkillinen vajaatoiminta, infek tiot, keskushermosto-oireet, maksan vajaatoiminta tai verenvuoto sekä istukan ennenaikainen irtoaminen. Lisäksi valtaosa lapsista syntyy ennenaikaisesti, mikä lisää vastasyntyneiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Useimmiten HELLP-oireyhtymään sairastutaan raskauden aikana, mutta noin neljäsosa tapauksista ilmenee synnytyksen jälkeen. Raskauden aikana oireyhtymän ainoa tehokas hoito on raskauden päättäminen. Näyttö kortikosteroidien tehosta on osin ristiriitaista. Synnytyksen jälkeen valtaosa potilaista on hoidettavissa valvontatasoisissa yksiköissä; vaikeimmissa tapauksissa turvaudutaan plasman vaihtoihin ja joskus dialyyseihin. Pitkäaikaisongelmat ovat onneksi melko harvinaisia. Jo 1950-luvulta saakka on kuvattu potilastapauksia, joissa raskaana olevalla naisella todetaan hemolyysi, maksa-arvojen suurentuminen ja trombosytopenia. Kuitenkin vasta vuonna 1982 Louis Weinstein kuvasi 29:n raskaana olevan naisen löydökset ja antoi oireyhtymälle nimen HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Nimellä Weinstein halusi samalla korostaa sitä, että löydösten vuoksi täytyy ripeästi ryhtyä toimenpiteisiin, sillä potilaat tarvitsevat apua (Weinstein1982 ja 2005). Oireyhtymälle on luonteenomaista trombosytopenia, punasolujen pilkkoutumishemolyysi, anemia, merkittävästi suurentunut laktaattidehydrogenaasin (LD) pitoisuus, pieni haptoglobiinipitoisuus ja lisääntynyt plasman vapaan hemoglobiinin pitoisuus. Löydösten vaikeusaste kuvaa hiussuonistoon tarttuvien ja kasautuvien trombosyyttien määrää. Punasolut hajoavat todennäköisesti mekaanisesti kiertäessään trombosyyttikertymien ahtauttamissa verisuonissa. LD vapautuu pikemminkin iskeemisestä tai nekroottisesta kudoksesta (mm. maksasta) kuin pelkästään hajoavista punasoluista. Patogeneesi HELLP-oireyhtymä on mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia. Näiden hemolyyttisten anemioiden prototyypissä tromboottisessa trombosytopeenisessa purppurassa (TTP) ADAMTS-13:n (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13) vajaus tai tätä entsyymiä neutraloivat autovasta-aineet aiheuttavat von Willebrand -tekijän (vwf) suurten multimeerien kertymisen endoteelin sisäpintaan ja verenkiertoon. Trombosyytit tarttuvat näihin multimeereihin. Ne aktivoituvat ja kokkaroituvat muodostaen hiussuonia ahtauttavia trombosyyttikertymiä (Kuva) (Moake 2002). Myös HELLP-potilailla on todettu sairauden aikana terveisiin raskaana oleviin verrattuna selvästi pienentynyt ADAMTS-13-pitoisuus, joka palautuu normaaliksi raskauden jälkeen 569 Duodecim 2012;128:569 77

2 KATSAUS Terve elimistö Pilkkoutuneita pitkiä vwfmultimeereja TTP-potilas Trombosyytit tarttuvat ja kokkaroituvat vwfmultimeerien pintaan ADAMTS-13 ADAMTS-13 A vwf-multimeerit erittyvät Weibel-Paladen keräsistä Kiinnittymiskohta Endoteelisolu Endoteelisolu B Pilkkoutumattomia pitkiä vwfmultimeereja Kuva. ADAMTS-13-metalloproteinaasientsyymin, von Willebrand -tekijän (vwf) multimeerien ja trombosyyttien adheesion ja aggregaation oletettu merkitys TTP:ssä. A) Terveessä elimistössä ADAMTS-13 tarttuu endoteelin pintaan ja pilkkoo stimuloiduista endoteelisoluista verenkiertoon vapautuvia pitkiä vwf-multimeereja. Pilkotut vwf-multimeerit eivät verenkierrossa aiheuta trombosyyttien adheesiota tai aggregaatiota. B) TTP:ssä ADAMTS-13-entsyymin puuttumisen tai sen hyvin pienen pitoisuuden (alle 5 %) vuoksi vwf-multimeerit eivät pilkkoudu vaan aiheuttavat trombosyyttien adheesion ja aggregaation niiden pintaan. Neutraloivat autovasta-aineet voivat puolestaan estää entsyymin toimintaa ja aiheut taa saman ilmiön, vaikka entsyymin pitoisuus olisi normaali. HELLP-oireyhtymässä ADAMTS-13-pitoisuudet ovat pienentyneet, mutta edellä kuvattujen mekanismien merkityksestä ei ole tarkkaa tietoa. (Moake 2000). 