Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä syövän diagnostiikassa

Transkriptio

1 Marko Seppänen, Sami Kajander, Jukka Kemppainen ja Heikki Minn KATSAUS Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä syövän diagnostiikassa Aineenvaihdunnan kuvantaminen sokerianalogia käyttäen ja positroniemissiotomografialla ja tietokonetomografialla on mullistanut syövän diagnostiikan. Menetelmä osoittaa syövän levinneisyyden tarkemmin kuin pelkkä tietokonetomografia tai magneettikuvaus. Sen avulla löydetään odottamattomia etäpesäkkeitä jopa 30 %:ssa tapauksista, mikä helpottaa hoidon kohdentamista. Menetelmän korvattavuus Yhdysvaltojen Medicare-järjestelmässä kattaa nykyään lähes kaikki kiinteät kasvaimet eturauhassyöpää lukuun ottamatta ja lisäksi lymfooman ja myelooman levinneisyyden selvittämisen. Laitteiden tekninen kehitys on ollut nopeaa, ja yhä pienemmät, jopa alle 5 mm:n anatomiset muutokset pystytään diagnosoimaan. Syöpädiagnoosi tehdään yleensä histologisen kudosnäytteen perusteella (PAD), mutta usein tarvitaan kuvantamistutkimuksia osoittamaan taudin esiintymispaikka ja ohjaamaan näytteenottoa. Pelkällä kuvantamisella saadaan vain harvoin riittävän tarkka diagnoosi hoidon suunnittelua varten. Aineenvaihdunnan kuvantaminen sokerianalogia (fluorodeoksiglukoosi, FDG) käyttäen positroniemissiotomografialla (PET) ja tietokonetomografialla (TT) tuumoreiden primaaridiagnostiikassa voidaan jakaa karkeasti kahteen ryhmään: tuntemattoman primaarikasvaimen (cancer of unknown primary, CUP) osoittamiseen ja muilla menetelmillä todetun muutoksen tarkempaan arviointiin. CUP on melko yleinen syövän ilmenemismuoto. Sen osuus kaikista tapauksista on 3 5 %. Ennuste on usein huono, sillä syöpäkuolemien aiheuttajana CUP on peräti neljänneksi suurin ryhmä (Kwee ja Kwee 2009). Koska aggressiivisten kasvainten sokeriaineenvaihdunta on yleensä kiihtynyttä, FDG-PET/TT on varsin tehokas menetelmä CUP:n löytämiseksi ja sijainnin määrittämiseksi. Se on osoitettu pelkkää TT:tä herkemmäksi tapauksissa, joissa taudin ensimmäinen ilmenemismuoto on etäpesäke kaulassa (herkkyys 87,5 % vs 44 %) (Roh ym. 2009). On kuitenkin huomattava, että 70 % tuntemattomista primaarikasvaimista jää paikantamatta potilaan elinaikana (Pavlidis ja Fizazi 2009). Tuoreessa meta-analyysissä FDG-PET/TT:n herkkyydeksi CUP:n osoittamisessa todettiin 37 % (Kwee ja Kwee 2009). TT:ssä tai keuhkoröntgenkuvauksessa todetun yksittäisen keuhkotiivistymän (solitary pulmonary nodule, SPN) pahanlaatuisuuden osoittaminen on FDG-PET/TT-kuvauksen keskeinen aihe ja menetelmää suositellaan ensisijaiseksi tähän tarkoitukseen (Fletcher ym. 2008). Useissa tutkimuksissa PET on todettu myös taloudellisesti edulliseksi (Buck ym. 2010), koska negatiivisen PET-löydöksen jälkeen voidaan usein välttää kudosnäytteen otto tai torakotomia. Etenevissä tutkimuksissa FDG-PET-kuvauksen herkkyys ja tarkkuus on todettu hyviksi (Buck ym. 2010). Granulomatoottiset keuhkosairaudet ja infektiot voivat aiheuttaa vääriä positiivisia löydöksiä, ja positiivinen FDG-PET-löydös pitäisikin varmistaa biopsialla. Haiman kasvainten erotusdiagnostiikassa FDG-PET/ TT on yhdysvaltalaisen suosituksen mukaan hyödyllinen, jos TT-löydös ei ole diagnostinen (Fletcher ym. 2008). Tuoreessa kotimaisessa tutkimuksessa FDG-PET/TT:n tarkkuus todettiin haimasyövän osoittamisessa hyväksi 1117 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2011;127:

