Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit
|
|
- Lasse Sariola
- 6 vuotta sitten
- Katselukertoja:
Transkriptio
1 Raimo K. Tuominen KATSAUS Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit Uusia lääkeaineita tulee kliiniseen käyttöön vuosittain kymmeniä, mutta vain harvoin niillä on kokonaan uusi vaikutusmekanismi. Tavanomaiset lääkevaikutuskohteet, kuten solukalvon reseptorit ja monet entsyymit, ovat edelleen tärkeimpiä uusien lääkeaineiden vaikutuskohteita. Mikrobilääkkeiden uusia vaikutuskohteita on löydetty erityisesti HI-viruksen lisääntymiskierrosta, mutta uudet bakteerilääkkeet ovat perin harvassa. Uusien lääkeaineeksi soveltuvien kemiallisten yhdisteiden löytäminen on vaikeaa, eivätkä uudet tehoseulontamenetelmät ole muuttaneet tilannetta. Molekyylibiologian vahva esiinmarssi näkyy bioteknologisten lääkkeiden osuuden voimakkaana kasvuna erityisesti syövän hoitoon tarkoitettujen ja immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden osalta. Biologisten lääkkeiden kliininen käyttö on vielä nuorta, ja toistaiseksi näihin valmisteisiin ei ole liittynyt suuria ongelmia. Lääketutkimus on toistuvasti osoittanut, että fysiologisten säätelyjärjestelmien ja niihin osallistuvien yksittäisten proteiinien parempi tuntemus on välttämätöntä, jotta lääkevaikutukselle löytyy vahva perusta ja jotta haittavaikutuksiakin voitaisiin ennakoida. Kokonaan uusia lääkeaineen vaikutusmekanismeja löytyy harvoin. Sen sijaan huomattavasti yleisempiä ovat uudet lääkeaineet, jotka vaikuttavat jonkin jo entuudestaan tunnetun lääkevaikutuksen kohdemolekyylin toimintaan. Vaikka vaikutusmekanismin suhteen uutuusarvo voi olla rajallinen, saattaa rakenteeltaan erilaisten lääkeaineiden vaikutuksissa tai haittavaikutuksissa olla kliinisesti merkittäviä eroja. Myös yksilöerot saattavat olla merkittäviä. Resistenssin kehittyminen syöpälääkkeelle voi olla kohtalokasta, ellei käytössä ole ominaisuuksiltaan erilaista mutta samaan kohteeseen vaikuttavaa lääkeainetta. Tästä esimerkkinä ovat uudet kroonisen myelooisen leukemian hoitoon tarkoitetut lääkeaineet, jotka estävät BCR-Abl-proteiinikinaasia (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi). Niille voi kehittyä lääkeainekohtainen resistenssi tai ne saattavat aiheuttaa haittavaikutuksia, ja tällöin lääkeaine vaihdetaan toiseen (Koskela ym. 2012). Etsittäessä uusia lääkeaineita tai uusia lääkevaikutuksen kohdemolekyylejä käytetään nykyisin suuren kapasiteetin seulontamenetelmiä, joissa jopa miljoonien kemiallisten tai biologisten yhdisteiden sitoutumista kohteeseen tutkitaan irrallaan fysiologisesta ympäristöstä. Vaikka yhdisteen sitoutuminen kohteeseensa voi olla merkittävää, ei sen vaikutusmekanismista voida tehdä pitkälle meneviä päätelmiä. Vaikutusmekanismi kyetään selvittämään yksityiskohtaisesti vasta silloin, kun sitoutumisesta seuraa farmakologinen vaikutus (Swinney ja Anthony 2011). Suurin osa viime aikoina käyttöön tulleista uuden vaikutusmekanismin lääkeaineista vaikuttaa joko entsyymeihin tai reseptoreihin. Tyypillisesti lääkeaineet sitoutuvat valkuaisaineisiin ja muuttavat niiden välittämiä vasteita. Lääkeaine voi lisätä kohdemolekyylin aktiivisuutta (agonisti), estää fysiologisen aineen vaikutuksia tai sitoutumista kohdemolekyyliin (antagonisti) taikka vähentää kohdemolekyylin aktiivisuutta (käänteisagonisti). Vaikutuskohteena on useimmiten reseptori, ionikanava, entsyymi tai kuljetusmolekyyli. Sama tai 8 Katso myös Johan Erikssonin ja Merja Laineen Näin hoidan -artikkeli Diabeteslääkkeet ja painonnousu sivulla Duodecim 2013;129:43 50
2 KATSAUS 44 lähes samanlainen kohdemolekyyli saattaa ilmentyä monissa eri kudoksissa tai elinjärjestelmissä, jolloin vaste tiettyyn lääkeaineeseen ei välttämättä ole kovin spesifinen. Terapeuttinen vaikutus ilmenee ehkä vain yhdessä elinjärjestelmässä, ja muut vaikutukset voivat olla haittavaikutuksia. Tyypillinen lääkeaine tässä suhteessa on kortikosteroidi. Hormonikorvaushoidon lisäksi ainoastaan kortisonin immunosuppressiivinen vaikutus on hoidollisesti tavoiteltu vaikutus ja kaikki muut vaikutukset (luu- ja sidekudosvaikutukset, hiilihydraattiaineenvaihdunta jne.) ovat haittavaikutuksia. Toisaalta vaikutusmekanismiltaan hyvin spesifinen lääkeaine saattaa aiheuttaa esimerkiksi maksaan tai ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, jolloin on varsin arveluttavaa puhua täsmälääkkeestä. Seuraavassa esitellään Suomessa viiden viime vuoden aikana käyttöön otettuja vaikutusmekanismiltaan uusia lääkeaineita; kaikkia uutuuksia ei kuitenkaan ole voitu ottaa käsittelyyn. G-proteiinikytkentäiset reseptorit (GPCR) Noin 200 (40 50 %) nyt käytössä olevista lääkeaineista vaikuttaa G-proteiinikytkentäisten reseptorien kautta välittyviin vasteisiin, mutta toisaalta vain alle 20 % kaikista näistä reseptoreista on valjastettu lääkekohteeksi (Allen ja Roth 2011). Viiden viime vuoden aikana Suomessa on otettu käyttöön eniten lääkeaineita, joiden vaikutuskohteena on GPCR. Useimmiten kyseessä on uusi vaikuttava aine jo tunnettuun lääkevaikutuskohteeseen. Aivan uusi vaikutusmekanismi on agomelatiinilla, joka on melatoniini 1- ja melatoniini 2 reseptoreiden agonisti ja 5-HT2c-reseptorien antagonisti (Partonen 2008). Lääkkeen käyttöaiheena on vakava masennus (Hickie ja Rogers 2011). Aineella ei ole vaikutusta serotoniinin takaisinottoon, mutta se lisää dopamiinin ja noradrenaliinin vapautumista aivoissa. Agomelatiini metaboloituu CYP1A2-entsyymin kautta, ja sillä on hyvin merkittävä interaktioriski voimakkaiden CYP1A2-estäjien kanssa. Yhteiskäyttö onkin kielletty kokonaan esimerkiksi siprofloksasiinin ja fluvoksamiinin kanssa. Myös synteettinen melatoniini on saatu käyttöön yli 55-vuotiaiden potilaiden unihäiriöiden hoitoon. GPCR:ää muistuttava uusi kohde on sfingosiini-1-fosfaattireseptori (S1PR1). MS-taudin hoitoon tarkoitettu fingolimodi vaikuttaa S1PR1:n toimintaan (Ingwersen ym. 2012). Kyseessä on aihiolääke, joka aktivoituu maksan sfingosiinikinaasin toimesta fingolimodifosfaatiksi eli varsinaiseksi vaikuttavaksi aineeksi. Se vähentää lymfosyyttien mobilisaatiota imusolmukkeista ja niiden infiltroitumista keskushermostoon, jolloin keskushermoston tulehdus rauhoittuu. Maraviroki on HIV-lääke, joka estää erikoista G-proteiinikytkentäistä reseptoria CCR5:tä, jolloin viruksen tunkeutuminen isäntäsoluun estyy (Hughes ja Nelson 2009) (ks. jäljempänä). Selektiivinen alfa 2 -agonisti deksmedetomidiini on tullut käyttöön erilaisiin toimenpiteisiin ja tehohoitoon. Sillä on useita farmakologisia vaikutuksia, mutta hoidollisesti merkittäviä ovat sympatolyyttinen ja sedatiivinen vaikutus. Deksmedetomidiini vähentää noradrenaliinin vapautumista sympaattisista hermopäätteistä. Sedatiiviset vaikutukset välittyvät aivojen noradrenaliiniaktiivisuuden vähenemisen kautta. Deksmedetomidiinilla on analgeettisia ja anesteettisia tai analgesian tarvetta vähentäviä vaikutuksia (Mantz ym. 2011). Reseptoriin kytkeytyneet ionikanavat Reseptoriin kytkeytyneet ionikanavat välittävät useimmiten hyvin nopeita vasteita (esim. tahdonalaisten lihasten supistus, jossa hermolihasliitoksen asetyylikoliinin nikotiinireseptorit välittävät vasteen, vrt. silmän räpäytys). Ne ovat usein myös säätelemässä hermovälittäjäaineiden vapautumista (aivojen kolinergiset nikotiinireseptorit ja NMDA-glutamaattireseptorit). GABA-A-reseptorit ovat esimerkki hitaammasta vasteesta, ja niiden aktivoituminen johtaa kohdehermosolun ärsyyntyvyyden vähenemiseen aivoissa. Tähän vaikutukseen perustuvat muun muassa monien epilepsialääkkeiden terapeuttiset vaikutukset (Keränen ja Holopainen 2009). Ionikanavareseptoreihin vaikuttavia ligandeja on tullut käyttöön melko R. K. Tuominen