570 (Lattuada ym. 2003). HELLP-oireyhtymässä löydöksen yhteyttä trombosyyttien adheesioon ja aggregaatioon ei silti tunneta (Hulstein ym. 2006). HELLP-oireyhtymässä ja TTP:ssä trombosytopeniaan ja hemolyyttiseen anemiaan ei liity merkittävää muiden hyytymistekijöiden kulutusta, ellei samalla esiinny esimerkiksi suurta verenvuotoa tai vaikeaa hyytymishäiriötä (disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia, DIK). Esiintyvyys, diagnostiikka ja luokittelu Raskauden aikana tai välittömästi sen päätyttyä ilmaantuvia mikroangiopaattisia hemolyyttisiä anemioita ovat HELLP, TTP ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä eli HUS. Näistä HELLP on ainoa, joka esiintyy vain raskauden ja useimmiten pre-eklampsian yhteydessä. HELLP-oireyhtymässä maksabiopsioissa on todettu periportaalista tai fokaalista kudosnekroosia ja sinusoideissa hyaliinikertymiä ja fibriinin kaltaista materiaalia (Baxter ja Weinstein 2004). Sinusoidien ahtautuminen johtaa kudosvaurioon, maksaentsyymien vapautumiseen, kudosturvotukseen ja maksakapselin venymiseen, mikä aiheuttaa ylävatsakipua. Kudosturvotus ja maksansisäiset tai kapselinalaiset hematoomat voivat johtaa maksakapselin ja jopa maksan repeämään. Esiintyvyys. HELLP-oireyhtymän esiintyvyys on 1 6:1 000 raskautta. Potilaista %:lla se ilmaantuu raskausviikoilla ja noin 25 %:lla pian synnytyksen jälkeen - näistäkin valtaosalla todetaan pre-eklampsia jo ennen synnytystä. Pre-eklampsiaa sairastavista 2 12 %:lle ja vaikeaa pre-eklampsiaa sairastavista %:lle ilmaantuu HELLP (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Oireyh J. Ahonen ja M. Nuutila

3 Taulukko 1. HELLP-oireyhtymän diagnoosi ja luokittelu. Tennessee Classification 1 Mississippi Triple Class System 2 Veren trombosyyttimäärä (x 10 9 /l) 100 Luokka 1: 50 Luokka 2: Luokka 3: Maksaentsyymit ASAT 70 U/l Luokat 1 2: ASAT/ALAT 70 U/l Luokka 3: ASAT/ALAT 40 U/l Hemolyysi Poikkeava sivelyvalmiste ja LD 600 U/l LD 600 U/l 1 Sibai ym. 1986, 2 Martin ym Ero luokkien 1 ja 2 välillä tehdään pelkästään trombosytopenian perusteella. tymän esiintymisluvut vaihtelevat osin sen vuoksi, että monissa tutkimuksissa mukaan on otettu myös potilaita, joilla kaikki kolme mainittua kriteeriä eivät täyty. Diagnoosi ja luokittelu. Kaksi käytetyintä luokittelua (Tennessee Classification ja Mississippi Triple Class System) määrittelevät HELLP-oireyhtymän diagnoosin muutoin suurelta osin samalla tavalla, mutta Mississippi-luokittelu jakaa syndrooman kolmeen tyyppiin ensisijaisesti trombosytopenian asteen perusteella (Taulukko 1). Lievimmän eli tyypin 3 trombosytopenian raja-arvo (150 x 10 9 /l) on herättänyt keskustelua. Kuitenkin pre-eklampsiapotilaan maksa- ja LD-arvojen ollessa suurentuneet sairastuvuus yli kaksinkertaistuu, jos trombosyyttien määrä vähenee arvoon x 10 9 /l. Myös maksan verenvuotoja ja maksakapselin repeämiä on kuvattu, vaikka trombosyyttien määrä on ollut yli 100 x 10 9 /l (Martin ym. 2006). Selvästi suurentuneen LD-pitoisuuden lisäksi merkkejä hemolyysistä ovat potilaan anemisoituminen, pieni plasman haptoglobiinipitoisuus ja suurentunut vapaan hemoglobiinin pitoisuus. Spesifisimpänä tutkimuksena voidaan vielä määrittää punasolujen pilkkoutumisaste perifeerisen veren sivelyvalmisteesta. Vapautunutta hemoglobiinia sitovan (ja siten munuaisia suojaavan) haptoglobiinin väheneminen on HELLP-oireyhtymässä hyvin herkkä mutta kvantitatiivisesti huono mittari: pitoisuus vähenee herkästi alle määritysrajan, vaikka hemolyysi muilla indikaattoreilla arvioi tuna olisi vain vähäinen tai kohtalainen. Erotusdiagnostiikka. HELLP-potilaalla havaittuja oireita ja löydöksiä voi esiintyä muissakin taudeissa. Etenkin jos oireet ja löydökset pitkittyvät ja fluktuoivat tai tauti ilmaantuu vasta myöhemmin kuin viikon kuluessa synnytyksestä, on viisasta epäillä muitakin tautitiloja (Roberts ym. 2003, Sibai 2009) (Taulukko 2). Erotusdiagnostiikassa on lisäksi muistettava idiopaattinen trombosytopenia, systeeminen lupus erythematosus (SLE), fosfolipidivastaaineoireyhtymä, sappitulehdus, nekrotisoiva haimatulehdus sekä yleistynyt bakteeri- tai virusinfektio (mm. disseminoitunut herpes). Vaikka esimerkiksi SLE:n ja fosfolipidivastaaineoireyhtymän pahenemisvaiheet ovat hyvin harvinaisia, niiden taudinkuva voi olla hämmästyttävän yhtenevä HELLP-oireyhtymän kanssa (Sibai 