-mittauksen käyttöaiheet, tulkinta ja virhelähteet

Transkriptio

1 Satu Vehkavaara KATSAUS mittauksen käyttöaiheet, tulkinta ja virhelähteet Glykoituneen hemoglobiinin ( ) arvon määrittäminen yhdessä veren glukoosipitoisuuden kanssa on vakiintunut käytäntö diabeetikon glukoositasapainon seurannassa. Aivan uutta on ehdotus arvon käyttämisestä myös diabeteksen diagnostiikassa joko yksinään tai yhdessä glukoosirasituskokeen (OGTT) rinnalla. Varhaisen diabeteksen diagnostiikassa mittaus on selkeästi OGTT:tä huonompi vaihtoehto. Punasolujen lyhentynyt elinikä on yleisin ja tunnetuin arvoa virheellisesti pienentävä tekijä. Munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa sairastavalla diabeetikolla mittaukseen liittyy virhelähteitä. Tyypin 2 diabeteksen uudeksi kriteeriksi tulisi lisätä arvo, kun se on 6,5 % tai suurempi (eli 48 mmol/mol) kahdesti mitattuna oireettomalta henkilöltä tai kertaalleen mitattuna yhdessä selkeän hyperglykemian kanssa (PGluk > 11,1 mmol/l). % 20,0 17,5 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 2,5 0 A1a A1b F (fetaali Hb) LA1c (labiili muoto) A1c A0 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 Aika (min) KUVA 1. Terveen henkilön verestä HPLClaitteella tehty määritys, jonka tulos on 5,4 % eli 36 mmol/mol. piikki näkyy kuvassa sinisenä. HbA1 sisältää kaikki glykohemoglobiinifraktiot: HbA 1a :n, HbA 1b :n ja HbA 1c :n, joista A1c:tä on eniten. Näissä hiilihydraatin liittyminen hemoglobiiniin muuttaa varausta ja vaikuttaa siten liikkuvuuteen kromatografiassa. Fraktiot on nimetty niiden varauksen perusteella eli siinä järjestyksessä kuin ne erottuvat kromatografiassa. HbA 0 on sitä hemoglobiinia, johon ei ole liittynyt mitään ylimääräistä, ja sitä on normaalisti yli 90% Hb:stä. arvon määrittäminen yhdessä veren glukoosipitoisuuden kanssa on vakiintunut käytäntö diabeetikon glukoositasapainon seurannassa. arvo kuvastaa hyvin keskimääräistä plasman glukoosipitoisuutta edeltävien 2 3 kuukauden ajalta, vaikkakin viimeisen kuukauden glukoositasapaino vaikuttaa tulokseen eniten ( Jeffcoate 2003). Suomessa määrityksiä tehdään joko nestekromatografiatekniikalla (HPLC) (kuva 1) tai immunologisesti autoanalysaattoreilla. Menetelmien on todettu vastaavan toisiaan (Groche ym. 2003). arvon käyttöön on totuttu diabeetikon hoidon seurannassa ja liitännäissairauksien riskin arvioinnissa, mutta jatkossa sen käyttöaiheeksi tulee myös diabeteksen diagnostiikka. yksikkömuutoksen taustaa Vaikka mittaus on erittäin yleisessä käytössä, tulokset ovat voineet vaihdella eri menetelmien ja laboratorioiden välillä jopa prosenttiyksikön. Tällä on kliinistä merkitystä, sillä diabeteksen hoidon tavoitetaso perustuu pitkälti suurten kansainvälisten diabetestutkimusten näyttöön liitännäissairauksien kehittymisen kannalta turvallisesta tasosta (DCCT, UKPDS). Määritysmenetelmien kansainvälisen standardoimisprosessin lopputuloksena meillä Suomessakin otettiin käyttöön 8 Katso myös Tiinamaija Tuomen pääkirjoitus WHO hyväksyy arvon diabeteksen diagnostiikassa sivulla = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2011;127:

2 KATSAUS Taulukko 1. :n muuntotaulukko % (DCCT) / mmol/mol (IFCC). % mmol/mol 4,0 20 5,0 31 6,0 42 7,0 53 8,0 64 9, , , ,0 108 (mmol/mol) = 10,93 x (%) 23,50 (%) = 0,0915 x (mmol/mol) + 2,15 Taulukko 2. Suhdetaulukko /epg (keskimääräinen plasman glukoosipitoisuus). (mmol/mol) epg (mmol/l) (%) 42 7,0 6,0 53 8,6 7, ,2 8, ,8 9, ,4 10, ,9 11, ,5 12,0 epg (mmol/l) = 1,59 x (%) 2,59 epg (mmol/l) = 0,146 x (mmol/mol) + 0, uusi International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicinen (IFCC) spesifiseen referenssimenetelmään perustuva yksikkö mmol/mol (mmol / mol Hb). Jo aiemmin National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) aloitti tulostasojen harmonisoinnin sitomalla uusilla menetelmillä saadut tulokset 1980luvulta peräisin olevaan nestekromatografiseen menetelmään, johon hoitotavoitteet perustuvat. Välivaiheessa siirryttiin IFCC:n standardointiin, joka korreloi hyvin NGSP:n tulosten kanssa, joskin perustaso oli hieman matalampi (1 2 %) ( Jeppsson ym. 2002). Sekaannusten välttämiseksi tulokset muutettiin NGSP:n yksiköiksi. Nykykäytännön mukaan tulokset ilmoitetaan todellisina yksikköinä mmol/mol, jotka laboratorioliuskoissa muuntotaulukon avulla ilmoitetaan siirtymäkauden ajan myös vanhoina prosenttiyksikköinä (taulukko 1). Elokuussa 2008 julkaistiin myös uudet tutkimustulokset arvon ja keskimääräisen plasman glukoosipitoisuuden (epg) välisestä suhteesta (Nathan ym. 2008). (taulukko 2). Tässä tutkimuksessa saadaan 6,5 %:n arvolla keskimääräiseksi plasman glukoosipitoisuudeksi 7,8 mmol/l (6,2 9,4 mmol/l). Kun huomioidaan tutkimuksen 95 %:n luottamusväli, tämä tulee tulkita siten, että yksittäinen potilas voi saada diabetesdiagnoosin jo silloin, kun keskimääräinen plasman glukoosipitoisuus on 6,2 mmol/l, mutta toinen ei vielä silloinkaan, kun pitoisuus on 9 mmol/l. Tulosten perusteella katsottiin, ettei yksilön tulosta voida ilmoittaa keskimääräisenä plasman glukoosipitoisuutena, koska hajonta on näin suurta ja perustunee pääasiassa eroihin punasolujen keskimääräisissä elinajoissa. Voisiko diabeteksen diagnosoida mittaamalla arvon? Aivan uutta on ehdotus arvon käyttämisestä myös diabeteksen diagnostiikassa joko yksinään tai glukoosirasituskokeen (OGTT) rinnalla. Kansainvälisen asiantuntijakomitean suositus arvon ottamisesta mukaan diabeteksen diagnostiikkaan julkaistiin heinä kuussa 2009 ja American Diabetes Association (ADA) seurasi perässä tammikuussa 2010 julkaistuissa uusimmissa suosituksissaan (International Expert Committee 2009, American Diabetes Association 2010) (taulukko 3). Suositukset ovat yhteneväiset diabeteksen diagnostiikan suhteen. Sen sijaan ne eroavat toisistaan diabetesdiagnoosia edeltävien häiriöiden (esidiabetes) kriteerien suhteen. ADA:n suosituksen mukaan diabetesta ja sydän ja verisuonisairauksia ehkäisevät toimet tulisi käynnistää jo silloin, kun arvo on 5,7 6,4 %, IEC taas suosittaa hiukan suurempaa arvoa 6,0 6,4 %. Diabeteksen Käypä hoito suositus noudattaa WHO:n kriteereitä vuodelta 1999, mutta uusi ehdotus diabeteksen diagnostisesta rajaarvosta 6,5 % on parhaillaan WHO:n käsiteltävänä (Diabetes: Käypä hoito suositus 2009). S. Vehkavaara