3 vähän. Varenikliini on aivojen asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptorin osittaisagonisti, jota käytetään nikotiiniriippuvuuden hoitoon (Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus: Käypä hoito suositus 2012). Varenikliinilla on jonkin verran affiniteettia myös a3b4- ja a7- nikotiinireseptoreihin sekä 5HT3-reseptoriin, joka sekin on ionikanavareseptori. Tutkimusaktiivisuus tällä rintamalla on vilkasta. Uusien nikotiinireseptoriin vaikuttavien yhdisteiden mahdollisina käyttöaiheina ovat erilaiset psykiatriset sairaudet, muun muassa skitsofrenia. Entsyymireseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet Entsyymireseptoreilla tarkoitetaan yleensä solukalvon läpäiseviä proteiinikinaaseihin (ks. alla) kuuluvia tyrosiinikinaasireseptoreita. Tyypillisiä entsyymireseptoreita ovat kasvutekijäreseptorit, esimerkiksi insuliinireseptori, ja sytokiinireseptorit, kuten TNF-alfan reseptori. Monoklonaaliset vasta-aineet eivät pääse solukalvojen läpi, ja siksi niiden vaikutus kohdistuu tyrosiinikinaasin solunulkoiseen osaan. Pienimolekyyliset proteiinikinaasien estäjät taas läpäisevät solukalvon ja vaikuttavat yhteen tai useampaan tyrosiinikinaasiin solun sisällä (Elenius 2006). Tyrosiinikinaasien estäjien vaikutus on riippuvainen siitä, ilmentävätkö syöpäsolut kyseistä proteiinikinaasia tai mutatoitunutta kinaasia (Kallioniemi ja Mäkelä 2006). Farmakogenomiikalla onkin suuri käytännön merkitys valittaessa lääkehoitoa näille potilaille (Bono ja Joensuu 2010). Entsyymireseptoreihin vaikuttavista lääkeaineista kerrotaan tarkemmin immunofarmakologian ja biologisten lääkkeiden yhteydessä. Steroidireseptorit TAULUKKO 1. Lääkevaikutuksen kohteet, pääluokat. Reseptorit G-proteiinikytkentäiset (GPCR) Ionikanavaan kytkeytyneet Tyrosiinkinaasireseptorit Steroidireseptorit (solunsisäisiä) Jännitteestä riippuvaiset ionikanavat Entsyymit (korvaushoito tai entsyymin estäjät) Kuljettajaproteiinit Sytokiinit ja niiden reseptorit DNA, RNA (solunsalpaajat) Mikrobit Bakteerit, virukset, loiset, sienet Steroidireseptorit kytkeytyvät läheisesti geenien ilmentymisen säätelyyn, ja siten ne muuttavat proteiinien synteesiä. Niiden agonisteina vaikuttavat monet hormonit ja näistä johdetut kemialliset yhdisteet. Klassinen esimerkki steroidireseptoreihin sitoutuvista antagonistisista lääkeaineista on aldosteroniantagonisti spironolaktoni. Ulipristaaliasetaatti on progesteronireseptorien muuntelija, joka on tarkoitettu jälkiehkäisyyn 72 tunnin kuluessa suojaamattomasta yhdynnästä (Glasier ym. 2010, Jälkiehkäisy: Käypä hoito suositus 2010). Jänniteherkät ionikanavat Kun Albert Fleckenstein 1960-luvulla esitti idean kehittää kalsiumkanavien salpaajia verenpainelääkkeiksi, ajatusta pidettiin vähintäänkin erikoisena. Silloin katsottiin, ettei niin monessa elinjärjestelmässä esiintyvään molekyyliperheeseen voi kohdistaa lääkevaikutusta ilman vakavia haittavaikutuksia. Vaikka joidenkin hyvin tehokkaiden dihydropyridiinien käyttöön liittyykin haittavaikutusten ja haitallisten lääke- ja ravintoaineyhteisvaikutusten riski, ovat kalsiumin salpaajat varsin hyvin siedetty lääkeaineryhmä. Natriumkanavat ja kaliumkanavat osallistuvat solujen sähköisen viestinnän fysiologiaan monissa elinjärjestelmissä. Eteisperäisten rytmihäiriöiden hoitoon on tullut hiljattain kaksi uutta ja jopa ainakin osittain uudella vaikutusmekanismilla vaikuttavaa lääkeainetta: vernakalantti ja dronedaroni. Vernakalanttia käytetään akuutin eteisvärinän hoidossa sinusrytmin palauttamiseen. Sillä on jossain määrin eteisiin kohdistuva selektiivinen vaikutus. Dronedaroni on tarkoitettu eteisvärinän estoon. Sen vaikutukset muistuttavat amiodaronin vaikutuksia, mutta haittavaikutukset ovat vähäisemmät, koska sii- 45 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit
4 KATSAUS 46 nä ei ole jodia. Dronedaronilla on kohtalainen interaktiopotentiaali, koska se on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin estäjä. Dronedaroni estää kaliumin virtausta salpaamalla useita kaliumkanavia, ja siten se kuuluu Vaughan Williamsin jaottelussa pääasiassa ryhmään III. Se estää myös natriumin (ryhmä Ib) ja kalsiumin (ryhmä IV) virtausta. Niin ikään se estää adrenergista toimintaa ei-kilpailevasti (ryhmä II). Raatikainen ja Huikuri (2010) ovat aiemmin käsitelleet näitä yhdisteitä tässä lehdessä. Fampridiini on kaliumkanavan salpaaja, jonka käyttöaiheena on MS-tauti (Goodman ym. 2008). Aine vähentää ionivirtausta kalium kanavien läpi ja pitkittää samalla repolarisaatiota. Näin demyelinoituneiden aksonien aktiopotentiaali ja signaalin johtumiskyky tehostuu. Fampridiinin vaikutusmekanismi muistuttaa siis rytmihäiriölääkkeiden vaikutusmekanismia. Fampridiini eliminoituu munuaisissa orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2) kautta, ja siksi sen käyttöä yhdessä OCT2:n substraattien, kuten karvedilolin, propranololin ja metformiinin, kanssa tulee harkita tarkoin; OCT2:n estäjien kanssa fampridiinin käyttö on kokonaan kielletty. Entsyymit lääkevaikutuksen kohteena Entsyymin estäjät muodostavat melko suuren lääkeaineryhmän. Tyypillisesti lääkevaikutus kohdistuu solunsisäisiin entsyymeihin. Tarkastelujakson aikana ehkä merkittävin uusi entsyymin estäjä on kuitenkin plasman reniiniaktiivisuutta vähentävä aliskireeni ( Jan Danser 2007). Reniini on munuaisissa muodostuva entsyymi, joka pilkkoo maksassa syntyvästä angiotensinogeenista angiotensiini I:tä. Tämän aktivoima reaktioketju johtaa verisuonten sileän lihaksen supistumiseen ja aldosteronin vapautumiseen lisämunuaisista. Tämän fysiologisen ketjun tarkoituksena on lisätä munuaisten perfuusiota, ja siihen liittyy siis ensin kaksi entsyymiaktivaatiota, sitten G- proteiinikytkentäisten reseptorien aktivaatio ja lopuksi steroidireseptorien aktivaatio. Näihin kaikkiin vaiheisiin voidaan nyt vaikuttaa lääkeaineella. Aliskireeni on tarkoitettu essentiaalisen verenpaineen hoitoon. Lääkkeen vähäisen hyötyosuuden (vain 2 3 %) takia imeytymisvaiheessa tapahtuvilla interaktioilla on merkitystä, ja samanaikaisesti nautittu rasvainen ruoka vähentää imeytymistä noin 70 %. Aliskireeni on imeytymisvaiheessa P-glykoproteiinin substraatti (joka palauttaa yhdisteen takaisin suolen sisältöön), ja voimakkaat P-glykopro teiinin estäjät, kuten siklosporiini ja itrakonatsoli, lisäävätkin plasman aliskireenipitoisuuden vaarallisen suureksi (Tapaninen ym. 2011). Näitä lääkkeitä ei siis voi käyttää samaan aikaan. Myös farmakodynaamisia interaktioita on kuvattu, eikä aliskireenia tule käyttää yhdessä ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien kanssa, koska yhdistelmään liittyy lisääntynyt hypotension ja hyperkalemian vaara sekä riski saada aivohalvaus ja munuaiskomplikaatio. Euroopan lääkevalvontavirasto (EMA) on antanut suosituksen, ettei edellä mainittuja yhdistelmähoitoja tule ollenkaan määrätä diabeetikoille eikä kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (EMA/CHMP/112042/2012). Proteiinikinaasit ja proteiinifosfataasit lääkevaikutuksen kohteena Proteiinikinaasit ovat olleet jo pitkään merkittävä lääketutkimuksen kohde. Ihmisen genomissa on 518 erilaista proteiinikinaasigeeniä, joista vain osa koodaa reseptorityrosiinikinaaseja (Manning ym. 2002). Voitaisiin puhua myös proteiinien fosforylaatioon vaikuttavista lääkeaineista, jolloin käsite kattaa myös solunsisäisiin proteiinifosfataaseihin vaikuttavat lääkeaineet. Proteiinien fosforylaatioon vaikuttavia lääkeaineita on tarkastelujakson aikana tullut käyttöön monia. Lähes kaikki ovat joko immunosuppressiivisia lääkeaineita tai syöpälääkkeitä. Vuoden 2012 alussa käytössä oli 11 proteiinikinaasien estäjää ja yhdeksän monoklonaalista vasta-ainetta, joita käytetään syöpätautien hoidossa (TAULUKKO 2). Osaa näistä käytettään solunsalpaajien kanssa, osaa monoterapiana (Koskela ym. 2012). R. K. Tuominen
