Lasten akuutin lymfoblastileukemian hoito tulevaisuudessa

Transkriptio

1 Katsaus Olli Lohi LT, dosentti, lastenhematologi ja -onkologi TAYS, lastenklinikka Arja Harila-Saari LT, dosentti, lastenhematologian erikoislääkäri Karoliininen instituutti, Tukholma Mervi Taskinen LT, dosentti, lastenhematologian erikoislääkäri HYKS, lastenklinikka Lasten akuutin lymfoblastileukemian hoito tulevaisuudessa Akuutti lymfoblastileukemia (ALL) on lasten yleisin pahanlaatuinen veritauti. Suomessa ALL:iin sairastuu vuosittain noin lasta, joista nykyisellä hoidolla voidaan parantaa 85 %. Lasten leukemian hoidon kehitys on vertaansa vailla oleva menestystarina, ja se osoittaa yhteistyön hyödyt niin kansallisella kuin kansainvälisellä tasolla. Edelleen noin 15 % ALL-lapsista menehtyy tautiinsa, useimmiten taudin uusimisen jälkeen. Näiden lasten parantamiseksi tarvitaan vanhojen hoitojen rinnalle uusia hoitostrategioita. Todennäköisesti uudet hoitostrategiat syntyvät ALL:n perimävaurioiden kokonaisvaltaisen kartoituksen pohjalta. Vertaisarvioitu VV Lasten akuutin lymfoblastileukemian (ALL) ensimmäiset lääkehoidot kehitettiin toisen maailmansodan jälkeen, ja niillä voitiin saavuttaa lyhytaikainen remissiotila. Vielä 1960-luvun alkupuolella alle 5 % potilaista parani (1), ja tuolloin sai alkunsa systemaattinen ALL-hoidon kehitystyö Yhdysvalloissa (kuvio 1). Yhdistelemällä siihen aikaan tunnettuja leukemialääkkeitä (kortisoni, metotreksaatti, merkaptopuriini, vinkristiini) saavutettiin pitkäkestoisia hoitovasteita (2). Tauti uusiutui usein keskushermostosta alkaen, minkä vuoksi keskushermoston sädehoito ja selkäydinnesteeseen annettavat solunsalpaajat otettiin osaksi hoitoa. Vakavien pitkäaikaishaittojen vuoksi sädehoidosta on viime vuosikymmenen aikana luovuttu. Saksalais-italialaisen yhteistyön ansiosta opittiin ymmärtämään varhaisen hoitovasteen ennusteellinen merkitys, ja hoitoa kehitettiin edelleen lisäämällä ohjelmaan ns. tehostevaihe (1). Hoitoa alettiin myös suunnitella yksilöllisemmin riskitekijöiden (mm. ikä, diagnoosivaiheen valkosolumäärä, T-/B-solutauti) mukaisesti. Samaan aikaan allogeeninen kantasolusiirto vakiinnutti asemaansa uusineen ALL:n hoidossa (1). Tukihoitojen kehittyminen ja jäännöstaudin seuranta ovat edelleen parantaneet leukemian ennustetta. Näiden askelten myötä hoitotulokset (eloonjääminen) ovat parantuneet kehittyneissä maissa jo 85 %:n tasolle (kuvio 1). Pohjoismaissa lastenhematologit perustivat oman yhdistyksen (NOPHO) leukemiahoidon kehittämiseksi vuonna 1982, jolloin myös ensimmäinen pohjoismainen lasten ALL:n hoitokaavio otettiin käyttöön. Tällä hetkellä meillä on käytössä viides hoitoprotokolla (NOPHO ALL- 2008). Leukemian taustalla perimäaineksen vauriot Leukemia johtuu perimäaineksen vaurioista. Leukemialle altistavat muutokset ovat kuitenkin harvoin perinnöllisiä (esim. Fanconin anemia, Downin oireyhtymä). Erilaisia leukemiaan liittyviä geneettisiä vaurioita tunnetaan lukuisia. Niiden kirjo ulottuu pienistä emäsjärjestyksen muutoksista laajoihin ja monimutkaisiin vaurioihin. Muutokset voivat olla myös epigeneettisiä eli perimäaineksen luentaan ja säätelyyn vaikuttavia (3). Vaikka tietämys leukemioiden geneettisestä taustasta alkaa olla melko kattava, ymmärrys yksittäisten muutosten toiminnallisesta merkityksestä on varsin vajavaista. Yleisimmät lasten ALL:ssa tavattavat geneettiset muutokset, hyperdiploidia (kromosomiluku > 50) ja TEL-AML1-fuusiogeeni, t(12;21), liittyvät suotuisaan ennusteeseen (4). Sen sijaan MLLgeenin uudelleenjärjestymä ja hypodiploidia (kromosomiluku < 44) ovat huonon ennusteen merkkejä. TCF3-PBX1-fuusiogeeniin, t(1;19), liittyy lisääntynyt keskushermostorelapsin riski. BCR-ABL-fuusiogeeniset, t(9;22) eli ns. Philadelphia-kromosomipositiiviset tautimuodot olivat pitkään myös huonoennusteinen ryhmä, mutta nykyisellä täsmälääkityksellä (tyrosiinikinaasin estäjät) niiden ennuste on jo parempi (5). 2358

2 tieteessä Kirjallisuutta 1 Seibel NL. Acute lymphoblastic leukemia: a historical perspective. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: Freireich EJ, Gehan EA, Frei E III ym. The effect of 6-mercaptopurine on the duration of steroid-induced remissions in acute leukemia: A model for evaluation of other potentially useful therapy. Blood 1963;21: You JS, Jones PA. Cancer genetics and epigenetics: two sides of the same coin? Cancer Cell 2012;22: Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012;120: Schultz KR, Bowman WP, Aledo A ym. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children s oncology group study. J Clin Oncol 2009;27: Anderson K, Lutz C, van Delft FW ym. Genetic variegation of clonal architecture and propagating cells in leukaemia. Nature 2011;469: Gawad C, Pepin F, Carlton VE ym. Massive evolution of the immunoglobulin heavy chain locus in children with B precursor Blood 2012;120: Zweidler-McKay PA. Clone wars: IgH subclones in preb-all. Blood 2012;120: Mullighan CG, Phillips LA, Su X ym. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008;322: Pui C, Carrol WL, Meschinchi S, Arcesi RJ. Biology, strategy, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 2011;29: Faham M, Zheng J, Moorhead M ym. Deep-sequencing approach for minimal residual disease detection in Blood 2012;120: Myllykangas S, Koskenvuo JW, Alastalo TP. Uuden polven sekvensointimenetelmät geenidiagnostiikassa. Duodecim 2013;129: Parker WB, Shaddix SC, Rose LM ym. Comparison of the mechanism of cytotoxicity of 2-chloro-9-(2-deoxy-2- fluorobeta-d-arabinofuranosyl)adenine, 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluorobeta-D-ribofuranosyl)adenine, and 2-chloro-9-(2-deoxy-2,2-difluorobeta-D-ribofuranosyl)adenine in CEM cells. Mol Pharmacol 1999;55: Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI ym. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2006;24: kuvio 1. Lasten ALL:n diagnostiikan ja hoidon kehitysaskeleet. Eloonjäämisennuste merkitty punaisella viivalla. Vihreät laatikot osoittavat hoidon merkittävimpiä edistysaskeleita. Omiikat = ilmiön tarkastelu koko perimän, kuten genomiikan, proteomiikan, lipidomiikan jne. laajuudella. v 1827 raportti leukemiapotilaasta v 1847 leukemia v 1856 Virchow: leukosytoosi, spleeninen leukemia, lymfaattinen leukemia 1940 Ensimmäiset solunsalpaajat, kortisoni Eräs viime vuosien merkittävä tutkimushavainto liittyy leukemian monimuotoisuuteen. Yhden potilaan tauti voi koostua useista eri tautiklooneista, joiden geneettiset ominaisuudet vaihtelevat (6,7,8). Tällä saattaa olla merkitystä myös hoitojen suunnittelussa. Myös ALL:n uusiminen eli relapsi saa usein alkunsa jo diagnoosivaiheessa piilossa olleesta pienestä tautikloonista, joka ryöpsähtää esiin hoitojen loputtua (4,9). Diagnostiikka ja hoitovasteen arviointi täsmentyvät Tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevilla tutkimusmenetelmillä voidaan tunnistaa jokin tautisolujen geneettinen muutos %:lla ALLpotilaista (10). Menetelmien kehittyminen ja kokonaan uudet tekniikat mahdollistavat tulevaisuudessa muutosten löytämisen jokaiselta leukemiapotilaalta (4,11). Erilaiset syväsekvensointimenetelmät antavat kokonaisvaltaista tietoa leukemian biologiasta, mutta ovat toistaiseksi liian Yhdistelmäsolunsalpaajat 20 % 48 % Keskushermostohoito ja profylaksia Allogeeninen luuydinsiirto Riskiluokitus, immunofenotyypitys, sytogenetiikka Tukihoidot Jäännöstauti Omiikat Imatinibi > 85 % työläitä ja kalliita kliiniseen käyttöön (11,12). On kuitenkin selvää, että ennen pitkää nämä tekniikat saadaan sovellettua kliiniseen työhön. Varhainen hoitovaste on tärkein yksittäinen leukemian ennusteeseen vaikuttava tekijä (4). Vanhastaan hoitovastetta arvioitiin silmämääräisesti tarkastelemalla luuydinnäytteitä mikroskoopilla, ja menetelmän herkkyysraja oli noin viiden prosentin tasolla. Nykyisillä menetelmillä päästään huomattavasti parempaan tarkkuuteen (0,1 0,01 %). Mikäli tautia on havaittavissa yli tämän rajan puhutaan jäännöstaudista. Tällä on tärkeä ennusteellinen merkitys ALL:ssa (4,10,11). Jäännöstaudin mittaamiseen voidaan käyttää leukemiasolujen pintamerkkiominaisuuksia (virtaussytometria) sekä erilaisia geneettisiä muutoksia. Ovatko solunsalpaajien hyödyt jo ulosmitattu? Perinteiset solunsalpaajat toimivat epäspesifisesti salpaamalla nopeasti jakautuvien solujen 2359

3 Katsaus 15 O Connor D, Sibson K, Caswell M ym. Early UK experience in the use of clofarabine in the treatment of relapsed and refractory paediatric Br J Haematol 2011;154: Dunsmore KP, Devidas M, Linda SB ym. Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children s Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30: Mullighan CG, Goorha S, Radtke I ym. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukemia. Nature 2007;446: Collins-Underwood JR, Mullighan CG. Genomic profiling of high-risk Leukemia 2012;10: Hunger SP. Tyrosine kinase inhibitor use in pediatric Philadelphia chromosome-positive Hematology 2011;1: Mullighan G, Su X, Zhang J ym. Deletion of IKZF1 and prognosis in N Engl J Med 2009;360: Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC ym. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106: Roberts KG, Morin RD, Zhang J ym. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2012;22: Maude SL, Tasian SK, Vincent T ym. Targeting JAK1/2 and mtor in murine xenograft models of Ph-like Blood 2012;120: Tasian SK, Doral MY, Borowitz MJ ym. Aberrant STAT5 and PI3K/ mtor pathway signaling occurs in human CRLF2-rearranged B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2012;120: Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E ym. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet;45: Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA ym. Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor. Cancer Cell 2011;20: Mullighan CG, Zhang J, Kasper LH ym. CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2011;471: Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, ym. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 2009;10: Zhang J, Ding L, Holmfeldt L ym. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2012;481: toimintaa ja ajamalla ne solukuolemaan. ALL:n ennusteen paraneminen 40 viime vuoden aikana on perustunut lähes yksinomaan solunsalpaajien optimaaliseen yhdistelyyn, annosteluun ja niistä valmistettujen uusien lääkemuotojen käyttöön. Vaikka ALL:n hoitoa voidaan edelleen kehittää optimoimalla mm. ylläpitolääkitystä, tämä tuskin tuo ratkaisevaa edistysaskelta huonoennusteisten tautiryhmien hoitoon. Viime vuosina on saatu käyttöön vain yksittäisiä uusia solunsalpaajia. Näistä klofarabiini häiritsee DNA-synteesiä jopa 50 kertaa tehokkaammin kuin edeltäjänsä fludarabiini ja kladribiini (13). Yksinään käytettynä klofarabiinilla on saavutettu remissio (riittävä leukemiasolujen väheneminen ja terveen verenmuodostuksen palaaminen) 20 %:lle potilaista, ja yhdistelmähoidossa syklofosfamidin ja etoposidin rinnalla on vaste saatu 2/3:lle uusinutta tai hoitoresistenttiä ALL:ia sairastavista potilaista (14,15). T-soluleukemioissa on saatu puolestaan rohkaisevia tuloksia toisella puriininukleosidianalogilla, nelarabiinilla (16). Leukemiasolujen geneettiset löydökset ohjaavat lääkevalintoja Moderneilla tekniikoilla on löydetty leukemiasoluista uusia geneettisiä muutoksia (4,17). Monet näistä saavat aikaan tyrosiinikinaasi- tai sytokiinireseptorivälitteisten signaaliketjujen aktivoitumisen. Tämä johtaa verisolujen jakautumiskontrollin särkymiseen ja solujen kypsymisen estoon (18). Uusilla täsmälääkkeillä pyritään estämään signaaliketjujen aktivoituminen ja siten solujen poikkeava jakautuminen. Alun perin kroonisen myelooisen leukemian hoitoon kehitetty imatinibilääkitys oli ensimmäinen molekyylitason täsmälääke (19). Imatinibin rinnalle on sittemmin valmistettu rinnakkaisia lääkemolekyylejä (mm. dasatinibi), joilla on tehoa myös akuutissa Ph-positiivisessa leukemiassa. Perinteisen solunsalpaajahoidon rinnalla jatkuvana lääkityksenä käytetty imatinibi paransi lasten Ph-positiivisen ALL:n kolmen vuoden eloonjäämisennustetta aiemmasta 35 %:sta 70 %:iin (5,19). Parhaillaan tutkitaan, onko dasatinibilla parempi kliininen teho Phpositiivisten ALL-potilaiden keskushermostotaudin kontrolloimisessa. Lymfosyyttien kypsymiseen osallistuvassa transkriptiotekijä IKZF1:ssa (Ikaros) on havaittu geneettinen muutos kolmasosalla suuren riskin ALL-potilaista (20). IKZF1-muutos ennakoi leukemian uusimisen kolminkertaista riskiä. Kyseisen geenin vaurioita löydetään jopa %:lta varhaisista B-ALL-tapauksista ja valtaosalta Ph-positiivisista ALL-potilaista (80 %). Ensin mainitun leukemian geenien ilmentymiskartta muistuttaa läheisesti klassista Ph- positiivista ALL:ia siis kuitenkin ilman kyseistä fuusiogeeniä (siitä nimitys BCR-ABL1:n kaltainen ) (20). Yli 70 %:lla IKZF1-muutoksen omaavista leukemioista on löydetty myös Janus-kinaaseja (JAK) aktivoivia muutoksia (21,22). JAK- ja PI3K/ mtor-signaalireittien estolla on saatu lupaavia tuloksia eläinkoemallissa (23), ja JAK:n estäjillä on käynnissä faasin I -tutkimukset. CRLF2 (sytokiinireseptorin kaltainen tekijä 2) muodostaa IL7RA:n kanssa heterodimeerisen reseptorin, joka välittää TSLP-ligandin signaalia dendriitti- ja B-soluissa. Erilaisia CRFL2:n muutoksia on löydetty B-soluleukemioista ja ne liittyvät usein muihin huonon ennusteen geneettisiin muutoksiin, kuten IKZF1- ja JAK-mutaatioihin (24). Erityisen yleinen CRLF2-muutos on Downin oireyhtymää sairastavilla ALL-potilailla (60 %). Laboratorio-olosuhteissa CRLF2- mutaation omaavia leukemiasoluja on voitu hoitaa JAK- ja PI3K/mTor -reittien estolla (24). Vastikään julkaistiin