3 Taulukko 3. Diabeteksen diagnoosikriteerit (ADA 2010). 1) 6,5 %. Laboratoriomenetelmän tulee olla NGSP:n sertifioima ja standardoitu (DCCTtutkimuksen menetelmään).* tai 2) fpgluk 1,26 g/l (7,0 mmol/l). Vähintään 8 tunnin paaston jälkeen otettu verinäyte.* tai 3) PGluk 2H 2,00 g/l (11,1 mmol/l) OGTT:ssa. OGTT tulee tehdä WHO:n ohjeiden mukaan, jossa glukoosin määrä 75 g.* tai 4) Potilaalla klassiset hyperglykeemiset oireet tai hyperglykeeminen kriisi ja PGluk 2,00 g/l (11,1 mmol/l). *Ilman selkeää hyperglykemiaa, kriteerit 1 3 tulisi varmistaa uudella mittauksella. ADA 2010 Tarjoaako mittaus etuja varhaisen diabeteksen diagnosointiin? Diagnoosivaiheessa jopa 25 %:lla tyypin 2 diabeetikoista todetaan jokin diabeteksen mikrovaskulaarinen komplikaatio. Onkin arvioitu, että keskimääräinen viive diabeteksen alusta diagnoosiin on noin 4 7 vuotta (Harris ym. 1992). Diagnostiikassa käytettyjen menetelmien tulisi havaita diabetes mahdollisimman varhain, ja niiden tulisi korreloida komplikaatioiden ja päätetapahtumien ilmaantumiseen. Retinopatian esiintyvyys lisääntyy selkeästi jo arvon ylittäessä 5,5 % ja veren glukoosi pitoisuuden paastoarvon ollessa suurempi kuin 5,8 mmol/l (Cheng ym. 2009). The Rancho Bernardo tutkimuksen aineistoon kuului yhteensä potilasta, joiden keskiikä oli 69 vuotta. Tutkimuksessa todettiin retinopatia 1,8 %:lla diabetesta sairastamattomista, ja lähes puolella heistä arvo oli vähintään 6,5 %. Sen sijaan glukoosirasituksessa kukaan heistä ei vielä täyttänyt diabeteksen kriteereitä (Kramer ym. 2010). Retinopatian varhaisessa diagnostiikassa mittaus on siis ainakin glukoosirasituksen veroinen. Varhaisen diabeteksen diagnostiikassa se taas on selkeästi glukoosirasitusta huonompi. Yllä mainitussa tutkimuksessa todettiin glukoosirasituksessa 198 aiemmin diagnosoimatonta diabetesta. Jopa 85 %:lla näistä diabetesdiagnoosin saaneista arvo oli alle 6,5 %. Vastaava tulos saatiin NHA NES III tutkimuksessa, jossa glukoosirasitukseen verrattuna arvolla 6,5 % tai enemmän oli ainoastaan 44 %:n herkkyys. Tarkkuus oli sen sijaan 99 % (The National Health and Nutrition Examination Survey III, Cheng ym. 2009). ARICtutkimuksessa seurattiin keskimäärin 14 vuoden ajan diabeteksen ja makrovaskulaarisairauksien ilmaantumista lähtötilanteessa näiden suhteen terveelle yhdysvaltalaiselle (Athero sclerosis Risk in Communities; Selvin ym. 2010). Alkuvaiheessa mitattu arvo ennusti paremmin sekä diabeteksen että makrovaskulaarisairauksien ilmaantumista kuin veren glukoosipitoisuuden paastoarvo. Sepelvaltimotaudin riski lisääntyi selvästi (1,78kertaiseksi) jo 6,0 % ylittävällä arvolla, ja tämä raja auttaakin meitä tunnistamaan henkilöt, jotka ovat suuremmassa vaarassa sairastua niin diabetekseen kuin sepelvaltimotautiinkin. Vaikuttaisi siltä, että varhaisen diabeteksen diagnostiikassa glukoosirasitus on selvästi parempi valinta, ja jos luotetaan pelkästään vähintään 6,5 %:n arvoon, diabetesdiagnoosi todennäköisesti viivästyy. Tämä onkin varmasti yksi pääasiallinen syy siihen, että ADA:n ja IEC:n kriteerit eroavat toisistaan juuri esidiabeteksen suhteen. Miten tulkita eri menetelmien antamia tuloksia? Todennäköinen selitys tilanteeseen, jossa paastoveren glukoosipitoisuus on vielä normaali mutta yli 6,5 % (48 mmol/mol), löytyy aterianjälkeisistä suurentuneista verenglukoosiarvoista tai tavallista nopeammasta punasolujen glykoitumisesta. Päinvastaisessa tilanteessa taas maksan lisääntyneen glukoosintuotannon vuoksi veren glukoosipitoisuuden paastoarvo nousee ja aterianjälkeiset arvot pysyvät vielä normaaleina. Punasolujen glykoituminen voi tietenkin myös olla tavallista hitaampaa. Jos diabetes todetaan sattumalta oireettomalta henkilöltä, tulee suosituksien mukaan poikkeava tulos aina tarkistaa toisella mittauksella mittauksen käyttöaiheet, tulkinta ja virhelähteet