5 TAULUKKO 2. Syövän hoidossa käytettäviä proteiinikinaasien estäjiä. Kemialliset yhdisteet Dasatinibi Erlotinibi Everolimuusi Gefitinibi Imatinibi Lapatinibi Nilotinibi Patsopanibi Sorafenibi Sunitinibi Temsirolimuusi Vandetanibi Vemurafenibi Monoklonaaliset vasta-aineet Bevasitsumabi Denosumabi Ibritumomabi Ipilimumabi Katumaksomabi Ofatumumabi Panitumumabi Rituksimabi Setuksimabi Trastutsumabi Immuunijärjestelmän välittäjäaineet ja niiden reseptorit lääkevaikutuksen kohteena Uusista immunofarmakologian sovelluksista biologiset reumalääkkeet ovat monella tapaa olleet muurinmurtajia (Scott 2012) (TAULUK- KO 3). Uusi vaikutusmekanismi on tosilitsumabilla, joka sitoutuu spesifisesti sekä liukoisiin että immuunijärjestelmän solujen IL-6- reseptoreihin (Oldfield ym. 2009). IL-6 on sytokiini, jota tuottavat monet immuunijärjestelmän solut, kuten T- ja B-solut sekä monosyytit. Systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon tarkoitettu belimumabi on humaani monoklonaalinen vasta-aine. Se on spesifinen ihmisen liukoiselle B-lymfosyyttiä stimuloivalle proteiinille (BLyS), jota se neutraloi (Dennis 2012). Ustekinumabi on ihmisen TAULUKKO 3. Biologisten reumalääkkeiden vaikutusmekanismit. TNF-alfan estäjät (sitovat TNF-alfan) Etanersepti TNF-reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini Infliksimabi TNF-alfaa sitova vasta-aine Adalimumabi TNF-alfaa sitova vasta-aine Sertolitsumabipegoli TNF-alfaa sitovan vasta-aineen Fab-osa IL 1 -reseptorin antagonistit Anakinra IL1-reseptorin antagonisti IL 6 - reseptorin antagonistit Tosilitsumabi B-lymfosyyttien estäjät Rituksimabi molekyyliin CD20 sitoutuva vasta-aine Belimumabi BlyS:ää (BAFF) sitova vasta-aine T-lymfosyyttien estäjät Abatasepti molekyyleihin CD80 ja CD86 sitoutuva vasta-aine monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu sytokiinien IL-12 ja IL-23 proteiinin p40 alayksikköön ja estää siten niiden sitoutumista reseptoreihinsa solujen pinnalla. Ustekinumabin lisäksi myös monet muut immunosuppressiiviset biologiset lääkkeet ovat tulleet psoriaasin hoitoon (Weger 2010). Biologisten reumalääkkeiden käytöstä on kokemuksia jo yli kymmenen vuoden ajalta. Ne ovat osoittautuneet hyvin siedetyiksi, ja vain harvoin tehottomuuden syynä ovat olleet biologista lääkettä neutraloivat vasta-aineet (Leirisalo-Repo 2011) Inkretiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet Fysiologian parempi tuntemus voi johtaa nopeastikin kokonaan uuden lääkeaineryhmän esille tuloon, kuten on käynyt tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettujen suolen inkretiinijärjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden tapauksessa. Inkretiinihormoneja ovat ruokailun yhteydessä suolesta erittyvä glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen peptidi (GIP), jotka voimistavat ravinnon hiilihyd- 47 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit
6 KATSAUS SOLUN ULKOPUOLINEN TILA Fysiologinen aine Reseptori Biologinen lääkeaine neutraloi fysiologisen aineen Biologinen tai kemiallinen lääkeaine sitoutuu reseptoriin solun pinnalle SOLUKALVO SOLUN SISÄPUOLINEN TILA SOLUN TOIMINNAN MUUTOS Signaalin siirto ja vahvistaminen Toisiolähetit Proteiinien fosforylaatio Geeniekspressio Vaste Esim. supistus, eritys, kasvu Kemiallinen lääkeaine sitoutuu reseptoriin solukalvossa tai sen sisäpuolella Kemiallinen lääkeaine sitoutuu entsyymiin solussa ja estää toisiolähettien aineenvaihduntaa Kemiallinen lääkeaine sitoutuu proteiinikinaasiin tai proteiinifosfataasiin solussa Kemiallinen lääkeainen sitoutuu transkriptiotekijään ja muuttaa geenin lukemista Kemiallinen lääkeaine sitoutuu esim. lihasolun supistusproteiineihin KUVA. Solunulkopuolinen tila. Lääkeaineen vaikutus voi kohdistua solun ulkopuolelle, kuten kudosnesteissä esiintyviin proteiineihin tai solun pinnan reseptoreihin. Biologiset lääkeaineet vaikuttavat vain tällä tasolla. Kemialliset yhdisteet voivat vaikuttaa myös solunsisäisiin kohteisiin. 48 raattien insuliinin eritystä stimuloivaa vaikutusta. GLP-1:n ja GIP:n vaikutus on hyvin lyhytaikainen, sillä plasman dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4) pilkkoo ne nopeasti. Vuonna 2007 ja sen jälkeen on käyttöön tullut useita DPP-4:n estäjiä (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini) ja GLP-1-analogeja (eksenatidi ja liraglutidi), joiden käyttöaiheena on tyypin 2 diabetes (Yki-Järvinen 2010). DPP-4:n estäjät otetaan suun kautta, kun taas GLP-analogit ovat peptidirakenteisia, joten ne annetaan ihon alle samaan tapaan kuin insuliini (Peters 2010, Marre ja Penformis 2011). DPP-4:n estäjiä voidaan käyttää yksinään, mutta yleensä niitä ja GLP-1-analogeja käytetään yhdessä metformiinin tai muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Paikallisesti käytettävä kollagenaasi Dupuytrenin kontraktuuran hoitoon Dupuytrenin kontraktuura on vahvasti perinnöllinen palmaarifaskian paksuuntuma, joka rajoittaa sormien koukistajajänteiden toimintaa, ja vähitellen sormet menevät pysyvästi koukkuun. Oireen hoitoon markkinoille on tullut ruiskutettava valmiste, joka sisältää kahta Clostridium histolyticum kollagenaasia (114 kda ja 113 kda). Lääke voidaan ruiskuttaa suoraan jänteeseen ilman puudutusta (Hurst ym. 2009). Tämä valmiste vähentää leikkaushoidon tarvetta. Mikrobilääkkeet Antimikrobisten lääkeaineiden uusia vaikutusmekanismeja on tutkittu laajasti, mutta vain muutama valmiste on tullut kliiniseen käyttöön (Vaara 2007). Tarkastelujakson aikana kokonaan uusi vaikutusmekanismi on daptomysiinillä, joka on ainoastaan grampositiivisiin bakteereihin tehoava syklinen lipopeptidi. Se sitoutuu bakteerisolujen solukalvoihin ja aiheuttaa näin solujen depolarisaation, joka johtaa proteiini-, DNA- ja RNA-synteesin estymiseen. Valmiste on vaikutukseltaan bakterisidinen, ja se on tarkoitettu lähinnä MRSA- R. K. Tuominen