2009). Tärkein erotusdiagnostinen tauti on kuitenkin TTP. Jos raskaana olevalla naisella on mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, lievä munuaistoiminnan vajaus, vaikea trombosytopenia, neurologisia oireita ja kuumetta, on aina epäiltävä TTP:tä ja harkittava pikaista plasmafereesia (Martin ym. 2008). Oireet ja löydökset HELLP-oireyhtymässä taudinkuva useimmiten vaikeutuu nopeasti, siten että trombosyyttien määrä vähenee päivittäin %. Maksaentsyymi- (alaniiniaminotransferaasi, ALAT) ja LD-pitoisuudet puolestaan lisääntyvät suurimmilleen tuntia synnytyksestä, minkä jälkeen laboratorioarvot alkavat 571 HELLP-oireyhtymä raskauden vaikea komplikaatio

4 KATSAUS Taulukko 2. HELLP-oireyhtymän erotusdiagnostiikkaa. HELLP HUS TTP AFLP Hypertensio 85 % % % 50 % Proteinuria 85 % % lisäksi % hematuriaa Kuume ei ei tiedossa % % Pahoinvointi 40 % usein usein % Keltaisuus 5 10 % harvoin harvoin % Vatsakipu % usein usein % Keskushermosto-oireet % ei tiedossa % % Tyypillinen trombosyyttimäärä > 20 x 10 9 /l > 20 x 10 9 /l 20 x 10 9 /l > 50 x 10 9 /l Hemolyysi 100 % 100 % 100 % % Anemia < 50 % 100 % 100 % ei DIK < 20 % harvoin harvoin 73 % Hypoglykemia harvoin ei ei 61 % Heikentynyt munuaisfunktio 50 % 100 % 30 % % ALAT-pitoisuus suurentunut 100 % lievästi lievästi 100 % LD 600 > > vaihteleva ADAMTS % normaali < 5 % normaali AFLP = raskaudenaikainen akuutti rasvamaksa DIK = disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia ADAMTS-13 = von Willebrand -tekijän multimeereja pilkkova entsyymi (Sibai 2009, Martin ym ja Lattuada ym. 2003) 572 yleensä korjaantua. Lähes 90 %:lla potilaista trombosyyttien määrä suurentuu yli arvon 100 x 10 9 /l noin viikon kuluessa synnytyksestä. Useimmiten myös maksaentsyymi- ja LD-pitoisuudet palautuvat normaaleiksi tai lähes normaaleiksi samassa ajassa (Martin ym. 2006). Ennen HELLP-diagnoosia noin 90 %:lla potilaista esiintyy huonovointisuutta, väsymystä ja epäspesifisiä oireita. Pahoinvointia tai oksentelua, mahakipua, päänsärkyä ja turvotuksia todetaan yli puolella potilaista (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Etenkin loppuraskaudessa ylävatsakipu on tärkein yksittäinen oire, joka antaa aiheen epäillä HELLP-syndroomaa. Oireeseen liittyy usein pahoinvointia ja oksentelua, mikä saattaa tuoda mieleen esimerkiksi maha-suolitulehduksen, haimatulehduksen tai sappivaivat. Ylävatsakivun ilmaantuessa raskauden jälkipuoliskon aikana on kuitenkin aina epäiltävä HELLP-oireyhtymää. Noin kahdella kolmasosalla potilaista verenpaine on merkittävästi koholla, yli 160/110 mmhg, mutta noin 15 %:lla se on lähes normaali ja diastolinen paine on alle 90 mmhg. Proteinuriaa todetaan noin 85 %:lla potilaista (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Toisin sanoen potilaalla voi olla HELLP, vaikka verenpaine on normaali eikä proteinuriaa todeta. Vaikka oireiden vaikeusaste yleisesti ottaen on yhteydessä taudin vaikeusasteeseen, yksittäisen potilaan osalta oireiden ennustearvo (ylävatsakipua ehkä lukuun ottamatta) on vähäinen. Toisaalta diagnoosin aikaan merkittävästi poikkeavien laboratorioarvojen ennustearvo on kohtalaisen hyvä (Taulukko 3) (Martin ym. 1999b, Martin Taulukko 3. Diagnoosin aikaaan todettuja HELLPoireyhtymän vaikeaa taudinkuvaa ennustavia laboratoriolöydöksiä verestä tai plasmasta. Trombosyyttimäärä < 50 x 10 9 /l ALAT > 100 U/l ASAT > 150 U/l LD > U/l Uraatti > 465 µmol/l Kreatiniini > 90 µmol/l (Martin ym. 1999b) J. Ahonen ja M. Nuutila