4 KATSAUS Taulukko 4. Veren paastoglukoosin ja HbA 1c arvon etuja ja haittoja diabeteksen diagnostiikassa. Etuja fpgluk Vakiintunut käyttö diabeteksen diagnostiikassa Mittaa suoraan molekyyliä, joka saa aikaan komplikaatioita Tulokset vaihtelevat vähemmän eri laboratorioissa mitattuna kuin Helppokäyttöisempi maailmanlaajuisesti Vähemmän tekijöitä, jotka aiheuttavat virheellisiä tuloksia (glukoositasapainosta riippumattomia) Haittoja Vaatii paaston Kertoo vain yksittäisestä mittaushetkestä Diagnoosiin voidaan tarvita lisäksi glukoosirasitustestiä (IGT) Vakiintunut käyttö glukoositasapainon seurannassa Ei vaadi paastoa Helpompi säilyttää (mittaukseen asti) Kertoo pitkäaikaisesta glukoositasapainosta Pienempi yksilönsisäinen vaihtelu Monet sairaudet johtavat virheellisiin tuloksiin Vaihtelee iän ja etnisyyden mukaan Tulokset vaihtelevat enemmän laboratorioittain kuin fpgluk Kalliimpi kuin fpgluk Ei voida käyttää nopeasti ilmaantuneessa diabeteksessa (DM1, raskausdiabetes) 1230 Jos taas oireisella henkilöllä plasman glukoosipitoisuus on 11,1 mmol/l tai suurempi, on diagnoosi selkeä. Samoin diagnoosi voitaisiin tehdä kahdella mittauksella, joiden tulos on poikkeava (esim. 7,0 % (53 mmol/mol) ja 6,8 % (51 mmol/mol). Jos taas käytössä on kaksi testiä, joiden tulokset menevät ristiin (esim. HbA 1 6,5 % eli 48 mmol/mol ja f P Gluk < 7 mmol/l), tulisi poikkeavan tuloksen antanut mittaus toistaa. Mikäli kahdessa mittauksessa saadaan poikkeava tulos, diabetesdiagnoosi varmistuisi. Jos taas varmistusmittauksessa tulos olisikin alle diagnostisen rajan, tulisi mittaus uusia 3 6 kuukauden kuluttua. mittauksen käyttöön liittyviä etuja arvon käytöllä diabeteksen diagnostiikassa on etuja paastoglukoosin määritykseen ja glukoosirasitustestiin verrattuna (IEC 2009) (Taulukko 4). Paastoa ei tarvita, ja verikoe voidaan ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa. Glukoosirasitustestiin verrattuna se on yksinkertaisempi. arvo kuvastaa glukoositasapainoa pitkältä ajalta, joten äkilliset muutokset ravitsemuksessa, liikunnan määrässä tai terveydentilassa eivät vaikuta tulokseen yhtä paljon. määrityksen preanalyyttinen stabiilius eli säilyvyys ennen analyysiä on parempi kuin glukoosin. tulokset vaihtelevat vähemmän mittauskerrasta toiseen kuin paastoglukoosin tai glukoosirasitustestin tulokset (coefficient of variation, CV, 3,6 % vs 5,7 % vs 16,6 %) (Selvin ym. 2007). Diabeteksen esiintyvyys yllä mainitun tutkimuksen mukaan yhden plasman glukoosipitoisuuden paastoarvomäärityksen ( 7 mmol/l) perusteella olisi 3,7 %, mutta toisessa mittauksessa arvo olikin yli 7 mmol/l vain 70 %:lla potilaista ja antoi esiintyvyydeksi enää 2,8 % (neljäsosan pienempi). Samaan suuntaan osoitti Pedersenin ym. tutkimus (2005), jossa plasman glukoosipitoisuuden paastoarvo vaihteli % eri päivinä otetuissa näytteissä, kun taas sama vaihtelu oli arvolla ainoastaan 1,9 %. Missä tilanteissa arvo voi olla virheellinen? On kliinisiä tilanteita, joissa arvo korreloi huonosti veren glukoosipitoisuuden kanssa eikä sovellu diagnostiikkaan (Taulukko 5). Nämä tilanteet tulee huomioida myös diabeteksen hoitotasapainoa arvioitaessa. Yleensähän epäily sekoittavasta tekijästä herää, kun verenglukoosin omaseurannan ja arvon välillä vallitsee selkeä ristiriita. Valtaosassa tilanteista arvo on liian S. Vehkavaara