7 infektioiden ja vankomysiinille resistenttien enterokokkien aiheuttamien infektioiden hoitoon (Alexander ja Susla 2010). Mikafungiini on sienilääke, joka estää ei-kilpailevasti sienen soluseinän 1,3-β-D-glukaanin synteesiä. Se on fungisidinen useimpia Candida-lajeja vastaan, ja se estää myös joidenkin Aspergillus-lajien kasvua. Mikafungiini on tarkoitettu sairaalakäyttöön invasiivisten kandida- tai aspergillusinfektioiden hoitoon (Carter ym. 2009). Viiden viime vuoden aikana markkinoille on tullut useita uudella vaikutusmekanismilla toimivia viruslääkkeitä, joista useimpia käytetään HIV-infektion hoitoon. Maraviroki estää kemokiinireseptori CCR5:n kautta tapahtuvaa HI-viruksen tunkeutumista immuunijärjestelmän soluihin (Perry 2010). HIV-infektion hoitoa ja sen tuloksia on hiljattain käsitelty tässä lehdessä (Sutinen ym. 2012). Bosepreviiri ja telapreviiri estävät hepatiitti C viruksen NS3-proteaasin toimintaa ja viruksen replikaatiota HCV:n infektoimissa isäntäsoluissa. Bosepreviiri on rakenteeltaan peptidomimeetti. Se sitoutuu korjautuvasti NS3-proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää viruksen replikaatiota HCV:n infektoimissa isäntäsoluissa (Bacon ym. 2011). Lopuksi YDINASIAT 88Kokonaan uusia lääkevaikutusmekanismeja löytyy harvoin. 88G-proteiinikytkentäiset reseptorit ovat edelleen tärkein vaikutuskohde. 88Biologisten lääkkeiden vaikutus suuntautuu solunulkoisiin kohteisiin. 88Keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet ja uudet bakteerilääkkeet ovat suurin haaste. Kokonaan uusien vaikutusmekanismien löytyminen tuo monesti tärkeän lisän sairauksien hoitoon. Uuteen ja vanhaan vaikutusmekanismiin perustuvien lääkkeiden yhdistäminen voi antaa paremman hoitotuloksen, niin kuin on käynyt uusien ja vanhojen syöpälääkkeiden sekä diabeteslääkkeiden osalta. Suuria haasteita ovat edelleen muun muassa sydämen vajaatoiminta, psykiatriset ja neurologiset sairaudet sekä yhä enemmän infektiotaudit, erityisesti tuberkuloosi. RAIMO K. TUOMINEN, LKT, farmakologian ja toksikologian professori Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Asiantuntijapalkkio (Lääketietokeskus Oy, Medicina Oy), Luentopalkkio (Lääketietokeskus Oy) Summary Mechamisns of action of novel drugs Novel drugs only seldom involve a new mechanism of action. While new targets of action of antimicrobial drugs have been found especially within the replicative cycle of the HI virus, new antibacterial drugs remain very scarce. The powerful emergence of molecular biology is evident in the strong increase in the proportion of biotechnological drugs, particularly as far as drugs intended for cancer treatment and those affecting the immune system are concerned. Clinical use of biological drugs is still new, and big problems have so far not been associated with these products. 49 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit
8 KATSAUS KIRJALLISUUTTA Alexander E, Susla GM. New intravenous antibiotics: A focused pharmacotherapy update. AACN Adv Crit Care 2010;21: Allen JA, Roth BL. Strategies to discover unexpected targets for drugs active at G-protein-coupled receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011;51: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, ym. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Bono P, Joensuu H. Rintasyövän uudet täsmälääkehoidot. Duodecim 2010; 126: Carter NJ, LKeating GM. Micafungin. A Review of its use in the prophylaxis and treatment of invasive candida infections in pediatric patients. Pediatr Drugs 2009;11: Dennis GJ. Belimumab. A BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus. Clin Pharmacol Ther 2012;91: Elenius K. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa. Duodecim 2006;122: Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, ym. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010;375: Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, ym. Dose comparison trial of sustainedrelease fampridine in multiple sclerosis. Neurology 2008;71: Hickie IB, Rogers NL. Novel melatoninbased therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet 2011;378: Hughes A, Nelson M. HIV entry: new insight and implications for patient management. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: Hurst LC, Badalamente MA, Hentz VR, ym. Injectable collagenase clostridium histolyticum for Dupuytren s contracture. N Engl J Med 2009;361: Ingwersen J, Aktas O, Kuery P, ym. Fingolimod in multiple sclerosis: mechanism of action and clinical efficacy. Clin Immunol 2012;142: Jan Danser AH. Novel drugs targeting hypertension: renin inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50: Jälkiehkäisy. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gynekologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2005 [päivitetty ]. Kallioniemi O, Mäkelä T. Syöpälääkkeiden haasteet ja näkymät. Duodecim 2006;122: Keränen T, Holopainen I. Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö. Duodecim 2009;125: Koskela H, Koskenvesa P, Mustjoki S, ym. Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito. Duodecim 2012;128: Leirisalo-Repo M. Biologiset reumalääkkeet verenmyrkytyslääkkeestä reumapotilaan ihmehoidoksi. Duodecim 2011;127: Manning G, Whyte DB, Matinez R, ym. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002;298: Mantz J, Josserand J, Hamada S. Dexmedetomidine: new insights. Eur J Anaesthesiol 2011;28:3 6. Marre M, Penfornis A. GLP-1 receptor agonists today. Diabetes Res Clin Pract 2011;93: Oldfield V, Dhillon S, Plosker GL. Tocilizumab A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2009;69: Partonen T. Aikabiologiset unilääkkeet. Duodecim 2008;124: Perry CM. Maraviroc A review of its use in the management of CCR5-tropic HIV-1 infection. Drugs 2010;70: Peters A. Incretin based therapies: review of current clinical trial data. Am J Med 2010;123:S28 S37. Raatikainen MJP, Huikuri HV. Uudet rytmihäiriölääkkeet eteisvärinän hoidossa. Duodecim 2010;126: Scott DL. Biologics-based therapy for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther 2012;91: Sutinen J, Ristola M. HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi. Duodecim 2012;128: Swinney DC, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011;10: Tapaninen T, Backman JT, Kurkinen KJ, ym. Itraconazole, a p-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren. J Clin Pharmacol 2011;51: Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2002 [päivitetty ]. Vaara M. Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet. Duodecim 2007;123: Weger W. Current status and new developments in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis with biological agents. Br J Pharmacol 2010;160: Yki-Järvinen H. Oraaliset diabeteslääkkeet ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Duodecim 2010;126: R. K. Tuominen
Ma > GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING
Ma 5.12. -> GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING Cell-Surface Receptors Relay Extracellular Signals via Intracellular Signaling Pathways Some Intracellular Signaling Proteins Act as Molecular Switches
LisätiedotLääkeaineiden) vaikutusmekanismit
ääkeaineen(annostus Absorptio,) imeytyminen Pitoisuus(syst.( verenkierrossa ääkeaineen(jakautuminen elimistöön ääkeaineen(metabolia ääkeaineiden) vaikutusmekanismit Esko)Kankuri 15.8.2017 Pitoisuus(vaikutuskohteessa
LisätiedotLääkkeiden tauotus reumasairauksissa Ekman P ja Yli-Kerttula T POTILASOHJE 1 (7)
POTILASOHJE 1 (7) Lääkkeiden tauotus reumasairauksissa Ekman P ja Yli-Kerttula T Sisällysluettelo Leikkaukset... 2 Hammastoimenpiteet... 2 Infektiot... 2 Rokotukset... 2 Raskaus... 3 ASA... 3 Tulehduskipulääkkeet
LisätiedotLääkkeiden tauotus reumasairauksissa Ekman P ja Yli-Kerttula T
OHJE AMMATTILAISILLE 1 (7) Lääkkeiden tauotus reumasairauksissa Ekman P ja Yli-Kerttula T Sisällysluettelo Leikkaukset... 2 Hammastoimenpiteet... 2 Infektiot... 2 Rokotukset... 2 Raskaus... 3 ASA... 3
LisätiedotOligonukleotidi-lääkevalmisteet ja niiden turvallisuuden tutkiminen - Sic!
