(5). Sarkoidoosi-lymfooma oireyhtymä

Transkriptio

1 Anu Partanen, Satu Pukkila ja Esa Jantunen Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymä Lymfoomariski on lisääntynyt keski-ikäisillä potilailla kroonisen aktiivisen sarkoidoosin yhteydessä. Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymä muodostaa erotusdiagnostisen haasteen erityisesti FDG-PET-TTkuvantamisen aikakaudella. Kun imusolmukesuurentuma havaitaan, on pyrittävä diagnoosin varmistukseen histologisella näytteellä. K ahden viime vuosikymmenen aikana on ilmaantunut yhä enemmän havaintoja sarkoidoosin ja syöpätaudin saman aikai suudesta (1,2). Sarkoidoosi-lymfoomaoire yhtymä kuvattiin vuonna 1986 ja muutamaa vuotta myöhemmin syöpä-sar koi doosi oireyhtymä (3,4). Lymfooma voi kehittyä vuosia sarkoidoosin toteamisen jälkeen, edeltää sitä tai esiintyä samanaikaisesti (5). Sarkoidoosi-lymfooma oireyhtymä muodostaa erotusdiagnostisen haasteen erityisesti FDG-PET-TT:n käytön lisääntyessä. Syöpäpotilaita hoitavien ja kuvantamiseen osallistuvien lääkäreiden on hyvä olla tietoisia lymfooman ja sarkoidoosin yhteisesiintymisen mahdollisuudesta. Omat potilaat Potilas 1. Astmaa sairastava 56-vuotias nainen havaitsi rinnassaan kyhmyn. Mammografiassa näkyi rinnan ylämediaaliosassa parin sentin tiivistymä. Paksuneulabiopsian histopatologisessa tutkimuksessa todettiin kasvutyyliltään diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma. Vartalon TT:ssä havaittiin 2,8 cm:n tiivistymä oikean rinnan ylämediaalineljänneksessä sekä joitakin enintään 12 mm:n läpimittaisia imusolmukkeita välikarsinassa. Oireettoman potilaan luuytimestä ei löytynyt lymfoomainfiltraatiota. Potilas sai lymfoomaan kahdeksan R-CHOP-14-hoitoa (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni) ja kaksi suuriannoksista metotreksaattihoitoa. Solunsalpaajahoitojen päätyttyä FDG-PET-TT:ssä havaittiin oikean keuhkon alalohkossa infektioksi sopiva muutos ja luuytimessä hoitojen vuoksi korostunutta metabolista aktiivisuutta. Kuvannettaessa lymfooma oli remissiossa. Puolen vuoden kuluttua seurantakäynnillä kuumeinen ja flunssainen potilas ilmoitti kahden kuukauden ajan esiintyneen väsymystä ja yöhikoilua. Vartalon TT:ssä välikarsinan imusolmukkeet olivat kasvaneet vähän. Lisäksi todettiin bronkiektasia oikealla ja infektioon sopivat löydökset alalohkossa. Keuhkoinfektioon potilas sai mikrobilääkekuurin, ja hänelle tilattiin FDG-PET-TT. FDG-PET-TT:ssä todettiin poikkeavia metabolisesti aktiivisia imusolmukkeita välikarsinan, hilusalueiden ja porttilaskimon ympärillä sekä infektio oikean keuhkon alalohkossa. Laparotomiassa otetussa imusolmukebiopsiassa havaittiin granulomatoottinen tulehdus. Muutoksen Ziehl Neelsenin värjäys jäi negatiiviseksi, eikä kaseaationekroosia todettu. Diagnoosiksi asetettiin sarkoidoosi. Patologin vastauksen valmistuttua potilas oli oireeton. Lymfooman rutiiniseurantaa jatketaan. Potilas 2. Neljäkymmentäneljävuotiaalla naisella oli ennestään haavainen paksusuolitulehdus. Hän hakeutui kuumeilun sekä kolme viikkoa kestäneen ristiselän ja ylävatsan kivun takia päivystysvastaanotolle. Yleisoireena hänellä oli esiintynyt hikoilua ja laihtumista. Vatsan TT:ssä maksan oikeassa lohkossa havaittiin kookas 12 x 8,5 x 8,2 cm:n kokoinen tuumori, joka siirsi porttilaskimoa paikaltaan ja mahdollisesti tunkeutui oikealle kylkiluiden väliseen tilaan Th11 12 alueelle. Rintakehän TT:ssä ei havaittu poikkeavaa. Maksabiopsiassa todettiin kasvutyyliltään diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma ja kasvainsoluissa Epstein Barrin virus (EBV)-positiivisuutta. Luuydinnäytteessä ei todettu lymfoomainfiltraatiota. Ensimmäisen R-CHOP-14-hoidon jälkeen kaikukuvattu maksatuumori oli kasvanut hieman. Tällöin lämpöilleen potilaan veren EBV-kopiolukumäärä oli suuri ( kopiota). Huonosti hoitoon reagoineen taudin hoitoa jatkettiin kolmella R-BFM-hoidolla (rituksi- 661 Duodecim 2016;132:661 5