5 Taulukko 5. Tekijöitä, jotka vaikuttavat arvoon. Pienentävästi Verenvuoto Hemolyysi Punasolusiirrot Munuaisten vajaatoiminta (rauta ja EPOhoito) HIV (MCV suurentunut tai NRTIlääkitys) Talassemiat (HbH) Suurentavasti Vaikea raudanpuuteanemia Polysytemia Pernan poiston jälkitila Ikääntyminen Tummaihoisuus Uremia ja karbamyloidun hemoglobiinin muodostuminen Hb Helsinki Tulokset vaihtelevat riippuen käytetystä määritysmenetelmästä Hemoglobinopatiat (HbS, HbF, HbE, ym.) pieni vallitsevaan glukoositasoon nähden. Punasolujen lyhentynyt elinikä on yleisin ja tunnetuin arvoa virheellisesti pienentävä tekijä. Tyypillisiä kliinisiä tilanteita ovat vuodot, hemolyyttinen anemia ja punasolusiirrot terveeltä luovuttajalta. Jos taas punasolujen elinikä pitenee normaalista, tuloksena on virheellisen suuri arvo. Kliinisiä tilanteita ovat esimerkiksi vaikea raudanpuuteanemia, pernan poiston jälkitila, polysytemia sekä aplastinen anemia. Hemoglobinopatiat % 20,0 17,5 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 2,5 0 A1a A1b F LA1c A1c A0 Dvariantti 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 Aika (min) KUVA 2. Hbvariantti (heterotsygootti HbD, puolet siis normaalia A:ta) häiritsee määritystä, koska piikit A0 ja Dvariantti menevät osittain päällekkäin. Jos piikit näkyisivät kokonaan, näkisi selkeästi, että piikillä on kaksi huippua eli kaksi piikkiä on päällekkäin. Kuvassa siitä näkyy parhaiten piikin normaalia suurempi leveys ja laitteen piirtämä halkaisija piikin keskellä. Näin ollen ei pystytä laskemaan A1C:n osuutta A0:sta. Jos variantin osuus piikkien pintaalasta on vähäinen, se ei vielä häiritse määritystä. Kuvan esittämässä tapauksessa osuus on kuitenkin 37 %, joten määritystä HPLClaitteella ei voi tehdä luotettavasti. Analyysiin käytetään sen sijaan vieritestilaitetta, jonka toiminta perustuu affiniteettikromatografiaan. Suomessa harvinaisia hemoglobinopatioita (esim. HbS, HbE, HbH) sairastaa vähintään 10 % afroamerikkalaisista, ja on arvioitu, että ainakin kolmasosa Yhdysvalloissa käytetyistä HbA 1c analysaattoreista ei tunnista poikkeavaa hemoglobiinia (Roberts ym. 2002) (kuva 2). Epäily hemoglobinopatiasta herää usein etnisyyden ja poikkeuksellisen suuren tai pienen arvon perusteella. Vastasyntyneellä fetaalihemo globiini (HbF) muodostaa noin 70 % kaikesta hemoglobiinista, ja sen määrä laskee alle 5 %:n puolen vuoden ikään mennessä. Poikkeavan suuri määrä HbF:ää yhdysvaltojen aikuisväestössä on noin 1,5 %:lla (Cox ym. 1999). HbF ei häiritse HPLC:llä tehtäviä määrityksiä, mutta laskee virheellisesti immunologisella menetelmällä tehtävien mittauksien tuloksia. Kliinisesti merkittäviä eroja aiheuttavat kuitenkin vasta huomattavan suuret HbFarvot. Tavallisimmin mitattu HbF on alle 8 %, ja se pienentää arvoa keskimäärin 0,3 % (Higgins ym. 2008). Munuaisten vajaatoiminta Diabeetikoilla vaikeaan munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysihoitoon liittyy lukuisia sekoittavia tekijöitä (esim. raudanpuuteanemia, hemolyysi, erytropoietiini eli EPOhoito, karbamyloidun hemoglobiinin muodostuminen). Munuaisten vajaatoimintaa (stage 3) sairastavilla tyypin 2 diabeetikoilla arvo pieneni rautainfuusioilla keskimäärin 0,4 % (7,40 % vs 6,96 %), ilman että keskimääräisessä veren glukoosipitoisuudessa tapahtui oman seurannan tai jatkuvan glukoosisensoroinnin 1231 mittauksen käyttöaiheet, tulkinta ja virhelähteet