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 3-4/2017 EX TEMPORE Oligonukleotidi-lääkevalmisteet ja niiden turvallisuuden tutkiminen Enni-Kaisa Mustonen / Kirjoitettu 18.12.2017 / Julkaistu Oligonukleotidit ovat nukleotideista
LisätiedotPsorin uudet hoidot. Elina Heikkilä LT, ihotautien ja allergologian el Mehiläinen Turku Kuvat mm. Raimo Suhonen
Psorin uudet hoidot Elina Heikkilä LT, ihotautien ja allergologian el Mehiläinen Turku Kuvat mm. Raimo Suhonen Tuttua juttua Psoria sairastaa noin 150 000 suomalaista Puolella tauti alkaa alle 40-vuotiaana
LisätiedotVerisuonen toiminnan säätely ja siihen vaikuttavat lääkeaineet
venytysanturi Suonen pala Verisuonen toiminnan säätely ja siihen vaikuttavat lääkeaineet Farmakologian kurssityö Sydän, verenkierto ja munuainen Syksy 2012 Valtimo- ja laskimosuonen rakenne Verisuonen
LisätiedotNivelreuman biologinen lääkehoito
Nivelreuman biologinen lääkehoito 6.2.2015 Pia Isomäki TAYS reumakeskus Sidonnaisuudet: Abbvie Oy, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline Oy, MSD Finland Oy, Pfizer Oy, Roche Oy, UCB Pharma Oy Finland Nivelreuman
LisätiedotJOHDANTO FARMAKOLOGIAAN. Professori Eero Mervaala Farmakologian osasto Lääketieteellinen tiedekunta Helsingin yliopisto
JOHDANTO FARMAKOLOGIAAN Professori Eero Mervaala Farmakologian osasto Lääketieteellinen tiedekunta Helsingin yliopisto Farmakologian opetuksen tavoite L2/H2-lukuvuonna: Oppia perusteet rationaalisen lääkehoidon
LisätiedotBiologisten lääkkeiden kustannukset
Page 1 of 6 JULKAISTU NUMEROSSA 2/2012 LÄÄKEHOITOJEN ARVIOINTI Biologisten lääkkeiden kustannukset Tuomas Oravilahti, Vesa Kiviniemi, Karri Penttilä Reumasairauksien ja syöpien hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden
LisätiedotAntibody-Drug conjugates: Basic consepts, examples and future perspectives
Antibody-Drug conjugates: Basic consepts, examples and future perspectives Giulio Casi and Dario Neri Journal of Controlled Release 161:422-428, 2012 Esityksen sisältö Vasta-ainekonjugaatin (antibody-drug
LisätiedotDiabetes ja verenpaine - uudet suositukset
Diabetes ja verenpaine - uudet suositukset Ilkka Tikkanen Professori, osastonylilääkäri Sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri HYKS, Vatsakeskus, nefrologia, ja Lääketieteellinen tutkimuslaitos Minerva
LisätiedotKenelle täsmähoitoja ja millä hinnalla?
Kenelle täsmähoitoja ja millä hinnalla? Heikki Joensuu ylilääkäri, Syöpätautien klinikka, HYKS, ja professori, Lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto EUROCARE-4 tutkimus Syöpäpotilaiden eloonjääminen
LisätiedotFarmakologian perusteet ja neurofarmakologia (Farmis) Pekka Rauhala 2017
Farmakologian perusteet ja neurofarmakologia (Farmis) Pekka Rauhala 2017 5 op 6 PBL tapausta Farmis Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka Autonomisen hermoston farmakologia Neurologisten sairauksien hoidossa
LisätiedotLIITE VALMISTEYHTEENVETO
LIITE VALMISTEYHTEENVETO 4 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mizollen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Mitsolastiini (INN) 10 mg 3. LÄÄKEMUOTO Depottabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot
LisätiedotSuomessa lastenreumaa sairastaa noin 2 300 lasta. Perinteiset ja biologiset reumalääkkeet KOHTI YKSILÖLLISTETTYÄ LASTENREUMAN LÄÄKEHOITOA
PEKKA LAHDENNE Lastenreumatologi, lastentautien dosentti Lastenklinikka, Helsingin yliopisto ja Helsingin yliopistollinen keskussairaala Perinteiset ja biologiset reumalääkkeet KOHTI YKSILÖLLISTETTYÄ LASTENREUMAN
LisätiedotA - soveltaminen B - ymmärtäminen C - tietäminen. 1 - ehdottomasti osattava 2 - osattava hyvin 3 - erityisosaaminen. Asiasisältö
A - soveltaminen B - ymmärtäminen C - tietäminen 1 - ehdottomasti osattava 2 - osattava hyvin 3 - erityisosaaminen Asiasisältö Keskeisyys Taso 1 2 3 A B C 1 Autonomisen hermoston farmakologia 1.1 Parasympatomimeetit
LisätiedotFARMAKODYNAMIIKKA 10/14/13. Farmakodynamiikka. Erilaisia lääkeaineita. Mikä on lääke? Mikä lääkeaine? Vaikuttaakseen lääkeaineen on sitouduttava
Farmakodynamiikka FARMAKO- φάρµακον, lääkeaine- DYNAMIIKKA δύναµις, voima, kyky, taito, teho ääkeaineiden vaikutusmekanismin ja vaikutuksen tutkiminen FARMAKODYNAMIIKKA Esko Kankuri 14.10.2013 Vaikuttaakseen
LisätiedotRytmihäiriölääkkeet. Rytmihäiriöistä. Rytmihäiriöiden oireita. Kammiovärinä. Päivystyvän lääkärin kannalta keskeisiä rytmihäiriöitä 11/20/2013
Rytmihäiriöistä Rytmihäiriölääkkeet Pekka Rauhala, LKT 2013 Rytmihäiriön merkitys riippuu sydämen kunnosta ja rytmihäiriön tyypistä Vaarattomia lisälyöntejä vs. kammiovärinä Rytmihäiröiden jaottelua/terminologiaa
LisätiedotClinical impact of serum proteins on drug delivery Felix Kratz, Bakheet Elsadek Journal of Controlled Release 161 (2012)
Clinical impact of serum proteins on drug delivery Felix Kratz, Bakheet Elsadek Journal of Controlled Release 161 (2012) 429 445 Sampo Kurvonen 25.10.2017 Sisältö Plasmaproteiineista Albumiini Transferriini
Lisätiedotwww.printo.it/pediatric-rheumatology/fi/intro Lääkehoito 13. Biologiset lääkkeet Aivan viime vuosina on taudin hoidossa avautunut uusia näköaloja niin kutsuttujen biologisten lääkkeiden myötä. Biologisiksi
LisätiedotBiologiset lääkkeet ja biosimilaarit
Biologiset lääkkeet ja biosimilaarit v1.2 Mitä biologiset lääkkeet ja biosimilaarit ovat? Tuotetaan elävissä soluissa useimmiten geenitekniikan avulla Suurempia ja rakenteeltaan huomattavasti monimutkaisempia
LisätiedotLäpimurto ms-taudin hoidossa?
Läpimurto ms-taudin hoidossa? Läpimurto ms-taudin hoidossa? Kansainvälisen tutkijaryhmän kliiniset kokeet uudella lääkkeellä antoivat lupaavia tuloksia sekä aaltoilevan- että ensisijaisesti etenevän ms-taudin
LisätiedotRytmihäiriölääkkeet. Pekka Rauhala, LKT 2017
Rytmihäiriölääkkeet Pekka Rauhala, LKT 2017 Rytmihäiriöistä Rytmihäiriön merkitys riippuu sydämen kunnosta ja rytmihäiriön tyypistä Vaarattomia lisälyöntejä vs. kammiovärinä Rytmihäiriöiden jaottelua/terminologiaa
LisätiedotBI4 IHMISEN BIOLOGIA
BI4 IHMISEN BIOLOGIA 5 HORMONIT OVAT ELIMISTÖN TOIMINTAA SÄÄTELEVIÄ VIESTIAINEITA Avainsanat aivolisäke hormoni hypotalamus kasvuhormoni kortisoli palautesäätely rasvaliukoinen hormoni reseptori stressi
Lisätiedot11. Elimistö puolustautuu
11. Elimistö puolustautuu Taudinaiheuttajat Tautimikrobit (= patogeenit): Bakteerit (esim. kolera), virukset (esim. influenssa), alkueliöt (esim. malaria), eräät sienet (esim. silsa) Aiheuttavat infektiotaudin
LisätiedotHoitotehoa ennustavat RAS-merkkiaineet Tärkeä apuväline kolorektaalisyövän lääkehoidon valinnassa Tämän esitteen tarkoitus Tämä esite auttaa ymmärtämään paremmin kolorektaalisyövän erilaisia lääkehoitovaihtoehtoja.