2 A B KUVA 1. Potilaalla 2 todettiin FDG-PET-TT:ssä ennen lymfooman intensiivihoitoa maksamuutoksen reunaaktiivisuus hävinneeksi (A). Vuosi autologisen kantasolujen siirron jälkeen todettiin metabolisesti aktiivisia imusolmukkeita välikarsinassa, hiluksissa, aortan edessä ja maksahiluksessa sekä metabolista aktiivisuutta maksan kasvainreunan alueella (B). Välikarsinan imusolmukebiopsiassa todettiin sarkoidoosi ja maksabiopsiassa nekroosia jälkimmäisen kuvauksen jälkeen. Virtsateiden, suun ja nielun meta bolinen aktiivisuus on fysiologista. mabi, doksorubisiini, metotreksaatti, vinkristiini, ifosfamidi, teniposidi, syklofosfamidi, sytarabiini, deksametasoni), joilla EBV-kopiolukumäärä pieneni. Hoitojen jälkeen FDG-PET-TT:ssä havaittiin maksan tuumorimuutoksen reunoilla metabolista aktiivisuutta. Uudessa maksabiopsiassa syöpää ei todettu ja kudos oli osittain nekroottista. Solunsalpaajahoidoksi muutettiin R-DHAP (rituksimabi, sisplatiini, sytarabiini, deksametasoni), jota annettiin kolmesti. Ennen toista R-DHAP-hoitoa FDG-PET-TT:ssä havaittiin, että maksamuutoksen reunaaktiivisuus oli hävinnyt ja kasvaimen koko pienentynyt. Edettiin intensiivihoitoon autologisen kantasolujen siirron tuella. Vuoden kuluttua kantasolujen siirrosta potilaalle ilmaantui yskää sekä lämpöä, ja keuhkokuvassa näkyi tiiviyttä. FDG-PET-TT:ssä todettiin välikarsinassa ja hiluksissa useita metabolisesti aktiivisia halkaisijaltaan enintään 11 mm:n kokoisia imusolmukkeita. Maksan kasvainreunan alueella metabolinen aktiivisuus oli korostunut. Lisäksi havaittiin maksan hiluksessa sekä aortan edessä pienikokoiset metabolisesti aktiiviset imusolmukkeet ja vasemman keuhkon alaosassa atelektaattinen muutos (KUVA 1). Välikarsinan tähystyksessä poistetuista kolmesta imusolmukkeesta ei löytynyt syöpää vaan granulomatoottinen tulehdus ilman nekroosia ja haponkestäviä sauvoja. Maksabiopsiassa löytyi nekroottista solukkoa muttei vitaaleja soluja. Oireettoman potilaan diagnoosiksi asetettiin sarkoidoosi. Hyvävointisen potilaan lymfoomaseurannat jatkuvat. Potilas 3. Verenpainetautia sairastava 58-vuotias mies oli kärsinyt yöhikoilusta puolen vuoden ajan, ja hänen molemmat kiveksensä olivat suurentuneet. Vartalon TT:ssä todettiin kasvain vasemmassa kiveksessä, kookkaat imusolmukkeet retroperitoneumissa ja runsaasti pienehköjä muutoksia keuhkojen alueella. Molemmat munuaiset olivat poikkeavan läiskäisesti varjoainetta lataavia. Orkiektomia tehtiin molemmin puolin. Kivesten histopatologisessa näytteessä todettiin kasvutyyliltään diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma. Lymfooman levinneisyysselvittelyissä luuydin oli puh das. Pään magneettikuvauksessa vasemmassa poskiontelossa oli pehmytosamassaa, joka jatkui seulaloke- A. Partanen ym. 662

3 A B KUVA 2. Potilaalla 3 todettiin FDG-PET-TT:ssä hypermetabolisia imu solmukkeita kaulalla, välikarsinassa, hilusalueilla, maksan hiluksessa, suoliluun vieressä ja nivusseudulla heti solunsalpaajahoitojen päätyttyä (A). Puoli vuotta myöhemmin löydökset ovat lymfooman seurantakuvauksessa vähäisempiä (B). Sarkoidoosi todettiin nivusen imusolmukebiopsiasta ensimmäisen kuvauksen (A) jälkeen. roiden alueelle molemmin puolin ja vasemmalla frontaalilokeroston alaosaan. Oikealla pehmytosamassaa löytyi myös kitaluun ontelon seudusta, ja massa pullistui alaspäin nenäkäytävään. Aivojen