6 KATSAUS 1232 YDINASIAT 88 määrityksien uusi yksikkö on mmol/mol. 88Diabetes voidaan diagnosoida, kun oireettoman henkilön arvo on 6,5 % tai suurempi (48 mmol/mol) kahdessa mittauksessa. 88Varhaisen diabeteksen diagnostiikassa glukoosirasitustesti on mittausta selvästi parempi valinta. 88Joissakin tilanteissa arvo korreloi huonosti verenglukoositason kanssa eikä siten sovellu diabeteksen diagnostiikkaan tai hoito8tasapainon arviointiin. 88Punasolujen lyhentyneeseen elinikään ja munuaisten vaikeaan vajaatoimintaan liittyy mittausta sekoittavia tekijöitä. 8 8 määritysmenetelmiä on useita ja niiden antamat tulokset saattavat edelleen vaihdella. perusteella muutoksia (Ng ym. 2010). Vielä suuremman muutoksen sai aikaan EPO:n käytön aloittaminen, sillä arvo pieneni keskimäärin 0,7 % (7,31 % vs 6,63 %) ilman muutoksia keskimääräisessä veren glukoosipitoisuudessa (Ng ym. 2010). Näiden muutosten vaikutus korostuu varsinkin niillä potilailla, joita hoidetaan sekä raudan että EPO:n puutteen vuoksi. Uzun ym. (2009) mukaan dialyysihoidossa olevien potilaiden todellinen arvo saataisiin laskennallisesti kertoimella 1,19, jos hematokriitti on alle 0,30 ja EPOannos pieni (esim. 7,0 % x 1,19 = 8,3 %). Suuri EPOannos taas nostaisi kertoimen jopa 1,38:aan (esim. 7,0 % x 1,38 = 9,6 %). Paastoseerumin ureapitoisuuden kasvu yli arvon 17 mmol/l haittasi kliinisesti merkittävästi HPLCmenetelmällä tehtäviä mittauksia karbamyloidun hemoglobiinin muodostumisen vuoksi (Lee ym. 2002). Leen tutkimuksen mukaan uremia suurensi arvoja siten, että 1 mmol:n/l kasvu ureapitoisuudessa suurentaa arvoa 0,04 %:lla. HPLCmenetelmiä käytettäessä karbamyloitu hemoglobiini häiritsee määritystä. Tästä tiedotetaan yleensä erikseen vastauksen yhteydessä ja määritys uusitaan laboratorion toimesta immunologisella menetelmällä. Kliinisessä työssä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien glukoositasapainon seuranta tulisi aina perustua omaseurantaan. Tavallisimmin arvo on virheellisen pieni, ja hyvin toteutettu omaseuranta kertoo todellisen tilanteen. Tulkinta on helppoa silloin, kun omaseurannan tulokset sopivat mitattuun arvoon. Mikäli näin ei ole, tulee luottaa hyvin toteutettuun omaseurantaan ja tehdä muutoksia diabeteksen hoitoon etenkin sen tuloksiin perustuen. Muita syitä Asetyylisalisyylihapon (ASA) käyttö in vitro lisää asetyloidun hemoglobiinin muodostumista mutta kliinisesti merkittävästi vasta suurilla yli yhden gramman päiväannoksilla (Weykamp ym. 1993). Ikääntymiseen on todettu liittyvän arvon kasvu terveessä väestössä. Framingham Offspring tutkimuksen 70vuotiailla arvo oli 0,4 % suurempi kuin tutkimukseen osallistuneilla 40vuotiailla (Pani ym. 2008). Aivan vastaavan suuruinen ero todettiin myös Diabetes Prevention Program tutkimuksessa IGTpotilailla etnisyyden suhteen: tummaihoisilla arvo oli keskimäärin 6,18 % ja valkoihoisilla 5,93 % samalla glykemiatasolla (Herman ym. 2007). Näiden tulosten perusteella ilman erillisiä viitearvoja iän ja etnisyyden suhteen diabetesdiagnoosin saisi herkemmin iäkäs ja tummaihoinen. Tyypin 1 diabeteksen tai raskausdiabeteksen diagnostiikassa arvoa ei tule käyttää, koska etenkin nopeasti ilmaantuvassa taudissa se voi olla virheellisen pieni. määritysmenetelmistä Suomalaiset ja pohjoismaiset laboratoriot osallistuvat vuosittain Labquality Oy:n järjestämiin määritysten erilliskierroksiin. Variaatioprosentit kaikkien menetelmien yhteistuloksena ovat olleet hyväksyttävää noin S. Vehkavaara