5 Taulukko 4. Komplikaatioiden esiintyvyys (%) HELLP-oireyhtymässä. DIK Keuhkopöhö 6 22 Hematuria 10 Munuaisten vajaatoiminta 3 8 Istukan ennenaikainen irtoaminen 9 16 Aivoinfarkti, kallonsisäinen verenvuoto, 2 tajuttomuus Kortikaalinen sokeus, verkko-kalvon 1 irtauma, lasiaisvuoto Maksan verenvuoto tai ruptuura 1 Infektiot 43 (Sibai ym. 1993, Martin ym. 1999a, Martin ym. 2006) Taulukko 5. Äitikuolleisuuteen liittyviä tekijöitä ja löydöksiä (%) HELLP-oireyhtymässä. Kallonsisäinen verenvuoto 45 Sydämenpysähdys 40 DIK 39 ARDS 28 Munuaisten vajaatoiminta 28 Sepsis 23 Maksansisäinen verenvuoto tai maksaruptuura Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia 16 ARDS = aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä (Isler ym. 1999) 20 ym. 2006). Vaikea trombosytopenia (verihiutaleita vähemmän kuin 20 x 10 9 /l) on yhteydessä radiologisesti todettaviin maksamuutoksiin, kuten kapselinalaisiin hematoomiin ja parenkyymin sisäisiin verenvuotoihin (Barton ja Sibai 1996). Komplikaatiot HELLP-oireyhtymään liittyy toimintahäiriöitä hyytymisjärjestelmässä, keuhkoissa, verenkierrossa, maksassa, munuaisissa ja keskushermostossa (Taulukko 4). Myös infektioiden ja obstetristen komplikaatioiden riski on suurentunut. Pelkkään vaikeaan pre-eklampsiaan verrattuna esimerkiksi DIK:n ilmaantuvuus on moninkertainen, verenkierto- ja keuhkoongelmien yli kaksinkertainen ja infektioiden kaksinkertainen. Mississippi-luokittelun mukaan tyyppien 1 ja 2 oireyhtymässä keskushermostokomplikaatioiden riski on yli kolminkertainen verrattuna tyypin 3 oireyhtymään ja pelkkään vaikeaan pre-eklampsiaan. On syytä muistaa, että aivojen kortikaalisen turvotuksen tai iskemian (PRES-oireyhtymä) lisäksi näköhäiriöiden syynä voi olla myös verkkokalvon irtauma tai lasiaisverenvuodot. Tämän vuoksi silmälääkäriä on konsultoitava herkästi. Näköhäiriöt korjaantuvat kuitenkin useimmiten täysin 1 6 kuukauden kuluessa, ellei syynä ole aivoinfarkti tai kallonsisäinen verenvuoto (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Maksan verenvuodot ja maksakapselin repeämä tai maksaruptuura ovat harvinaisia mutta aina vaikeita komplikaatioita. Ne voivat vaatia päivystyskirurgiaa hemostaasista aina maksansiirtoon asti (Wicke ym. 2004, Saisto ym. 2009). On tärkeää seurata veren glukoosipitoisuutta, sillä jatkuva hypoglykemia on merkki vaikeasta maksan vajaatoiminnasta ja syy päättää raskaus (erityisen tyypillistä akuutissa rasvamaksassa). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa on syytä epäillä myös muun diagnoosin kuten HUS:n mahdollisuutta. Raskaus päättyy keisarileikkaukseen useammin tyypin 1 HELLP-oireyhtymässä (61 %) kuin tyypissä 2 (57 %), tyypissä 3 (53 %) tai pelkässä pre-eklampsiassa (48 %). Synnytystapaan vaikuttaa raskausviikkojen määrä, äidin ja sikiön vointi sekä sairauden vaikeusaste (Martin ym. 1999a, Martin ym. 2006). Yleisesti ottaen keisarileikkaukseen liittyy kaksinkertainen hyytymisongelmien tai verenvuodon, verenkierto- ja keuhko-ongelmien sekä infektiokomplikaatioiden riski verrattuna alatiesynnytykseen. Tämä varmasti osaltaan selittyy taudin vaikeusasteesta eikä pelkästään synnytystavasta. Myös istukan ennenaikaisen irtoamisen ja eklampsian riski on suurentunut (Martin ym. 2006). Äitikuolleisuuden vaihtelu on tutkimuksissa huomattavaa, mutta se on todennäköisimmin noin 1 3 % (Saphier ja Repke 1998). Äitikuolleisuudesta suurin osa (60 %) liittyy vaikeaan tyypin 1 HELLP-oireyhtymään. Yleisimpänä elinkomplikaationa on kallonsisäinen 573 HELLP-oireyhtymä raskauden vaikea komplikaatio

6 KATSAUS 574 verenvuoto tai aivoinfarkti (Taulukko 5). Puolessa tapauksista diagnoosin viivästyminen oli myötävaikuttava tekijä (Isler ym. 1999). Sikiön sairastuvuus ja kuolleisuus ovat merkittävästi lisääntyneet etenkin ennenaikaisen synnytyksen vuoksi. Sikiön hidastunut kasvu ja ahdinkotilat ovat tavallisempia myös 32. raskausviikon jälkeen. Hoitomenetelmien kehittyessä perinataalikuolleisuus on ollut aiempaa pienempi (37 % vs 11 %) (Sibai ym. 1986, Egerman ja Sibai 1999). Vaikka neonataali- ja perinataalikuolleisuuden ja äidin HELLP-oireyhtymän vaikeusasteen välillä on yhteys, sikiön ennuste määräytyy ensisijaisesti gestaatioiän (ja istukan vajaatoiminnan) mukaan. HELLP-oireyhtymässä sikiön ennuste on sama kuin pelkässä pre-eklampsiassa (van Pampus ym. 1998), eikä mitään erityisesti tähän oireyhtymään liittyvää sikiön poikkeavuutta ole todettu. Pitkäaikaisennuste on yhtä hyvä kuin raskauden keston suhteen samanikäisillä vastasyntyneillä, joiden äidillä ei ole HELLP-oireyhtymää (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Hoito Raskauden päättäminen. Yksittäisissä tapauksissa taudinkuva