2 KATSAUS mutta paikallisten imusolmukkeiden arvioimisessa huonoksi (Kauhanen ym. 2009). Levinneisyyden luokittelu Todetun syövän levinneisyyden tarkka selvittäminen on PET/TT:n tärkeimpiä aiheita ja lisää potilaiden eloonjäämisosuutta. Parantava hoito on usein kirurginen, ja PET/TT auttaa löytämään leikkauksesta hyötyvät potilaat. Menetelmä on herkkä, ja normaali löydös PET/TT-kuvauksessa sulkee yleensä pois taudin leviämisen. Jos PET/TT:ssä todetaan etäpesäkkeitä, syöpään ei yleensä ole kuratiivista hoitoa, mutta hoito voidaan kohdistaa löydöksen perusteella. PET ja PET/TT muuttavat potilaan hoitoa syövän tyypin mukaan %:ssa tapauksista (Buck ym. 2010). Verrattuna erillisiin PET- ja TT-kuvauksiin yhdistetty PET/TT parantaa tutkimuksen tarkkuutta, sillä kertymät voidaan korreloida anatomisiin rakenteisiin (KUVA 1). Myös herkkyys parantuu, sillä esimerkiksi keuhkoissa TT erottaa usein pienet muutokset paremmin kuin PET (Poeppel ym. 2009). Kun Antoch ym. (2004) tutkivat 260 erityyppisiä syöpiä sairastavaa potilasta, PET/TT-löydös muutti hoitoa pelkkään PET:hen verrattuna 17 %:lla ja TT:hen verrattuna 15 %:lla. TNM-luokka määritettiin oikein 84 %:lla. TNM-luokituksella määritetään kasvaimen levinneisyys diagnoosin aikaan, ja se on tärkein potilaan ennusteeseen vaikuttava tekijä. Luokitus ei ota kuitenkaan huomioon kasvaimen aggressiivisuutta tai aineenvaihduntaa. Useissa tutkimuksissa on todettu FDG-PET:n mittaaman glukoosinkäytön korreloivan potilaan ennusteeseen ja olevan esimerkiksi keuhkosyövässä itsenäinen taudin aggressiivisuutta kuvaava tekijä (Berghmans ym. 2008, Buck ym. 2010). PET:n etuna on mahdollisuus kuvata koko keho sädeannosta kasvattamatta (pieniannoksisesta TT:stä aiheutuu pienehkö lisäannos) ja täten löytää helpommin kaukana primaarikasvaimesta sijaitsevia etäpesäkkeitä. TAULUKOSSA 1 on esitelty tärkeimmät indikaatiot, joissa PET/TT:tä kannattaa käyttää syövän levinneisyyden selvittämiseen. Näissä syövissä PET/TT on myös hyvä sädehoidon suunnittelun apuväline, koska levinneisyyden tarkka kartoittaminen vaikuttaa sädehoidossa keskeiseen kohdetilavuuden määritykseen KUVA vuotiaalle diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavalle naiselle tehtiin levinneisyysselvityksenä PET/TT-kuvaus fluorodeoksiglukoosia (FDG) käyttäen ennen hoitojen aloitusta. Metabolisesti aktiivista tautia todettiin kaulassa, soliskuopissa, välikarsinassa ja laajalti luustossa. TT ei vielä osoittanut anatomisia muutoksia luustossa. A) MIP-kuva (maximal intensity projection), B) tietokonetomografia, C) PET-kuva D) PET/ TT-fuusiokuva. A B C D 11 M. Seppänen ym.

3 TAULUKKO 1. PET/TT-kuvauksen ja FDG-merkkiaineen (fluorodeoksiglukoosi) käyttöaiheet syöpätyypeittäin levinneisyyden, hoitovasteen ja taudin uusiutumisen arvioinnissa. Käyttöaihe Syövän levinneisyys Varhainen (1 3 kuurin jälkeen) Hoitovaste Hoitojen jälkeen Syövän uusiutuminen Keuhkosyöpä ++ +/ + + Ruokatorven syöpä ++ +/ + + Mahasyöpä + a + Haimasyöpä + +/ + + Gastrointestinaalinen stroomatuumori Kolorektaalisyöpä +/ +/ + ++ Hodgkinin lymfooma Non-Hodgkin-lymfooma + b Melanooma + c +/ + ++ Rintasyöpä + d Pään ja kaulan syöpä ++ e +/ Kilpirauhasen syöpä + f Kohdunkaulan syöpä ++ +/ + ++ Munasarjasyöpä +/ +/ + ++ Multippeli myelooma + +/ +/ +/ Eturauhasen syöpä +/ g Virtsaelinten syöpä +/ Kivessyöpä + + h + Neuroendokriininen kasvain +/ i Keskushermoston kasvain +/ j +/ j Pehmytkudossarkoomat + k +/ +/ +/ Luusarkooma +/ +/ +/ Maksan ja sappiteiden syöpä +/ +/ +/ +/ Tuntematon primaarikasvain ++ +/ = hyväksytty käyttö, + = hyväksytty käyttö rajoituksin, +/ = alustavia positiivisia tuloksia, mutta näyttö puuttuu, = ei suositella käytettäväksi a Kardian karsinoomassa b Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, manttelisolulymfooma ja muut aggressiiviset lymfoomat c Kauempana sijaitsevat etäpesäkkeet d Ei kainaloimusolmukkeiden diagnostiikassa e Erityisesti sädehoidon suunnittelussa f Radiojodinegatiivinen syöpä ja tyreoglobuliinipitoisuus yli 10 µg/l g Huonosti erilaistunut syöpä, ei-androgeeniriippuvaiset syövät h Kypsä teratooma voi olla FDG-negatiivinen i Huonosti erilaistunut karsinooma j Hyvin pahanlaatuinen gliooma k Hyvin pahanlaatuiset sarkoomat, myös lapsilla ja parantaa siten annosjakaumaa (Nestle ym. 2009). Pään ja kaulan syövät. PET/TT on merkittävästi pelkkää TT:tä parempi TNM-luokkaa määritettäessä. Ero menetelmien välillä on suurin primaarikasvaimen ja paikallisen leviä misen osalta (Veit-Haibach ym. 2007). Fleming ym. (2007) totesivat kaulan dissektioleikkauksessa varmistetuissa tapauksissa PET/ TT:n tarkkuudeksi 90 %, ja löydös muutti hoitoa 31 %:lla 123 potilaan aineistossa. Pään ja kaulan syövissä TT:n lisähyöty on suuri, sillä 1119 Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä

4 KATSAUS 1120 YDINASIAT 88Potilaan tutkimista positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmällä kannattaa pyytää, jos näin saatava tieto voi merkittävästi muuttaa hoitoa. 88Tällä menetelmällä löydetään usein kauempana sijaitsevia etäpesäkkeitä, joita ei ole muutoin havaittu. 88Löydös muuttaa merkittävästi hoitoa noin 30 %:ssa tapauksista. 88Kyseisellä menetelmällä ei pystytä diagnosoimaan mikroskooppista syöpää. 8 8 Neuroendokriinisten ja aivokasvainten, luustoetäpesäkkeiden sekä eturauhassyövän kuvantamiseen voidaan käyttää muita merkkiaineita kuin fluorodeoksiglukoosia. alueen anatomia on vaikea ja lihaksissa ja ruskeassa rasvakudoksessa voi olla fysiologisia FDG-kertymiä. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PET/TT on TT:tä tarkempi välikarsinan preoperatiivisessa arvioinnissa ja antaa merkittävää lisätietoa yli 40 %:ssa tapauksista. Fischerin ym. (2009) mukaan PET/TT:n käyttö vähentää turhia torakotomioita mutta ei vaikuta potilaiden kokonaiskuolleisuuteen. PET/TT:n etuna pelkkään anatomiseen kuvantamiseen verrattuna on etenkin kasvaimen erottaminen viereisestä keuhkoatelektaasista ja mahdollisuus löytää metastaattisia normaalikokoisia imusolmukkeita (Poeppel ym. 2009). Suurentuneet mutta taudittomat imusolmukkeet voivat antaa vääriä positiivisia tuloksia. Siksi PET/TT:ssä todetut imusolmukemetastaasit tulisikin varmistaa mediastinoskopialla. Ruokatorven syövän mahdollisesti parantava hoito on leikkaus. Sitä ei enää tehdä, jos on todettu kauempana sijaitsevia etäpesäkkeitä tai paikallista leviämistä. Luotettaessa tavanomaisiin kuvantamismenetelmiin kuten TT:hen ja endoskooppiseen kaikukuvaukseen tauti todetaan levinneeksi jopa 60 %:lla potilaista leikkauksessa. Van Westreenenin ym. (2004) aineistossa FDG-PET-tutkimusten herkkyys paikallisten imusolmukemetastaasien osoittamisessa oli vain kohtalainen mutta kauempana sijaitsevat etäpesäkkeet näkyivät selvästi paremmin. Lymfooma. FDG-PET-kuvaus on monissa tutkimuksissa osoitettu TT:tä tarkemmaksi menetelmäksi Hodgkinin lymfooman levinneisyyden selvittämisessä. Herkkyys on ollut % ja tarkkuus jopa 100 %. Hernandez- Maraver ym. (2006) totesivat, että PET/TT:n käyttö pelkkään PET:hen verrattuna nosti kasvaimen luokitusta 11 potilaalla 47:stä ja muutti hoitoa 15 %:lla. Pelosin ym. (2008) aineistossa PET/TT osoitti Hodgkinin lymfoomaa tai aggressiivista non-hodgkin-lymfoomaa sairastaneilla taudin levinneisyyden oikein 94 %:ssa tapauksista. Kohdunkaulan syöpä. Tuoreen metaanalyysin mukaan PET/TT on TT:tä tai magneettikuvausta (MK) tarkempi arvioitaessa taudin leviämistä imusolmukkeisiin (Choi ym. 2010). Menetelmän herkkyys on 82 % ja tarkkuus 95 % (TT:llä 50 % ja 92 %, MK:lla 56 % ja 91 %). Hoitovastearviot Syöpätautien hoitovastearviot on tehty totunnaisesti TT:llä tai MK:lla tai molemmilla ja vastekriteereinä on käytetty joko WHO- tai RECIST-kriteereitä (Eisenhauer ym. 2009). Uusimmassa RECIST 1.1. versiossa FDG- PET/TT on sisällytetty jo hoitovastearvioihin taudin etenemisen toteamisen osalta. Kasvaimen koon pienenemisellä ei ole havaittu systemaattista korrelaatiota potilaan ennusteen kanssa (Bruzzi ym. 2005). FDG-PET:llä pystytään usein erottelemaan potilaat hyvän ja huonon ennusteen ryhmiin sen perusteella, saavutetaanko annettujen hoitojen jälkeen metabolisesti täydellinen remissio ( Juweid ja Cheson 2006). PET/TT-tutkimus tulisi tehdä aikaisintaan neljän viikon kuluttua hoitojen päättymisestä. TAULUKOSSA 2 on esitetty suosituksia FDG-PET/TT-ku vauksen ajankohdista hoitojen ja toimenpiteiden jälkeen. Cheson ym. (2007) ja Juweid ym. (2007) M. Seppänen ym.