LisätiedotUutta lääkkeistä: Deksmedetomidiini
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 2/2012 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Deksmedetomidiini Annikka Kalliokoski / Kirjoitettu 10.8.2012 Dexdor 100 mikrog/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, Orion
Lisätiedot3i Innova*ve Induc*on Ini*a*ve Fixing the broken heart Heikki Ruskoaho Farmakologian ja lääkehoidon osasto Farmasian *edekunta
3i Innova*ve Induc*on Ini*a*ve Fixing the broken heart Heikki Ruskoaho Farmakologian ja lääkehoidon osasto Farmasian *edekunta www.helsinki.fi/yliopisto 1 Sydänlihasvaurion yleisin syy on sydäninfark*
LisätiedotMolekyylidiagnostiikka keuhkosyövän hoidossa. Jussi Koivunen, el, dos. Syöpätautien ja sädehoidon klinikka/oys
Molekyylidiagnostiikka keuhkosyövän hoidossa Jussi Koivunen, el, dos. Syöpätautien ja sädehoidon klinikka/oys Sidonnaisuudet Taloudelliset riippuvuudet: Konsultointi: - Tutkimusrahoitus: - Honorariat:
LisätiedotBIOLOGISTEN LÄÄKKEIDEN KUSTANNUSVAIKUTTAVUUS NIVELREUMASSA Loppuraportti
1 Marja Blom 31.1.2017 Kelan rahoittama tutkimushanke (Dnro 31/26/2012) BIOLOGISTEN LÄÄKKEIDEN KUSTANNUSVAIKUTTAVUUS NIVELREUMASSA Loppuraportti Osatutkimus 1. Biologisten lääkkeiden kustannusvaikuttavuus
LisätiedotRISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Telmisartan/ ratiopharm 4.12.2014, Versio 2.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Telmisartan/ ratiopharm on angiotensiini
LisätiedotSyöpä. Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka. EGF-kasvutekijä. reseptori. tuma. dna
Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka nämä solut ovat tietyssä mielessä meidän omiamme, ne polveutuvat itsenäisistä yksisoluisista elämänmuodoista, jotka ovat säilyttäneet monia itsenäisen
LisätiedotImmuunipuutokset. Olli Vainio OY Diagnostiikan laitos OYS Kliinisen mikrobiologian laboratorio 17.10.2008
Immuunipuutokset Olli Vainio OY Diagnostiikan laitos OYS Kliinisen mikrobiologian laboratorio 17.10.2008 Immuunijärjestelm rjestelmän n toiminta Synnynnäinen immuniteetti (innate) Välitön n vaste (tunneissa)
LisätiedotPioglitazone Actavis
Tutustu Pioglitazone Actavis -valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä Hoidollisten riskien minimointiohje Pioglitazone Actavis 15 mg ja 30 mg tabletit Päivitetty viimeksi 10/2018 Pioglitazone minimointiohje
LisätiedotHyötyosuus. ANNOS ja sen merkitys lääkehoidossa? Farmakokinetiikan perusteita. Solukalvon läpäisy. Alkureitin metabolia
Neurofarmakologia Farmakologian perusteiden kertausta Pekka Rauhala Syksy 2012 Koulu, Mervaala & Tuomisto, 8. painos, 2012 Kappaleet 11-30 (pois kappale 18) tai vastaavat asiat muista oppikirjoista n.
LisätiedotPitkävaikutteinen injektiolääke helpottaa psykoosipotilaan hoitoon sitoutumista - Sic!
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 2/2016 TEEMAT Pitkävaikutteinen injektiolääke helpottaa psykoosipotilaan hoitoon sitoutumista Hannu Koponen / Kirjoitettu 8.4.2016 / Julkaistu 3.6.2016 Psykoosipotilaiden
LisätiedotKatsaus tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen lääkehoidon uusiin tuuliin. LT Merja Laine Tampere
Katsaus tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen lääkehoidon uusiin tuuliin LT Merja Laine 23.1.2018 Tampere Eriksson, Laine. Duodecim 2016 Tyypin 2 diabeteksen patofysiologia Nykyisten perusinsuliinien rajoi8eet
LisätiedotHallitsematon tyyppi 2 DM tilanne. Kaj Lahti Ylilääkäri Vaasan Kaupunginsairaala Valtakunnallinen DM päivä 17.11.2015
Hallitsematon tyyppi 2 DM tilanne Kaj Lahti Ylilääkäri Vaasan Kaupunginsairaala Valtakunnallinen DM päivä 17.11.2015 Juhon ja Kallen tarinat Kahden diabeetikko miehen tarinat haasteellisia mutta opettavaisia
LisätiedotKANSALLINEN REUMAREKISTERI (ROB-FIN)
KANSALLINEN REUMAREKISTERI (ROB-FIN) Prospektiivinen kohorttitutkimus tulehduksellisia reumasairauksia sairastavista potilaista Suomen reumatologisen yhdistyksen (SRY) vuonna 1999 perustama Tiedonkeruu
LisätiedotLääkehoito ja lähihoitaja 10 1.1 Lääkkeet ja yhteiskunta 10 1.2 Lääkkeet ja yksilö 13 1.3 Lähihoitajan rooli lääkehoidon toteuttajana 14
Sisällys Esipuhe 3 Lääkehoito ja lähihoitaja 10 1.1 Lääkkeet ja yhteiskunta 10 1.2 Lääkkeet ja yksilö 13 1.3 Lähihoitajan rooli lääkehoidon toteuttajana 14 Lääke, APTEEKKI JA LÄÄKETIETO 16 2.1 Lääke ja
LisätiedotUudet diabeteslääkkeet - hyvästä vai pahasta sydämelle?
Uudet diabeteslääkkeet - hyvästä vai pahasta sydämelle? Timo Strandberg Geriatrian professori, LKT, sisätautien ja geriatrian erikoislääkäri, Helsingin ja Oulun yliopistot, Hyks Tyypin 2 diabetes ja riskit
LisätiedotFarmasian tutkimuksen tulevaisuuden näkymiä. Arto Urtti Lääketutkimuksen keskus Farmasian tiedekunta Helsingin yliopisto
Farmasian tutkimuksen tulevaisuuden näkymiä Arto Urtti Lääketutkimuksen keskus Farmasian tiedekunta Helsingin yliopisto Auttaako lääkehoito? 10 potilasta 3 saa avun 3 ottaa lääkkeen miten sattuu - ei se
LisätiedotHIV ja tuberkuloosi Hoidon erityiskysymykset. Matti Ristola HYKS Infektiosairauksien klinikka
HIV ja tuberkuloosi Hoidon erityiskysymykset Matti Ristola HYKS Infektiosairauksien klinikka Tuberkuloosi HIV-potilaiden kuolinsyynä Afrikassa: obduktiotutkimus Obduktio 108 HIV-potilaasta Botswanassa
LisätiedotReseptoripotentiaalista (RP) aktiopotentiaaliin
Haju- ja makuaisti Reseptoripotentiaalista (RP) aktiopotentiaaliin Reseptoristimulaatio lokaalinen sähköinen ärtyminen (melkein aina depolarisaatio) RP syntymekanismi vaihtelee aistimesta toiseen RP leviää
LisätiedotElimistö puolustautuu
Elimistö puolustautuu Tautimikrobit (= patogeenit): Bakteerit (esim. kolera), virukset (esim. influenssa), alkueliöt (esim. malaria), eräät sienet (esim. silsa) Aiheuttavat infektiotaudin Miten elimistö
LisätiedotPoikkeavan lääkevasteen riskitekijät
Vanhusten lääkehoidon ongelmakohtia Pekka Rauhala 2012 Poikkeavan lääkevasteen riskitekijät Perimä Potilaan ikä Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt Tupakointi Alkoholin käyttö Lääkeinteraktiot Elimistön
LisätiedotElimistö puolustautuu
Elimistö puolustautuu Tautimikrobit (= patogeenit): Bakteerit (esim. kolera), virukset (esim. influenssa), alkueliöt (esim. malaria), eräät sienet (esim. silsa) Aiheuttavat infektiotaudin Mistä taudinaiheuttajat
LisätiedotMasennuslääkkeet. Pekka Rauhala
Masennuslääkkeet Pekka Rauhala 28.8. 2017 Psyykenlääkkeet Ahdistusneisuushäiriöiden lääkkeet Masennuslääkkeet Mielialan tasaajat Psykoosilääkkeet (Antipsykootit) Sic! 2/2016 Masennus? Tunnetila Mieliala
LisätiedotNeuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit. Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013
Neuropeptidit, opiaatit ja niihin liittyvät mekanismit Pertti Panula Biolääketieteen laitos 2013 Neuroendokriinisen järjestelmän säätely elimistössä Neuropeptidit Peptidirakenteisia hermovälittäjäaineita