voi fluktuoida ja raskauden jatkaminen on ehkä mahdollista. Toisaalta tutkimusten tuloksia usein vääristää ja suosituksia hankaloittaa se, etteivät kaikki HELLPoireyhtymän diagnostiikkaan kuuluvat kriteerit välttämättä täyty (van Pampus ym. 1998). Raskauden aikana ilmaantuneeseen HELLP-oireyhtymään (kuten pre-eklampsiaan yleensä) ei pääsääntöisesti ole muuta parantavaa hoitoa kuin raskauden päättäminen. Näyttö kortikosteroidien turvin tai muulla tapaa yli 48 tuntia kestävän raskauden pitkittämisen hyödystä tai turvallisuudesta on ristiriitaista. Raskaus päätetään heti, jos raskausviikkoja on yli 35. Jos raskaus ei ole ehtinyt näin pitkälle, synnytyksen ajankohdasta päätettäessä on punnittava sekä äidin että sikiön riskit. Yleensä tällaisessa tilanteessa äidille annetaan kortikosteroidia sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi ja synnytystä pyritään viivyttämään tuntia. Jos istukka irtoaa ennenaikaisesti tai äidillä on vaikea hyytymishäiriö, maksainfarkti tai verenvuoto, paheneva munuaisten vajaatoiminta tai monielinhäiriö, raskaus päätetään heti. Samoin menetellään, jos sikiö voi huonosti. Synnytystapa valitaan obstetrisin indikaatioin (Martin ym. 2006). Tukihoidot. Muutoin hoito on pitkälti oireenmukaista tukihoitoa. Kaikki potilaat eivät tarvitse verenpainelääkitystä, mutta verenpainetta hoidetaan kuten pre-eklampsiassa yleensä. Korkeita verenpaineita on hoidettava aktiivisesti, mutta myös liiallista verenpaineen laskua on vältettävä; tavoitealue on / mmhg. Yleisesti käytettyjä lääkkeitä ovat suun kautta otettava tai suoneen annettava labetaloli sekä suun kautta otettava nifedipiini. Vaikeinkin hypertensiivinen kriisi on aina hoidettavissa valvotuissa oloissa annettavalla nikardipiini-infuusiolla sekä raskauden aikana että sen jälkeen (Hanff ym. 2005). Myös magnesiuminfuusiota käytetään samoin aihein kuin pre-eklampsiassa yleensä (Martin ym. 2006). Verenvuotojen hoito. HELLP-potilaan mahdollisen verenvuodon korvaushoidossa käytetään verituotteita ja hyytymistekijävalmisteita samoin indikaatioin kuin synnytyksen jälkeisessä verenvuodossa tavallisestikin (Ahonen ym. 2010). Ellei potilas vuoda eikä leikkausta suunnitella, trombosyyttejä ei yleensä pidä siirtää, jos trombosyyttien määrä ei laske alle arvon 20 x 10 9 /l. Tällöin on oltava valppaana, ja siirtotarpeen arvioimiseksi on herkästi harkittava muun muassa maksan kuvantamista mahdollisten verenvuotojen varalta (Barton ja Sibai 1996). Alkuvaiheessa punasolusiirroista lienee niin ikään viisasta pidättyä, sillä myös siirretyt punasolut ovat taipuvaisia hajoamaan. Useimmiten arvon 70 g/l ylittävä hemoglobiinipitoisuus onkin riittävä. Plasmafereesi ja dialyysi. Plasmafereesista ei ole vertailevia tutkimuksia, mutta kokemusperäisesti sitä käytetään vaikean hemolyysin ja trombosytopenian kestäessä yli 72 tuntia (Förster ym. 2002, Roberts ym. 2003, Baxter ja Weinstein 2004). Tällöin on aina syytä muistaa myös muun diagnoosin kuten HUS:n tai TTP:n mahdollisuus (Saphier ja Repke 1998). Plasmafereesin vaikutusmekanismeis J. Ahonen ja M. Nuutila

7 ta HELLP-oireyhtymässä ei ole varmuutta, mutta sen arvellaan poistavan verenkierrosta toksiineja, debristä, antigeeni-vasta-ainekomplekseja ja hemolyysin rippeitä. Toisaalta sen ajatellaan korvaavan hyytymistekijöitä, proteiineja ja mahdollisia muita paranemisessa tarvittavia tekijöitä. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa tarvitaan toisinaan lisäksi dialyysejä. Plasmafereeseja jatketaan yleensä niin kauan, että trombosyyttimäärä korjaantuu ja hemolyysi lakkaa; dialyysejä jatketaan niin kauan, kunnes munuaisten eritys riittää. Kortikosteroidien vaikutus HELLP-oireyhtymässä havaittiin annettaessa raskaana oleville naisille beetametasonia sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi. Lääkkeen oletetaan stabiloivan aktivoituneita endoteelisoluja ja trombosyyttejä estämällä muun muassa trombosyyttien aggregaatiota (van Runnard Heimel ym. 2004). HELLP-oireyhtymässä laskimoon annetun deksametasonin on osoitettu olevan lihakseen annettua beetametasonia