7 5 %:n luokkaa. Yksittäisten menetelmien osalta löytyy kuitenkin suuria kokonaisvariaatioita ja isoja poikkeamia määritysten keskiarvosta. Suomessa analysoitiin 35 potilasnäytettä kahdesta kunnasta kahdella eri immunologisella menetelmällä (Honkasalo ym. 2007). Tutkimuksen mukaan arvot erosivat toisistaan merkitsevästi ja johdonmukaisesti siten, että kaikilla tasoilla toisen laboratorion tulos oli toisen laboratorion tulosta pienempi (keskiarvot 7,4 ± 1,7 % ja 6,8 ± 1,6 %, ero 0,6 %). Määritysmenetelmän vaihtuminen voi siis vaikuttaa yksittäisen potilaan tulostasoon ja vaikeuttaa hoidon laadun vertailua. Yksittäisen potilaan tapauksessa tätä ongelmaa ei tietenkään ilmene, niin kauan kuin määritysmenetelmä pysyy samana. Lopuksi Kansainvälinen diabetesyhteisö on ottanut arvon mukaan tyypin 2 diabeteksen diagnostiseksi kriteeriksi OGTT:n rinnalle, ja Suomen tulisi seurata mahdollisimman pian perässä. Varhaisen diabeteksen diagnostiikassa OGTTtutkimus on edelleen suositeltavin, mutta mittaus tarjoaa hyvän lisän tyypin 2 diabeteksen diagnosointiin sen rinnalla. Munuaisten vajaatoimintaa ja anemiaa sairastavien potilaiden osalta mittaukseen liittyy ongelmia. Tämän vuoksi ainakin heidän diagnoosiinsa tulisi ensisijaisesti perustua jatkossakin OGTTtutkimukseen. Diabeteksen Käypä hoito suosituksen seuraavaan päivitykseen tulisi lisätä yhdeksi tyypin 2 diabeteksen kriteeriksi arvo, kun se on kahdessa mittauksessa vähintään 6,5 % oireettomalla henkilöllä. Selkeän hyperglykemian yhteydessä yksikin tällainen mittaustulos riittää kriteeriksi (P Gluk > 11,1 mmol/l). Samoin Kelan diabeteslääkitystä koskevat erityiskorvausten edellytykset tulisi uudistaa näiden uusien kansainvälisten suosituksien mukaisiksi. * * * Kiitos kuvista kuuluu Titta Salopurolle. SATU VEHKAVAARA, LT, erikoislääkäri HYKS:n endokrinologian klinikka PL 340, HUS Sidonnaisuudet Ulkomaan kongressimatka (MSD, Novartis Finland, Sanofiaventis), luentopalkkio (Ely Lilly, MSD, NovoNordisk, Sanofiaventis) Summary Indication for the assay, it s interpretation and sources of error The determination of in combination with selfmonitoring of blood glucose is an established pattern of monitoring of glucose homeostasis. A new proposal is the application of the value also to the diagnosis of diabetes, either alone or in combination with the oral glucose tolerance test (OGTT). In the diagnosis of early diabetes, the assay is a clearly weaker alternative than OGTT. Shortened life span of red blood cells is the most common factor for the erroneous lowering of the level. The criteria of type 2 diabetes should be amended by 6.5%, measured twice from a symptomless subject or measured once together with clearcut hyperglycemia mittauksen käyttöaiheet, tulkinta ja virhelähteet