5 TAULUKKO 2. Suositukset PET/TT-tutkimuksen ajoituksesta hoitojen ja toimenpiteiden jälkeen. Toimenpide Tauko ennen kuvausta Lisätietoja Biopsia 1 viikko Leikkaus 6 viikkoa Suhteutettava toimenpiteen laajuuteen Solunsalpaajahoito 4 6 viikkoa A+B Sädehoito 8 10 viikkoa B Kasvutekijähoidot 5 vrk Hoidot stimuloivat luuytimen ja pernan aineenvaihduntaa A Varhaista hoitovastetta arvioitaessa tutkimus tulisi tehdä juuri ennen seuraavaa hoitosykliä (neljän päivän kuluessa ennen seuraavaa kuuria) B Sekä säde- että solunsalpaajahoito voivat aiheuttaa vääriä positiivisia löydöksiä tulehduksen yhteydessä tai vääriä negatiivisia löydöksiä aktiivisen kasvainsolukon aineenvaihdunnan heikennyttyä tilapäisesti ovat julkaisseet suositukset PET/TT:n perusteella määritettävän hoitovasteen kriteereistä aggressiivisten lymfoomien hoitojen jälkeen. Meta-analyysin mukaan FDG-PET:n herkkyys ja tarkkuus jäännöstaudin osoittajana ovat Hodgkinin lymfoomassa 84 % ja 90 % ja aggressiivisessa non-hodgkin-lymfoomassa 72 % ja 100 % (Zijlstra ym. 2006). Taudin luokka voi nousta tai laskea, millä on merkittävä vaikutus hoitojen suunnittelussa. PET/TTmenetelmää voidaan suositella käytettäväksi useissa syöpätaudeissa hoitojen jälkeen, mikäli saatavalla tiedolla on jatkohoidon kannalta olennaista merkitystä (TAULUKKO 1). Tulkinnoissa on kuitenkin muistettava, että täydellinen vaste aineenvaihduntakuvauksessa ei sulje pois mikroetäpesäkkeitä. Väärien positiivisten löydösten määrä on kuitenkin huomattavasti pienempi FDG-PET/TT:ssä kuin pelkästään anatomisissa kuvantamismenetelmissä (Delbeke ym. 2009). Syöpälääkärit ovat kiinnostuneita hoitojen tehosta jo niiden aikana. Tavoitteena olisi pystyä löytämään neoadjuvanttihoitojen yhteydessä ne potilaat, joiden kasvaimet eivät vastaa hoitoon, ja ohjata heidät aikaisemmin leikkaukseen tai vaihtaa solunsalpaajahoidot toisiksi. Hoitojen aikana tehtävät vastearviot edellyttävät tutkimusta ennen hoitojen alkua ja niiden aikana, yleensä 1 3 kuurin jälkeen. Visuaalisen vastearvion tukena käytetään tällöin aineenvaihdunnan kvantitatiivisia mittauksia (standardized uptake value, SUV) ja erityisesti mittaustulosten hoidonaikaisia muutoksia, jotka säännönmukaisesti edeltävät anatomisesti havaittavia muutoksia. PET/ TT:n käyttö varhaisen hoitovasteen arvioinnissa on aktiivisen tutkimuksen kohteena, mutta yleisesti hyväksyttyjä suosituksia FDG-PET/ TT:stä varhaisen hoitovasteen toteamisessa ei vielä ole käytettävissä. Neoadjuvanttihoito-ohjelmissa aineenvaihduntakuvauksessa havaittu vaste ja hoitotulos voidaan varmistaa histopatologisesti. Esimerkiksi lymfoomissa, rinta-, keuhko-, ruokatorvi-, munasarja-, kolorektaali- ja mahasyövässä sekä pehmytkudossarkoomissa varhain saavutettu metabolinen hoitovaste korreloi histopatologiseen löydökseen ja ennusteeseen (Weber ym. 2001, Chollet ym. 2002, Lordick ym. 2007, Hutchings ja Barrington 2009). Leikkauksessa voi kuitenkin löytyä vitaaleja syöpäsoluja, vaikka metabolinen hoitovaste olisi erinomainen. Tämä muistuttaa menetelmän rajoitteista mikroetäpesäkkeiden havaitsemisessa. Varhaisen hoitovasteen arviointia ei vielä suositella rutiinikäyttöön. Taudin uusiutuman toteaminen Hoitovastearvion lisäksi PET/TT mahdollistaa muita kuvantamismenetelmiä paremmin syöpä- ja arpikudoksen erottamisen toisistaan hoitojen jälkeen. PET/TT on tehokas mm. kolorektaali-, munasarja- ja kohdunkaulansyövän, pään ja kaulan syöpien sekä melanooman ja Hodgkinin lymfooman uusiutumien toteamisessa (TAULUKKO 1). Myös kliininen hyöty erilaistuneen kilpirauhassyövän seurannassa on osoitettu. PET/TT:n käyttö syövän uusiutuman toteamisessa on kustannustehokasta, 1121 Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä

6 KATSAUS 1122 ja löydösten perusteella potilaat voivat välttyä turhilta kirurgisilta toimenpiteiltä (KUVA 2) tai lääkehoidoilta (Buck ym. 2010). PET/TT:llä varhain todetun syövän uusiutumisen vaikutuksesta ennusteeseen ei vielä ole riittävästi tietoa. Kolorektaalisyövän maksametastaasien osoittamisessa FDG-PET/TT:n herkkyys ja tarkkuus ovat erittäin hyvät. Lantion alueen imusolmuke-etäpesäkkeiden tai paikallisen taudin uusiutumisen osoittamisessa herkkyysja tarkkuusarvot ovat samoin hyvät ja väärien positiivisten löydösten osuus on erittäin pieni (Zhang ym. 2009). PET:n on myös osoitettu vähentävän potilaille hyödyttömiä laparotomioita jopa neljänneksellä (Fernandez ym. 2004). Melanoomassa PET/TT:tä käytetään erityisesti etäpesäkkeiden paikantamisessa. Vartijaimusolmukkeiden kirurginen poisto on kuitenkin edelleen tärkeää, koska PET:llä ei pystytä paikantamaan mahdollisia mikroetäpesäkkeitä. PET/TT tulisi melanoomassa kohdentaa potilaille, joilla on suuri etäpesäkeriski tai joilla epäillään etäpesäkkeitä (Iagaru ym. 2007). Kohdunkaulan syövän uusiutumista epäiltäessä PET/TT:n herkkyys ja tarkkuus ovat yli 90 % ja 60 %:lla potilaista löydökset vaikuttavat hoitoon. Suurin osa hoitopäätöksistä liittyi leikkauksesta pidättäytymiseen. Vielä ei ole näyttöä siitä, vaikuttaako PET:llä varhaisessa vaiheessa todettu taudin uusiutuminen ennusteeseen (Magne ym. 2008). Munasarjasyövissä CA-125 on herkkä kasvainmerkkiaine taudin aktivoitumisen osoittamiseen eikä TT:n tarkkuus uusiutuman osoittamisessa ole aina riittävä. PET/TT:llä on suuri positiivinen ennustearvo (89 98 %), ja tutkimus soveltuu hyvin taudin uusiutuman osoittamiseen. Hoitolinjoihin PET vaikuttaa 44 %:ssa tapauksista (Prakash ym. 2010). Rintasyövän uusiutuman osoittamisessa kaikukuvaus ja MK ovat tarkempia mutta PET/TT on kuvantamismenetelmistä herkin. Rinnakkaisvertailuissa MK ja PET ovat osoittautuneet samanarvoisiksi (Pan ym. 2010). PET/TT:n etuna muihin menetelmiin nähden on herkkyys välikarsinan ja rinnan imusolmukemetastaasien paikannuksessa. Kun kasvainmerkkiainepitoisuudet ovat suurentuneet, PET:n tarkkuus on yli 90 %. Löydöksillä on vaikutusta hoitoon %:ssa tapauksista (Pan ym. 2010). Pään ja kaulan syöpien uusiutuessa sädehoidon jälkeen PET/TT on hyödyllinen tutkimus. Sillä voidaan sulkea pois taudin uusiutumisen mahdollisuus varsin suurella todennäköisyydellä. Negatiivinen ennustearvo on jopa 95 %. Herkkyys ja tarkkuus ovat hyvät. PET/TT:tä ei kuitenkaan pitäisi tehdä alle kymmenen viikon kuluttua sädehoidon jälkeen, koska tällöin menetelmän tarkkuus on selvästi heikompi. Meta-analyysin perusteella eräät kirjoittajat ovat suosittaneet PET/TT:tä lisättäväksi rutiiniseurantaan hoitojen jälkeisten turhien kauladissektioiden välttämiseksi (Isles ym. 2008). Muut merkkiaineet FDG:n kertyminen heijastaa solunjakautumisen vilkkauden ja elinkykyisyyden ohella kasvaimen suosimaa glykolyyttistä aineenvaihduntaa. Kertymään vaikuttavat myös tulehdussolujen kuten makrofagien ja neutrofiilien esiintyminen sekä potilaan glukoositasapaino, mikä hankaloittaa diabeetikoiden tutkimuksia. FDG ei ole yleensä käyttökelpoinen radiolääkeaine hitaasti etenevien kasvainten kuten eturauhassyövän ja hyvin erilaistuneiden neuroendokriinisten syöpien kuvantamisessa (KUVA 3), mutta näille syöville on kehitetty muita merkkiaineita (TAULUKKO 3). Vaihtoehtoiset merkkiaineet voivat olla leimattuja aminohappoja (metioniini, fluorodopa, fluoroboronofenyylialaniini), syövän lipidiaineenvaihduntaan liittyviä yhdisteitä (koliini, asetaatti), reseptoriligandeja (DOTATOC) tai entsyyminestäjiä (metomidaatti). Tutkimuskäyttöön on saatavilla myös esimerkiksi merkkiaineita, jotka kuvastavat hypoksiaa, proliferaatiota, verenkiertoa, apoptoosia tai angiogeneesiä. Niillä on merkitystä kasvainten biologian tutkimisessa ja uusien hoitomenetelmien kehittämisessä. F-fluoridi on tulossa suosioon luuetäpesäkkeiden diagnostiikassa, koska tämän merk M. Seppänen ym.