tehokkaampi (Isler ym. 2001). Joissakin keskuksissa etenkin Yhdysvalloissa deksametasonin käyttö alkoi yleistyä 1990-luvulla useiden pienissä satunnaistetuissa mutta avoimissa tutkimuksissa saatujen myönteisten tulosten myötä (Magann ym. 1994a ja b, Vigil-De Gracia ja García-Cáceres 1997, Yalcin ym. 1998). Tämän jälkeen julkaistuissa takautuvissa potilassarjoissa deksametasonia saaneiden on katsottu hyötyneen lääkkeestä monin tavoin: synnytystä on useammin voitu lykätä tuntia, laboratorioarvot korjaantuvat nopeammin, synnyttäjä on mahdollista puuduttaa useammin, verenpainetta on helpompi hallita, diureesi on parempi, komplikaatiot vähenevät ja sairaalahoitoaika lyhenee (Martin ym ja 2006). Ainoassa laajassa satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa - joskin myös paljon arvostellussa - tutkimuksessa deksametasonia annettiin osalle potilaista jo ennen synnytystä ja osalle vasta synnytyksen jälkeen. Tässä tutkimuksessa deksametasonia tai lumelääkettä saaneiden välillä ei todettu eroa. Alaryhmäanalyysi tosin osoitti, että vaikeaa tyypin 1 oireyhtymää sairastaneiden trombosyyttimäärä korjaantui nopeammin. Myös hoitoaika oli YDINASIAT 88HELLP-oireyhtymässä sekä äidin että sikiön sairastuvuus ja kuolleisuus ovat lisääntyneet. 88Taudinkuva voi fluktuoida, mutta yleensä raskauden päättäminen on ainoa parantava hoito. 88Jos taudinkuva vaikeutuu nopeasti, on syytä harkita deksametasonin käyttöä. 88Vaikeimmissa muodoissa joudutaan turvautumaan plasman vaihtoihin ja joskus myös dialyyseihin. lyhyempi kuin lumeryhmässä (Fonseca ym. 2005, O Brien 2006). Nykykäsityksen mukaan kortikosteroidihoidon tavoite on estää taudin etenemistä ja vakavaa trombosytopeniaa etenkin vaikeiden maksa- ja keskushermostokomplikaatioiden välttämiseksi (van Runnard Heimel ym. 2004, Martin ym. 2006). Lopullista sanaa kortikosteroideista HELLP-oireyhtymän hoidossa ei liene vielä sanottu. Tätä nykyä käytäntö maailmalla vaihtelee suuresti, mutta useimmissa keskuksissa kortikosteroideja ei rutiinimaisesti käytetä. Pitkäaikaisennuste Valtaosa potilaista toipuu täysin. Pitkäaikaisongelmia voi ilmaantua vaikeissa maksa-, munuais- ja keskushermostokomplikaatioissa. Pysyvää maksan vajaatoimintaa ei ole todettu esiintyvän, ja toisaalta maksaruptuuran jälkeen on kuvattu normotensiivisiä, täysiaikaisia ja komplisoitumattomia raskauksia. Pysyvä munuaisten vajaatoiminta on hyvin harvinainen seuraus, eikä munuaisten toimintaa ole tarpeen seurata. Vuosien kuluttua sekä systolista että diastolista hypertensiota esiintyy kuitenkin verrokkeja enemmän (Baxter ja Weinstein 2004, Jacquemyn ym. 2004). Ehkä eniten elämän laatuun vaikuttaa aivoverenvuodon tai infarktin jälkitila. Myös psyykkiset oireet voivat olla invalidisoivia. Hollantilaisessa tutkimuksessa yli sadasta pre-eklampsiaan tai 575 HELLP-oireyhtymä raskauden vaikea komplikaatio

8 KATSAUS HELLP-oireyhtymään sairastuneesta naisesta 24 % haki psykiatrista apua vuoden kuluessa synnytyksestä. Osalla todettiin posttraumaattinen stressioireyhtymä, johon liittyi vakavaa väsymystä, unihäiriöitä, keskittymisvaikeutta, muistiongelmia ja pelkotiloja (van Pampus ym. 2004). On tavallista, että erityisesti uudelleen raskaaksi tuleminen koetaan hyvin pelottavaksi, mikä korostaa asioista puhumisen ja neuvonnan tärkeyttä jo välittömässä toipumisvaiheessa. Tutkimukset tromboositaipumuksen ja pre-eklampsian tai HELLPoireyhtymän välisestä yhteydestä ovat tuloksiltaan ristiriitaisia, eikä rutiinimaista tukostaipumuksen selvittelyä jälkikäteen suositella. Ehkäisypillereiden käytölle ei näyttäisi olevan estettä HELLP-oireyhtymän jälkeen (Baxter ja Weinstein 2004). Aiemman raskauden yhteydessä esiintyneeseen HELLP-oireyhtymään liittyy ainakin 20 %:n (16 52 %:n) riski raskaudenaikaisesta hypertensiosta tai pre-eklampsiasta seuraavassa raskaudessa. Eri tutkimusten mukaan HELLP-oireyhtymän uusiutumisen riski on 2 19 % (Baxter ja Weinstein 2004, Martin ym. 2006). Monissa keskuksissa myöhempiä raskauksia seurataan hyvin tiheästi. Epäilyttävien oireiden ja löydösten ilmaantuessa raskaus päätetään