8 KATSAUS KIRJALLISUUTTA American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33:S62 9. Cheng Y, Gregg E, Geiss L, ym. Association of A1C and fasting plasma glucose levels with diabetic retinopathy prevalence in the U.S. population. Diabetes Care 2009;32: Cox T, Hess P, Thompson G, Levinson SS. Interference with glycated hemoglobin by hemoglobin F may be greater than is generally assumed. Am J Clin Pathol 1999;99: Diabetes [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen sisätautilääkäreiden yhdistyksen ja Diabetesliiton lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2009 [päivitetty ]. Groche D, Hoeno W, Hoss G, Vogt B, Herrmann Z, Witzigmann A. Standardization of the two immunological HbA1C routine assays according to the new IFCC reference method. Clin Lab 2003;49: Harris M, Klein R, Welborn T, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 47 yr before clinical diagnosis. Diabetes Care 1992;15: Herman W, Ma Y, Uwaifo G, ym. Differences in A1C by race and ethnicity among patients with impaired glucose tolerance in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2007;30: Higgins T, Steward D, Boehr E. Challenges in HbA1c analysis and reporting: An interesting case illustrating the many pitfalls. Clin Biochem 2008;41: Honkasalo M, Elonheimo O, Sane T. HbA1Cmääritysten tuloksissa on tasoeroa. Suom Lääkäril 2007;62: International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32: Jeffcoate SL. Diabetes control and complications: the role of glycated hemoglobin, 25 years on. Diabet Med 2003;21: Ng JM, Cooke M, Bhandari S, Atkin SL, Kilpatrick ES. The effect of iron and erythropoietin treatment on the A1C of patients with diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Care 2010;33: Jeppsson JO, Kobolt U, Barr J, ym. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1C in human blood. Clin Chem Lab Med 2002;40: Kramer C, Araneta M, BarrettConnor E. A1C and diabetes diagnosis: the Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 2010;33: Lee K, Szeto Y, Benzie I. Glycohaemoglobin measurement: methodological differences in relation to interference by urea. Acta Diabetol 2002;39:35 9. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1cDerived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31: Pani L, Korenda L, Meigs, J, ym. Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes. Diabetes Care 2008;31: Pedersen P, Jørgensen LG, Brandslund I, De Fine Olivarius N, Stahl M. Conscequences of bias and imprecision in measurements of glucose and HbA1C for the diagnosis and prognosis of diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest 2005;240: Roberts W, De B, Brown D, ym. Effects of hemoglobin C and S traits on eight glycohemoglobin methods. Clin Chem 2002;48: Selvin E, Crainiceanu C, Brancati F, Coresh J. Shortterm variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes. Arch Intern Med 2007;167: Selvin E, Steffes M, Zhu H, ym. Glycated haemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362: Uzu T, Hatta T, Deji N, ym. Target for glycemic control in type 2 diabetic patients on hemodialysis: effets of anemia and erythropoietin injection on hemoglobin A1C. Ther Apher Dial 2009;13: Weykamp C, Penders T, Siebelder C, Muskiet FA, van der Slik W. Interference of carbamylated and acetylated hemoglobins in assays of glycohemoglobin by HPLC, electrophoresis, affinity chromatography, and enzyme immunoassay. Clin Chem 1993;39: S. Vehkavaara