7 A B C D KUVA vuotiaalle naiselle oli aikaisemmin tehty adenokarsinooman (gradus I, T3N2, stage III C) vuoksi sigmasuolen ja maksan resektio ja annettu postoperatiivinen solunsalpaajahoito. Seurannassa kasvainmerkkiaine CEA:n pitoisuus alkoi suurentua ja fluorodeoksi glukoosia (FDG) käyttäen tehdyssä PET/TTkuvauksessa todettiin maksaetäpesäkkeet ja peritoneumaffisio (nuolet) sekä vasemmalla puolella parailiakaalinen metastasointi. A) MIP-kuva (maximal intensity projection), B) tietokonetomografia, C) PET-kuva, D) PET/TT-fuusiokuva. A C B D KUVA 3. Potilaalle oli tehty oikean keuhkon ylälohkon resektio neuroendokriinisen karsinooman etäpesäkkeen vuoksi. Leikkauksen jälkeen seerumin kromograniinipitoisuus jäi suurentuneeksi ja potilaalle tehtiin DOPA-PET/ TT-kuvaus. Yllätyslöydöksenä todettiin maksan molempien lohkojen ja luuston laaja-alainen metastasointi. Leik kausta edeltäneissä kuvantamis tutkimuksissa ei todettu viitteitä laajemmasta levinneisyydestä. A) PETkuva, B) tietokonetomografia C) PET/TT-fuusiokuva D) MIP-kuva (maximal intensity projection) Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä

8 KATSAUS TAULUKKO 3. Kliinisessä ja kokeellisessa syövän kuvantamisessa käytettävien muiden PET-merkkiaineiden kertymämekanismi ja käyttöaiheet. Turun PET-keskuksessa on saatavilla kaikkia taulukossa mainittuja merkkiaineita paitsi koliinia ja fluorotymidiiniä. Muualle Suomeen toimitetaan fluorodeoksiglukoosin lisäksi fluoridia ja fluorokoliinia. Merkkiaine Mekanismi Käyttöaiheet Lisätietoja 11 C-asetaatti Lipidisynteesi Eturauhassyövän uusiutuman toteaminen ja hoitovasteen arviointi Hepatosellulaarinen karsinooma 11 C-koliini ja F-fluorokoliini Lipidisynteesi F-fluoridi Luun verenkierron ja osteoblastien aktiivisuus 68 Ga-DOTATOC Somatostatiinireseptoreiden kuvantaminen F-fluorodopa, FDOPA Biogeenisten amiinien kuljetus ja varastointi 11 C-metioniini Aminohappojen kuljetus F-fluoroboronofenyylialaniini (FBPA) 11 C-metomidaatti (MTO) Aminohappojen kuljetus Kertymämekanismi kuten metioniinilla 11b-hydroksylaasin estäjä Kokeelliset syövän kuvantamisen merkkiaineet F-EF5 (nitromidatsoliyhdiste) F-fluorotymidiini Hypoksia Proliferaatio Eturauhassyövän uusiutuman toteaminen ja hoitovasteen arviointi Luuston etäpesäkkeiden osoitus Neuroendokriiniset kasvaimet Radiopeptidihoidon soveltuvuuden arviointi Neuroendokriiniset kasvaimet Parkinsonin taudin erotusdiagnostiikka Aivokasvaimet (uusiutuman osoitus) Aivokasvainten uusiutumisen osoitus ja erotusdiagnostiikka sädenekroosia epäiltäessä Boori-neutronisädehoidon (BNCT) soveltuvuuden arviointi Aivokasvaimet (uusiutuman osoitus) Lisämunuaisen kuorikerroksen kasvaimen osoitus Aggressiivisuuden ja hoitoherkkyyden osoittaminen useissa kiinteissä kasvaimissa erityisesti sädehoidon suunnittelua varten Hoitovasteen arviointi mm. keuhkosyövässä sekä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa 15 O-H 2 O Perfuusio Kudoksen verenvirtauksen mittaaminen Ei sovellu eturauhassyövän primaaridiagnostiikkaan Ei sovellu eturauhassyövän primaaridiagnostiikkaan 11 C-koliini ei ole käytössä Suomessa, korvaavana merkkiaineena on 11 C-asetaatti Herkempi kuin luuston gammakuvaus, positiivinen myös osteolyyttisissä pesäkkeissä Hyvä vaihtoehto F-FDOPA:lle Tuotannossa ei tarvita syklotronia Merkkiaine otetaan käyttöön Turussa ja Helsingissä 2011 Huonosti erilaistuneissa neuroendokriinisissa kasvaimissa fluorodeoksiglukoosi (FDG) on ensisijainen merkkiaine FDOPA ja FBPA vaihtoehtoisia merkkiaineita aivokasvainten kuvantamisessa Kiinteiden kasvainten lisämunuaisetäpesäkkeitä epäiltäessä FDG on ensisijainen merkkiaine, lisämunuaisytimen kasvaimissa FDOPA Toistaiseksi vain tutkimuskäytössä Ei käytössä Suomessa Toistaiseksi vain tutkimuskäytössä 1124 kiaineen saatavuus on parantunut ja gammakuvauksessa tarvittavien radionuklidien toimituksessa on viime aikoina esiintynyt ajoittain vaikeuksia. Tämän aineen on osoitettu olevan tavanomaisia teknetiumilla leimattuja luustomerkkiaineita herkempi etenkin osteolyyttisten muutosten diagnostiikassa (Even-Sapir ym. 2006). M. Seppänen ym.