LisätiedotLiite II. Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin
Liite II Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin 6 Angiotensiinikonvertaasin estäjiä (ACE:n estäjiä) benatsepriilia, kaptopriilia, silatsapriilia, delapriilia, enalapriilia,
LisätiedotVanhuksen diabetes ja uudet lääkkeet. Geriatripäivät 2012 Tapani Rönnemaa
Vanhuksen diabetes ja uudet lääkkeet Geriatripäivät 2012 Tapani Rönnemaa Sisältö Vanhuksen diabeteksen erityispiirteitä Näkökohtia insuliinianalogeista GLP-1-järjestelmä DPP4-estäjät ja GLP-1-analogit
LisätiedotEssential Cell Biology
Alberts Bray Hopkin Johnson Lewis Raff Roberts Walter Essential Cell Biology FOURTH EDITION Chapter 16 Cell Signaling Copyright Garland Science 2014 1 GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING Signals Can Act
LisätiedotProteiinilääkkeet luento
Proteiinilääkkeet luento 9.10.2017 DNA Bioteknologisen lääketuotannon periaate proteiini RNA RNA DNA proteiini Solu voi olla bakteeri, eläinsolu, tai tuotantoeläimen solu Ø Geneettisesti muokattu solulinja
LisätiedotIMMUUNIPUUTOKSET. Olli Vainio Turun yliopisto
IMMUUNIPUUTOKSET Olli Vainio Turun yliopisto 130204 IMMUNOLOGIA Oppi kehon puolustusmekanismeista infektiota vastaan Immuunijärjestelmä = kudokset, solut ja molekyylit, jotka muodostavat vastustuskyvyn
LisätiedotLIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Januvia 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka
LisätiedotUutta lääkkeistä: Palbosiklibi
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 1/2017 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Palbosiklibi Annikka Kalliokoski / Kirjoitettu 25.1.2017 / Julkaistu Ibrance 75 mg, 100 mg, 125 mg kovat kapselit, Pfizer Limited
LisätiedotKurssiin sisältyvät kappaleet kirjasta Tortora et al. (Microbiology) ja Alberts et al. (Essential Cell Biology), 1/2
Kurssiin sisältyvät kappaleet kirjasta Tortora et al. (Microbiology) ja Alberts et al. (Essential Cell Biology), 1/2 Luento 1: Yleisten asioiden jälkeen: MB, luku 1 (s. 28-49) Luento 2: Luku 1 jatkuu +
LisätiedotINFLECTRA SEULONTAKORTTI
Demyelinoiva sairaus Jos potilaalla on aiempi tai äskettäin puhjennut demyelinioiva sairaus, anti-tnf-hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti ennen INFLECTRA -hoidon aloitusta. INFLECTRA -hoidon
LisätiedotTupakkariippuvuus fyysinen riippuvuus. 9.9.2015 Annamari Rouhos LT, keuhkosairauksien erikoislääkäri Sydän- ja keuhkokeskus HYKS
Tupakkariippuvuus fyysinen riippuvuus 9.9.2015 Annamari Rouhos LT, keuhkosairauksien erikoislääkäri Sydän- ja keuhkokeskus HYKS Riippuvuuden tunnusmerkkejä voimakas halu tai pakonomainen tarve käyttää
LisätiedotNikotiniriippuvuus. Anne Pietinalho, LKT, dos, FCCP Johtava lääkäri, Raaseporin tk Asiantuntijalääkäri, Filha ry
Nikotiniriippuvuus Anne Pietinalho, LKT, dos, FCCP Johtava lääkäri, Raaseporin tk Asiantuntijalääkäri, Filha ry Nikotiini On keskushermoston reseptoreita stimuloiva ja sen välittäjäaineita (asetylkoliini,
LisätiedotOlysio (simepreviiri) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Olysio (simepreviiri) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO Tämä on yhteenveto Olysio-valmisteen riskienhallintasuunnitelmasta (risk management plan, RMP), jossa esitetään yksityiskohtaisesti
Lisätiedotvauriotyypit Figure 5-17.mhc.restriktio 9/24/14 Autoimmuniteetti Kudosvaurion mekanismit Petteri Arstila Haartman-instituutti Patogeeniset mekanismit
vauriotyypit Kudosvaurion mekanismit Autoimmuniteetti Petteri Arstila Haartman-instituutti Antigeenin tunnistus HLA:ssa pitää sisällään autoimmuniteetin riskin: jokaisella on autoreaktiivisia lymfosyyttejä
LisätiedotLiite III. Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteiden asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteiden asianmukaisiin kohtiin Huomautus: Seuraavat muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen tiettyihin kohtiin tehdään sovittelumenettelyn
LisätiedotSydänlääkkeet ja liikunta
Sydänlääkkeet ja liikunta Beetasalpaajat S = selektiivinen (beeta-1-selektiivinen eli etupäässä sydämeen vaikuttava) V = vasodilatoiva eli verisuonia laajentava I = ISA (intrinsic sympathomimetic action)
LisätiedotLääkkeen vaikutukset. Lääkemuodot ja antotavat
Lääkkeen vaikutukset Johanna Holmbom Farmaseutti Onni apteekki Lääkemuodot ja antotavat Tabletti Depottabletti Resoribletti Poretabletti Imeskelytabletti Kapseli Annosjauhe Oraaliliuos Tippa Peräpuikko
LisätiedotDrug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress
Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress Twan Lammers, Fabian Kiessling, Wim E. Hennik, Gert Storm Journal of Controlled Release 161: 175-187, 2012 Sampo Kurvonen 9.11.2017
LisätiedotKandiakatemiA Kandiklinikka
Kandiklinikka Kandit vastaavat Immunologia Luonnollinen ja hankittu immuniteetti IMMUNOLOGIA Ihmisen immuniteetti pohjautuu luonnolliseen ja hankittuun immuniteettiin. Immunologiasta vastaa lymfaattiset
LisätiedotBiologiset immunovasteen alentajat reuman lääkehoidossa
Biologiset immunovasteen alentajat reuman lääkehoidossa Seppo Lapinjoki UEF, Farmasian laitoksen johtaja, prof. (Ei kaupallisia sidonnaisuuksia) Lahti, 19. 3. 2015 Autoimmuunireaktio: Puolustusjärjestelmä
LisätiedotHermosolu tiedonkäsittelyn perusyksikkönä. Muonion lukio Noora Lindgrén
Hermosolu tiedonkäsittelyn perusyksikkönä Muonion lukio 20.8.2018 Noora Lindgrén Hermosolu perusyksikkönä äärimmäisen monimutkaisessa verkostossa Aivoissa on lähes sata miljardia hermosolua Aivojen toiminta
LisätiedotPostsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät
Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät Pienmolekylaariset mm. asetyylikoliini, noradrenaliini, serotoniini, histamiini käytetäänuudestaan vapautumisen jälkeen ja kuljetetaan takaisin vesikkeleihin
LisätiedotSytokiinien rooli ja salpaus immuunivälitteisissä tulehdussairauksissa
IOLOGISET LÄÄKKEET KATSAUS TEEMA Sampsa Matikainen, Sakari Jokiranta ja Kari K. Eklund Sytokiinien rooli ja salpaus immuunivälitteisissä tulehdussairauksissa Tulehdusreaktion tärkein tehtävä on puolustaa
LisätiedotPsoriaasin uudet hoidot
Psoriaasin uudet hoidot * Erik.lääk Risto Oksman * Mehiläinen, Turku * Terveystalo, Turku Mehiläinen 1 Plakkipsori Mehiläinen 2 Pisarapsori Mehiläinen 3 Nivelpsori Mehiläinen 4 Hiuspohjan psori Mehiläinen
LisätiedotRISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO ORION OYJ
RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION 8 MG/12,5 MG, 16 MG/12,5 MG, 32 MG/12,5 MG, 32 MG/25 MG ORION OYJ PÄIVÄYS: 17.4.2015, versio 2 Sivu 1/6 VI.2 Julkisen
LisätiedotVastaa lyhyesti selkeällä käsialalla. Vain vastausruudun sisällä olevat tekstit, kuvat jne huomioidaan
1 1) Tunnista molekyylit (1 piste) ja täytä seuraava taulukko (2 pistettä) a) b) c) d) a) Syklinen AMP (camp) (0.25) b) Beta-karoteeni (0.25 p) c) Sakkaroosi (0.25 p) d) -D-Glukopyranoosi (0.25 p) 2 Taulukko.