alueella ei todettu lymfoomamuutoksia. Potilas sai lymfoomaan kuusi R-CHOP-14-hoitoa, kaksi suuriannoksista metotreksaattihoitoa sekä yhden jätti sytarabiinihoidon hengitystieinfektion siivittämänä. Hoitojen päätyttyä tehdyssä FDG-PET-TT:ssä aiemmat poikkeavat massat olivat hävinneet. Kaulalla, välikarsinassa, keuhkojen oikean ylälohkon hilusalueilla, maksan hiluksessa, suoliluun vieressä ja oikeassa nivusessa todettiin selkeän hypermetabolisia mutta entisen kokoisia imusolmukkeita (KUVA 2). Suunniteltua sädehoitoa siirrettiin ja edettiin nivusimusolmukebiopsiaan. Histopatologisessa näytteessä todettiin granulomatoottinen tulehdus, joka sopi sarkoidoosiin. Ziehl Neelsenin värjäys näytteestä oli negatiivinen. Potilaan sarkoidoosia seurataan keuhkoklinikassa. Pohdinta Tanskalaisessa aineistossa vuosilta todettiin syöpä 48:lla hengitystiesarkoidoosipotilaasta (3,92 %), mikä oli jonkin verran odotettua enemmän (6). Kun yli Tanskan ja Ruotsin syöpärekisterien potilaan tiedot analysoitiin, sarkoidoosin sairastaneilla todettiin huomattavasti lisääntynyt non-hodgkin-lymfooman riski ja nimenomaan suurempi riski saada aggressiivinen non-hodgkin-lymfooma (7). Potilailla, joilla sarkoidoosi esiintyy syövän kanssa yhtaikaa tai sen jälkeen, on todettu suhteellisesti enemmän imusolmuke-, rinta-, keuhko- ja kivessyöpiä (8). Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymässä potilaat ovat tyypillisesti iäkkäämpiä kuin sarkoidoosipotilaat keskimäärin (3). Kaksikymmentäyksi potilasta käsittäneessä aineistossa 14:llä 663 Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymä

4 lymfooma ilmaantui aiemmin todetun sarkoidoosin jälkeen, viidellä oli yhtaikainen sarkoidoosi ja kahdella lymfooma edelsi sarkoidoosia (9). Aineistossa, joka käsitti 64 potilasta, sarkoidoosi todettiin syövän aikana tai syöpädiagnoosin jälkeen. Huomattava osa sarkoidoositapauksista liittyi syövän uusiutumiseen tai sekundaariseen syöpään (8). Miespotilaallamme oli imusolmukesuurentumia muun muassa välikarsinassa ja keuhkojen hiluksissa jo lymfooman diagnoosivaiheessa. Ei siis voida sulkea pois, että oireeton sarkoidoosi olisi hänellä edeltänyt lymfoomaa (10). Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymän riskin on ajateltu olevan suurimmillaan solunsalpaaja hoidon aikana tai vuoden ajan solunsalpaaja hoitojen jälkeen (7). Keskimääräinen viive syövän toteamisesta tai uusiutumisesta sarkoidoosiin on ollut yhdeksän kuukautta (2). Pahan laatuinen lymfoproliferatiivinen sairaus kehittyy vähintään viisi kertaa odotettua useam min keski-ikäisille potilaille, joilla on aktiivinen krooninen sarkoidoosi, mahdollisesti seurauksena immunologisista muutoksista, jotka liittyvät tautiin tai sen hoitoon (10,11). Rintarauhasen lymfoomaa sairastavalla potilaallamme heräsi puoli vuotta solunsalpaajahoidon päätyttyä ilmaantuneiden yleisoireiden takia epäily lymfoomarelapsista. Hänellä histologisesti varmistetun sarkoidoosin ilmaantumiseen kesti syövän toteamisesta kymmenen kuukautta. FDG-PET-TT on hyödyllinen aktiivisten sarkoidoosipesäkkeiden ja hyvien biopsiakohteiden erottamisessa muista TT:ssä näkyvistä muutoksista erityisesti luun, maksan ja retro peritoneumin imusolmukkeiden suhteen (12). Serologisiin merkkiaineisiin (ACE, sil-2r) verrattuna se on osoittautunut herkäksi (94 %:n herkkyys) arvioitaessa aktiivista tulehduksellista sarkoidoosia (12). Toisaalta FDG-PET-TT ei voi sulkea pois eikä todistaa syövän olemassaoloa sarkoidoosipotilailla (13,14). Hoitoon vastaamaton tai uusiutunut lymfooma olivat potilaidemme FDG-PET-TTlöydöksen perusteella tarjoutuvia vaihtoehtoja. Imusolmukebiopsian