herkästi, minkä myötä julkaistut uusiutumisluvut saattavat olla todellisuutta pienempiä (Baxter ja Weinstein 2004). Mitään profylaktisia keinoja ei tunneta, ja siten myöhemmän raskauden huolellinen seuranta mahdollisten muutosten varhaiseksi toteamiseksi onkin tärkeää. Lopuksi HELLP-oireyhtymän yksiselitteisistä ja yksityiskohtaisista diagnostisista kriteereistä olisi tärkeää sopia, jotta riittävän laajojen, useissa keskuksissa toteutettavien ja hyvin suunniteltujen interventiotutkimusten tekeminen ja saatujen tulosten tulkitseminen olisi mahdollista. Toisaalta on todennäköistä, että HELLP-oireyhtymän tai yleensä pre-eklampsian ehkäisy tai syyhyn puuttuva hoito on mahdollista vasta patofysiologian selvittyä. Jos pieni ADAMTS-13-ensyymin määrä osoittautuisi merkittäväksi tekijäksi tässä oireyhtymässä, kehitteillä oleva rekombinaatiotekniikalla valmistettu ADAMTS-13 saattaisi olla yksi hoitovaihtoehto, vaikka syynä olisivat entsyymiä neutraloivat autovasta-aineet (Plaimauer ym. 2011). Vielä toistaiseksi raskauden päättäminen on ainoa parantava hoito. HELLPoireyhtymään sairastuneille on kerrottava sairaudesta ja sen pitkäaikaisennusteesta. Niin ikään tarkka seuranta mahdollisissa myöhemmissä raskauksissa on tärkeää. JOUNI AHONEN, dosentti, anestesiologian erikoislääkäri MIKA NUUTILA, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri HUS, naistenklinikka Sidonnaisuudet Jouni Ahonen: ei sidonnaisuuksia Mika Nuutila: ei sidonnaisuuksia Summary HELLP syndrome severe complication during pregnancy HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) is a severe microcirculatory disturbance during pregnancy, associated with pre-eclampsia, but it may occur also without it. In HELLP maternal morbidity and mortality have increased. Typical complications include coagulation disorder, acute respiratory failure, acute renal failure, infections, central nervous system symptoms, hepatic failure and bleeding, and premature ablation of the placenta. The only effective means to treat the syndrome during pregnancy is termination of pregnancy. 576 J. Ahonen ja M. Nuutila

9 KIRJALLISUUTTA Ahonen J, Stefanoviz V, Lassila R. Management of post-partum haemorrhage. Acta Anaesthesiol Scand 2010;54: Barton JR, Sibai BM. Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1996;174: Baxter JK, Weinstein L. HELLP syndrome: The state of the art. Obstet Gynecol Surv 2004;59: Egerman RS, Sibai BM. HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 1999;42: Fonseca JE, Méndez F, Cataño C, Arias F. Dexamethasone treatment does not improve the outcome of women with HELLP syndrome: A double-blind, placebocontrolled, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2005;193: Förster JG, Peltonen S, Kaaja R, Lampinen K, Pettilä V. Plasma exchange in severe postpartum HELLP syndrome. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46: Hanff LM, Vulto AG, Bartels PA, ym. Intravenous use of the calcium-channel blocker nicardipine as second-line treatment in severe, early-onset pre-eclamptic patients. J Hypertens 2005;23: Hulstein JJJ, van Runnard Heimel PJ, Franx A, ym. Acute activation of the endothelium results in increased levels of active von Willebrand factor in hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet (HELLP) syndrome. J Thromb Haemost 2006;4: Isler CM, Barrilleaux PS, Magann EF, Bass D, Martin JR Jr. A prospective, randomized trial comparing the efficacy of dexamethasone and betamethasone for the treatment of antepartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001;184: Isler CM, Rinehart BK, Terrone DA, Martin RW, Magann EF, Martin JR Jr. Maternal mortality associated with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Jacquemyn Y, Jochems L, Duiker E, Bosmans JL, Van Hoof V, Van Campenhout C. Long-term renal function after HELLP syndrome. Gynecol Obstet Invest 2004;57: Lattuada A, Rossi E, Calzarossa C, Candolfi R, Mannucci PM. Mild to moderate reduction of a von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in pregnant women with HELLP microangiopathic syndrome. Haematologica 2003;88: Magann EF, Bass D, Chauhan SP, Sullivan DL, Martin RW, Martin JR Jr. Antepartum corticosteroids: Disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994(a);171: Magann EF, Perry KG Jr, Meydrech EF, Harris RL, Chauhan SP, Martin JR Jr. Postpartum corticosteroids: Accelerated recovery from the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 1994(b);171: Martin JN Jr, Bailey AP, Rehberg JF, Owens MT, Keiser SD, May WL. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: Am J Obstet Gynecol 2008;199: Martin JN Jr, Blake PG, Lowery SL, Perry KG, Files JC, Morrison JC. Pregnancy complicated by preeclampsia-eclamspia with HELLP syndrome: how rapid is postpartum recovery? Obstet Gynecol 1990;76: Martin JN Jr, May WL, Magann EF, Terrone DA, Rinehart BK, Blake BG. Early risk assessment of severe preeclampsia: admission batter of symptoms and laboratory tests to predict likelihood of subsequent significant maternal morbidity. Am J Obstet Gynecol 1999(b);180: Martin JN Jr, Rinehart BK, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake BG. The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 1999(a); 180: Martin JN Jr, Rose CH, Briery CM. Understanding and managing HELLP syndrome: The integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child. Am J Obstet Gynecol 2006;195: Martin JN Jr, Thigpen BD, Rose CH, Cushman J, Moore A, May WL. Maternal benefit of high-dose intravenous corticosteroid therapy for HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 2003;189: Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347: O Brien JM. Dexamethasone, HELLP syndrome, and study design. Am J Obstet Gynecol 2006;195:e13 4. van Pampus MG, Wolf H, Weijmar Schultz WCM, Neeleman J, Aarnoudse JG. Posttraumatic stress disorder following preeclampsia and HELLP syndrome. J Psychosom Obstet Gynecol 2004;25: van Pampus MG, Wolf H, Westenberg SM, van der Post JAM, Bonsel GJ, Treffers PE. Maternal and perinatal outcome after expectant management of the HELLP syndrome compared with pre-eclampsia without HELLP syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;76:31 6. Plaimauer B, Kremer Hovinga JA, ym. Recombinant ADAMTS13 normalizes von Willebrand factor -cleaving activity in plasma of acquired TTP patients by overriding inhibitory antibodies. J Thromb Haemost 2011;9: Roberts G, Gordon MM, Porter D, Jardine AG, Gibson IW. Acute renal failure complicating HELLP syndrome, SLE and anti-phospholipid syndrome: successful outcome using plasma exchange therapy. Lupus 2003;12: van Runnard Heimel PJ, Franx A, Schobben AFAM, Huisjes AJM, Derks JB, Bruinse HW. Corticosteroids, pregnancy, and HELLP syndrome: A review. Obstet Gynecol Surv 2004;60: Saisto T, Stefanovic V, Vakkuri A. Longterm survival after postpartum liver rupture and necrosis requiring liver transplantation in a twin pregnancy. Gynecol Obstet Invest 2009;67:67 9. Saphier CJ, Repke JT. Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) syndrome: A review of diagnosis and management. Semin Perinatol 1998;22: Sibai BM. Imitators of severe preeclampsia. Semin Perinatol 2009;33: Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993;169: Sibai BM, Taslimi MM, el-naser A, Amon E, Mabie BC, Ryan GM. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986;155: Weinstein L. It has been a great ride: The history of HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 2005;193: Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: A severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142: Wicke C, Pereira PL, Neeser E, Flesh I, Rodegerdts EA, Becker HD. Subcapsular liver hematoma in HELLP syndrome: Evaluation of diagnostic and therapeutic options A unicenter study. Am J Obstet Gynecol 2004;190: Vigil-De Gracia P, García-Cáceres E. Dexamethasone in the post-partum treatment of HELLP syndrome. Int J Gynecol Obstet 1997;59: Yalcin OT, Sener T, Hassa H, Ozalp S, Okur A. Effects of postpartum corticosteroids in patients with HELLP syndrome. Int J Gynecol Obstet 1998;61: HELLP-oireyhtymä raskauden vaikea komplikaatio