LisätiedotHengenahdistus palliatiivisessa ja saattohoitovaiheessa
Hengenahdistus palliatiivisessa ja saattohoitovaiheessa Hengenahdistus on yleistä monien sairauksien loppuvaiheessa (kuva 1 ja 2). Hengenahdistuksen syyt ovat moninaisia (taulukko 1) ja ne on tärkeä selvittää,
LisätiedotAMGEVITA (adalimumabi)
AMGEVITA (adalimumabi) Potilaskortti - Lapset Tässä kortissa on tärkeitä turvallisuustietoja Amgevitavalmisteesta. Huom: Näytä tämä kortti aina, kun asioit lapsesi lääkärin tai muun terveydenhuoltohenkilöstön
LisätiedotCosentyx-valmisteen (sekukinumabi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto
EMA/775515/2014 Cosentyx-valmisteen (sekukinumabi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto Tämä on Cosentyx-valmisteen riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joilla varmistetaan,
LisätiedotArvokkaiden yhdisteiden tuottaminen kasveissa ja kasvisoluviljelmissä
Arvokkaiden yhdisteiden tuottaminen kasveissa ja kasvisoluviljelmissä Siirtogeenisiä organismeja käytetään jo nyt monien yleisten biologisten lääkeaineiden valmistuksessa. Esimerkiksi sellaisia yksinkertaisia
LisätiedotKansaneläkelaitoksen päätös
Kansaneläkelaitoksen päätös tarvittavista selvityksistä ja lääketieteellisistä edellytyksistä, joiden tulee rajoitetusti erityiskorvattavan lääkkeen korvaamiseksi täyttyä Annettu Helsingissä 2. päivänä
LisätiedotTulehdussairauksien biologisen lääkehoidon erityispiirteet lapsilla
KATSAUS TEEMA Kristiina Aalto, Sanna Leinonen, Kaija-Leena Kolho ja Pekka Lahdenne Tulehdussairauksien biologisen lääkehoidon erityispiirteet lapsilla Lasten tulehduksellisten sairauksien, kuten lastenreuman,
LisätiedotBI4 IHMISEN BIOLOGIA
BI4 IHMISEN BIOLOGIA IHMINEN ON TOIMIVA KOKONAISUUS Ihmisessä on noin 60 000 miljardia solua Solujen perusrakenne on samanlainen, mutta ne ovat erilaistuneet hoitamaan omia tehtäviään Solujen on oltava
LisätiedotTulehdus ja karsinogeneesi. Tulehduksen osuus syövän synnyssä. Tulehdus ja karsinogeneesi. Tulehdus ja karsinogeneesi. Tulehdus ja karsinogeneesi
Tulehduksen osuus syövän synnyssä Ari Ristimäki, professori Patologia Helsingin yliopisto esiasteissa ja useissa eri syöpäkasvaintyypeissä. 1 A Mantovani, et al. NATURE Vol 454 24 July 2008 Figure 15.22d
LisätiedotMikä on HER2-positiivinen rintasyöpä?
Tietoa potilaalle HER2-positiivisen rintasyövän KANJINTI*-hoidosta *KANJINTI on trastutsumabi-biosimilaari. Ensimmäinen trastutsumabilääke, jonka kauppanimi on Herceptin, on ollut saatavilla jo useita
LisätiedotKansaneläkelaitoksen päätös
Kansaneläkelaitoksen päätös tarvittavista selvityksistä ja lääketieteellisistä edellytyksistä, joiden tulee rajoitetusti erityiskorvattavan lääkkeen korvaamiseksi täyttyä Annettu Helsingissä 25. päivänä
LisätiedotSylvant (siltuksimabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
EMA/198014/2014 Sylvant (siltuksimabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO Tämä on Sylvant-valmistetta koskevan riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joiden
LisätiedotReuman puhkeamisen jäljillä
Reuman puhkeamisen jäljillä Reuma-lehti 2/2013 Jami Mandelin tutkii immuunipuolustusjärjestelmän virheellistä toimintaa. Interleukiini- 17 näyttää olevan keskeinen proteiinijoukko, kun nivelreuma puhkeaa.
LisätiedotMonivalintakysymykset 1, 2, 3, 4, 5 ja 6: Merkitse O, jos väite on oikein; V, jos väite on väärin. Oikea vastaus +1 p, väärä vastaus -1 p, tyhjä 0 p.
(Tenttiä tiivistetty nettiin laitettaessa, oikeassa tentissä 14 sivua/samat kysymykset) FYSIOLOGIA I KESKIPITKÄ LOPPUKUULUSTELU Yleisfysiologia 9.5.2001 80 p Nimi vsk Monivalintakysymykset 1, 2, 3, 4,
LisätiedotFeokromosytoomapotilaan anestesia
Feokromosytoomapotilaan anestesia Leila Niemi-Murola dosentti, MME, lääkärikouluttajan erityispätevyys, AFAMEE kliininen opettaja Clinicum, HY ja TutKA, HYKS Feokromosytooma Insidenssi 1/400 000 - verenpainetautia
LisätiedotOrionilainen lääketutkimus ja -kehitys. 13.5.2014 Mikko Kuoppamäki, neurologian dosentti Lääketieteellisen yksikön päällikkö
Orionilainen lääketutkimus ja -kehitys 13.5.2014 Mikko Kuoppamäki, neurologian dosentti Lääketieteellisen yksikön päällikkö Maailman paras T&K vuonna 2017 tavoite vuodesta 2008 Paras rakenne Paras johtajuus
LisätiedotEtunimi: Henkilötunnus:
Kokonaispisteet: Lue oheinen artikkeli ja vastaa kysymyksiin 1-25. Huomaa, että artikkelista ei löydy suoraan vastausta kaikkiin kysymyksiin, vaan sinun tulee myös tuntea ja selittää tarkemmin artikkelissa
LisätiedotMiten tehostan sepelvaltimotaudin lääkehoitoa?
Miten tehostan sepelvaltimotaudin lääkehoitoa? Dosentti, kardiologi Erkki Ilveskoski Yleislääkäripäivät 27.11.2015 1 Sidonnaisuudet Luennoitsija ja/tai muut asiantuntijatehtävät St. Jude Medical, Novartis,
LisätiedotBiologisten lääkkeiden turvamurheet
Page 1 of 6 JULKAISTU NUMEROSSA 3/2012 TEEMAT Biologisten lääkkeiden turvamurheet Sirkku Saarela, Jaana Vesterinen, Pekka Kurki Biologiset lääkkeet ovat yleisesti ottaen turvallisia. Usein niiden haitat
LisätiedotTupakointi, tupakoinnin lopettaminen ja lääkeinteraktiot
Tupakointi, tupakoinnin lopettaminen ja lääkeinteraktiot Kari Raaska, LT Psykiatrian ja kliinisen farmakologian el Ylilääkäri HySHA:n psykiatrian ty Biomedicum 2014-12-2 Tupakointi ja lääkeinteraktiot
LisätiedotValdoxan (agomelatiini) aikuispotilaiden vakavien masennustilojen hoidossa. Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille
Valdoxan (agomelatiini) aikuispotilaiden vakavien masennustilojen hoidossa Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille Suositukset seuraavissa tilanteissa: - maksan toiminnan seuraaminen - yhteisvaikutukset
LisätiedotHarvinainen Lapsuusiän Primaarinen Systeeminen Vaskuliitti,
www.printo.it/pediatric-rheumatology/fi/intro Harvinainen Lapsuusiän Primaarinen Systeeminen Vaskuliitti, Versio 2016 2. DIAGNOOSI JA HOITO 2.1 Mitä vaskuliittityyppejä tunnetaan? Miten vaskuliitit luokitellaan?
LisätiedotNeuronifysiologia 2. Jänniteherkät ionikanavat
Neuronifysiologia 2 Jänniteherkät ionikanavat Jänniteherkät ionikanavat Tyyppi Na + kanavat K + kanavat Ca 2+ kanavat Merkitys aktiopotentiali aktiopotentiali inhibiitio transmitteri vapautuminen plastisiteetti
LisätiedotOvatko MDR-mikrobit samanlaisia?
Ovatko MDR-mikrobit samanlaisia? Risto Vuento 1 Onko sillä merkitystä, että MDR-mikrobit ovat samanlaisia tai erilaisia? Yleisesti kaikkeen hankittuun resistenssiin pitäisi suhtautua vakavasti Varotoimet
Lisätiedot