ottopaikka päätettiin kuvauksen perusteella, ja näytteen patologisanatominen analyysi johti granulomatoottisen taudin diagnoosiin. Tämä oli suunnaton helpotus sekä potilaalle että hoitotiimille, sillä varhainen lymfoomarelapsi on yleensä huonoennusteinen. Lopuksi Kliinikoiden tulee olla tietoisia sarkoidoosipotilaiden lisääntyneestä syöpäriskistä (15). Jos kroonisen sarkoidoosin yhteydessä ilmaantuu lymfadenopatia tai pernan muutoksia, ne pitäisi tutkia samanaikaisen syöpätaudin poissulkemiseksi (11). FDG-PET-TT:n yleistyessä on hyvä muistaa tämä harvinainen, mutta tärkeä sairauskokonaisuus (16). Histologiseen varmistukseen on pyrittävä diagnoosin vahvistamiseksi, koska sen enempää sarkoidoosin kuin lymfoomienkaan kliininen oirekuva ja laboratoriokokeet eivät ole spesifisiä (4,5). SUMMARY Sarcoidosis-lymphoma syndrome Lymphoma risk is increased in middle-aged patients in association with chronic active sarcoidosis. The sarcoidosislymphoma syndrome poses a challenge for differential diagnosis particularly in the era of fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography-computed tomography (FDG-PET-TT). Upon detection of enlargement of lymph nodes, the diagnosis should be confirmed with a histological sample. A. Partanen ym. 664

5 KIRJALLISUUTTA 1. Brincker H. The sarcoidosis-lymphoma syndrome. Br J Cancer 1986;54: Suen JS, Forse MS, Hyland RH, Chan SK. The malignancy-sarcoidosis syndrome. Chest 1990;98: Caras WE, Dillard T, Baker T, Pluss J. Coexistence of sarcoidosis and malignancy. South Med J 2003;96: Garćia Casares E, Mateo Soria L, Garćia Melchor E, ym. Sarcoidosis-lymphoma syndrome. Reumatol Clin 2009;5: Papanikolaou IC, Sharma OP. The relationship between sarcoidosis and lymphoma. Eur Respir J 2010;36: Brincker H, Wilbek E. The incidence of malignant tumours in patients with respiratory sarcoidosis. Br J Cancer 1974;29: Goswami T, Siddiques S, Cohen P, ym. The sarcoid-lymphoma syndrome. Clin Lymphoma Myeloma 2010;10: Kiess AP, Wang H, Travis WD, Yahalom J. Sarcoid in cancer patients: clinical characteristics and associated disease status. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2015;32: Chalayer É, Bachy E, Occelli P, ym. Sarcoidosis and lymphoma: a comparative study. QJM 2015;108: London J, Grados A, Fermé C, ym. Sarcoidosis occurring after lymphoma: report of 14 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2014;93:e Goljan-Geremek A, Puścińska E, Bednarek M, ym. Fatal clinical outcome in a patient with sarcoidosis-lymphoma syndrome. Pneumonol Alergol Pol 2013;81: Sobic-Saranovic D, Artiko V, Obradovic V. FDG PET imaging in sarcoidosis. Semin Nucl Med 2013;43: Kis A, Eszes N, Tamasi L, ym. Sarcoidosis lymphoma syndrome the value of PET-CT in the diagnosis. World J Surg Oncol 2013;11: Suvajdzic N, Milenkovic B, Perunicic M, Stojsic J, Jankovic S. Two cases of sarcoidosis-lymphoma syndrome. Med Oncol 2007;24: Chowdhury FU, Sheerin F, Bradley KM, Gleeson FV. Sarcoid-like reaction to malignancy on whole-body integrated (18) F-FDG PET/CT: prevalence and disease pattern. Clin Radiol 2009;64: Koo HJ, Kim MY, Shin SY, ym. Evaluation of mediastinal lymph nodes in sarcoidosis, sarcoid reaction, and malignant lymph nodes using CT and FDG-PET/CT. Medicine (Baltimore) 2015;94:e1095. ANU PARTANEN, LL, erikoislääkäri KYS, medisiininen keskus, sisätautien klinikka SATU PUKKILA, LL, erikoislääkäri KYS, kliininen fysiologia ja isotooppilääketiede ESA JANTUNEN, dosentti, apulaisylilääkäri KYS, medisiininen keskus, sisätautien klinikka SIDONNAISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia 665 Sarkoidoosi-lymfoomaoireyhtymä