9 A B C D KUVA 4. Bronkosko pian yhteydessä otetuissa 55-vuo tiaan naisen PADnäytteissä todettiin sarkoidoosi. Fluorodeoksiglukoosia (FDG) käyttäen tehdyssä PET/TT-kuvauksessa tuli esiin laaja-alaisesti metabolisesti aktiivisia tuumoreita molemmin puolin palleaa. Pallean alla näkyy 5 mm:n läpimittainen imusolmuke (nuoli). A) MIP-kuva (maximal intensity projection), B) tietokonetomografia, C) PET-kuva, D) PET-TT-fuusiokuva. Lopuksi PET/TT on vakiinnuttamassa asemaansa monien syöpäsairauksien hoitoketjussa. Sen haittana on edelleen rajallinen paikanerotuskyky ja kyvyttömyys osoittaa mikrometastaaseja. Tosin TT ja MK eivät siinä suhteessa ole parempia. Toinen haitta on käytetyimmän merkkiaineen epäspesifisyys: FDG ei pysty erottamaan pahanlaatuista kasvainta infektioista tai tulehduksellisista sairauksista, kuten sarkoidoosista (KUVA 4). Monet normaalit kudokset, kuten keskushermosto, sydänlihas, sylkirauhaset, kilpirauhanen, ruskea rasva, kateenkorva, mahalaukku, suolisto, munasarjat ja kohdun limakalvo kuukautiskierron vaiheen mukaan, voivat näkyä kertyminä FDG-kuvauksissa ja hankaloittaa diagnostiikkaa. PET/TT tosin useimmiten poistaa tällaiset tulkintaongelmat. Pahanlaatuisten kasvainten erilaistumisaste vaikuttaa FDG-kertymän suuruuteen. Esimerkiksi hitaasti kasvavat sarkoomat, kipua aiheuttamattomat lymfoomat, osa aivokasvaimista, maksasyöpä, eturauhassyöpä, neuroendokriiniset ja bronkoalveolaariset kasvaimet, diffuusi mahasyöpä, lobulaariset rintakasvaimet ja luuston osteoblastiset metastaasit voivat jäädä tästä syystä näkymättä tutkimuksessa. Hyvänlaatuisista FDG-positiivisista kasvaimista mainittakoon kilpirauhasen follikulaarinen adenooma, suoliston polyypit, jättisolukasvaimet, aneurysmaalinen luukysta, fibroottinen dysplasia, Pagetin tauti ja Warthinin sylkirauhaskasvain. Näiden rajoitteiden tiedostaminen on hyvin tärkeätä niin kliinikoille kuin tutkimuksista lausuntoja antaville lääkäreille ja korostaa hyvien esitietojen ja huolellisten esivalmistelujen tärkeyttä ( PET/TT on tulevaisuuden tekniikka. Uusia, entistä tarkempia merkkiaineita otetaan käyttöön, kuvauslaitteet kehittyvät ja tutkimusajat lyhenevät. Näin voidaan havaita jopa mikroskooppisen pieniä tautipesäkkeitä. MARKO SEPPÄNEN, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n isotooppiosasto ja PET-keskus TYKS Kantasairaala Kiinanmyllynkatu 4 8, Turku SAMI KAJANDER, LL (väit.), radiologi JUKKA KEMPPAINEN, dosentti, erikoislääkäri TYKS:n PET-keskus Heikki Minn, professori TYKS:n syöpätautien klinikka ja PET-keskus 1125 Positroniemissiotomografian ja tietokonetomografian yhdistelmä

10 KATSAUS KIRJALLISUUTTA Antoch G, Saoudi N, Kuehl H, ym. Accuracy of whole-body dual-modality fluorine--2-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography and computed tomography (FDGPET/ CT) for tumor staging in solid tumors: comparison with CT and PET. J Clin Oncol 2004;22: Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, ym. Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 2008;3:6 12. Bruzzi P, Del Mastro L, Sormani MP, ym. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate end point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23: Buck AK, Herrmann K, Stargardt T, Dechow T, Krause BJ, Schreyogg J. Economic evaluation of PET and PET/CT in oncology: evidence and methodologic approaches. J Nucl Med 2010;51: Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, ym. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25: Choi HJ, Ju W, Myung SK, Kim Y. Diagnostic performance of computer tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography or positron emission tomography/ computer tomography for detection of metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: meta-analysis. Cancer Sci 2010;101: Chollet P, Amat S, Cure H, ym. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer 2002;86: Delbeke D, Stroobants S, de Kerviler E, Gisselbrecht C, Meignan M, Conti PS. Expert opinions on positron emission tomography and computed tomography imaging in lymphoma. Oncologist 2009;14 Suppl 2: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, ym. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45: Even-Sapir E, Metser U, Mishani E, Lievshitz G, Lerman H, Leibovitch I. The detection of bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: 99mTc- MDP Planar bone scintigraphy, single- and multi-field-of-view SPECT, F-fluoride PET, and F-fluoride PET/CT. J Nucl Med 2006;47: Fernandez FG, Drebin JA, Linehan 1126 DC, Dehdashti F, Siegel BA, Strasberg SM. Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F- fluorodeoxyglucose (FDG-PET). Ann Surg 2004;240: Fischer B, Lassen U, Mortensen J, ym. Preoperative staging of lung cancer with combined PET-CT. N Engl J Med 2009; 361:32 9. Fleming AJ Jr, Smith SP Jr, Paul CM, ym. Impact of [F]-2-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography/computed tomography on previously untreated head and neck cancer patients. Laryngoscope 2007;117: Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP, ym. Recommendations on the use of F- FDG PET in oncology. J Nucl Med 2008; 49: Hernandez-Maraver D, Hernandez-Navarro F, Gomez-Leon N, ym. Positron emission tomography/computed tomography: diagnostic accuracy in lymphoma. Br J Haematol 2006;135: Hutchings M, Barrington SF. PET/CT for therapy response assessment in lymphoma. J Nucl Med 2009;50 Suppl 1:21S 30S. Iagaru A, Quon A, Johnson D, Gambhir SS, McDougall IR. 2-Deoxy-2-[F-] fluoro-dglucose positron emission tomography/computed tomography in the management of melanoma. Mol Imaging Biol 2007;9:50 7. Isles MG, McConkey C, Mehanna HM. A systematic review and meta-analysis of the role of positron emission tomography in the follow up of head and neck squamous cell carcinoma following radiotherapy or chemoradiotherapy. Clin Otolaryngol 2008;33: Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 2006;354: Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, ym. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007;25: Kauhanen SP, Komar G, Seppänen MP, ym. A prospective diagnostic accuracy study of Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography, multidetector row computed tomography, and magnetic resonance imaging in primary diagnosis and staging of pancreatic cancer. Ann Surg 2009; 250: Kwee TC, Kwee RM. Combined FDG-PET/ CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and metaanalysis. Eur Radiol 2009;19: Lordick F, Ott K, Krause BJ, ym. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 2007;8: Magne N, Chargari C, Vicenzi L, ym. New trends in the evaluation and treatment of cervix cancer: the role of FDG-PET. Cancer Treat Rev 2008;34: Nestle U, Weber W, Hentschel M, Grosu AL. Biological imaging in radiation therapy: role of positron emission tomography. Phys Med Biol 2009;54:R1 25. Pan L, Han Y, Sun X, Liu J, Gang H. FDG- PET and other imaging modalities for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136: Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol 2009;69: Pelosi E, Pregno P, Penna D, ym. Role of whole-body [F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography (FDG-PET/CT) and conventional techniques in the staging of patients with Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma. Radiol Med 2008;113: Poeppel TD, Krause BJ, Heusner TA, Boy C, Bockisch A, Antoch G. PET/CT for the staging and follow-up of patients with malignancies. Eur J Radiol 2009;70: Prakash P, Cronin CG, Blake MA. Role of PET/CT in ovarian cancer. Am J Roentgenol 2010;194:W Roh JL, Kim JS, Lee JH, ym. Utility of combined ()F-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography and computed tomography in patients with cervical metastases from unknown primary tumors. Oral Oncol 2009;45:2 24. van Westreenen HL, Westerterp M, Bossuyt PM, ym. Systematic review of the staging performance of F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in esophageal cancer. J Clin Oncol 2004;22: Veit-Haibach P, Luczak C, Wanke I, ym. TNM staging with FDG-PET/CT in patients with primary head and neck cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34: Weber WA, Ott K, Becker K, ym. Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol 2001;19: Zhang C, Chen Y, Xue H, ym. Diagnostic value of FDG-PET in recurrent colorectal carcinoma: a meta-analysis. Int J Cancer 2009;124: Zijlstra JM, Lindauer-van der Werf G, Hoekstra OS, Hooft L, Riphagen II, Huijgens PC. F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a systematic review. Haematologica 2006; 91: M. Seppänen ym.

11 Summary Hybrid PET/CT in Cancer Imaging Combination of positron emission tomography (PET) and computed tomography (CT) has revolutionized imaging of cancer. The most often used PET tracer is fluorodeoxyglucose (FDG). FDG-PET/CT shows the extent of the disease more accurately than either CT or MRI alone. With FDG- PET/CT imaging, up to 30% more patients are presented with unexpected distant metastases. This helps to guide patient management. Sidonnaisuudet Marko Seppänen: Luentopalkkio (Farmasian oppimiskeskus ry, Lääketieteellinen radioisotooppiyhdistys ry, Professio Finland, Suomen Gastrokirurgit ry) Sami Kajander: Ei sidonnaisuuksia Jukka Kemppainen: Ei sidonnaisuuksia Heikki Minn: Asiantuntijapalkkio (European Society of Nuclear Medicine), luentopalkkio (Merck Serono, Professio Finland) 1127