genominlaajuinen analyysi huonoennusteisesta hypodiploidisesta ALL:sta. Mullighan ym. osoittivat, että hypodiploidisilla ALL-potilailla olivat RAS- ja PI3K-signaalinvälitysreitit aktivoituneina (25). PI3K-reitin estolla saatiin eläinkoemallissa hyvä hoitovaste, ja tämä strategia saattaisikin olla toimiva lisä nykyhoitoon. Erityisen hypodiploidisten (kromosomilukumäärä 32 39) alaryhmässä todettiin 91 %:lla potilaista lisäksi p53-kasvunrajoitegeenin mutaatio. Puolella tapauksista mutaatio oli havaittavissa myös ei-leukeemisissa verisoluissa ja ainakin osa tapauksista liittynee siten perinnölliseen Li-Fraumeni-oireyhtymään. MLL-geenin uudelleenjärjestymä on klassinen erityisesti vauvaiän leukemiassa. Se on aggressiivinen ja huonoennusteinen leukemian muoto. MLL-leukemioissa on poikkeava epigeneettinen säätely histonimetylaation osalta. Tätä välittävällä entsyymillä, DOT1L:llä, on keskeinen osa MLL-leukemiassa ja sen inhibitio täsmälääkkeillä on tuottanut suotuisia hoitovasteita hiirikokeissa (26). Tämänkaltaisten lääkkeiden soveltaminen erityisesti vauvaikäisten 2360

4 tieteessä 30 Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G ym. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood 2012;120: Handgretinger R, Zugmaier G, Henze G, Kreyenberg H, Lang P, von Stackelberg A. Complete remission after blinatumomab-induced donor T-cell activation in three pediatric patients with post-transplant relapsed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2011;25: Raetz EA, Cairo MS, Borowitz MJ ym. Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children s Oncology Group Pilot Study. J Clin Oncol 2008;26: Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA ym. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-cd19 chimeric-antigenreceptor-transduced T cells. Blood 2012;119: Davidsen ML, Dalhoff K, Schmiegelow K. Pharmacogenetics influence treatment efficacy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30: Kanerva J, Backman J. TPMT-geenitestin käyttö parantaa a tsatiopriinija 6-merkaptopuriinihoidon turvallisuutta ja tehoa. Duodecim 2008;124: Meyer JA, Wang J, Hogan LE ym. Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2013;45: Niinimäki RA, Harila-Saari AH, Jartti AE ym. High body mass index increases the risk for osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2007;25: French D, Hamilton LH, Mattano LA Jr ym. A pai-1 (serpine1) polymorphism predicts osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children s Oncology Group. Blood 2008;111: sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Olli Lohi, Arja Harila-Sari, Mervi Taskinen: Ei sidonnaisuuksia. suuren riskin leukemioissa (B-leuk yli E9/l, ikä alle 6 kk, huono alkuhoitovaste) olisi varmasti perusteltua. Toinen esimerkki epigenetiikan sovellusmahdollisuudesta tulee ALL-relapsipotilailta. Lähes joka viidennellä relapsipotilaalla todettiin eräässä tutkimuksessa histonia asetyloivan CREBBPvalkuaisen muutoksia, jotka johtivat kyseisen entsyymin aktiivisuuden vähenemiseen (27). T-soluleukemioissa nämä solut olivat deksametasonille resistenttejä, mutta vastasivat hyvin histonideasetylaasi (HDAC)-estäjäkäsittelylle. Virtaussytometrian ja geeniekspressioprofiloinnin avulla tunnistettiin puolestaan T-ALL:ien joukosta kokonaan uusi alatyyppi, ns. ETP-ALL (28). Näitä potilaita on vain noin % T-ALL-potilaista (28). ETP-ALL:n geneettiset muutokset kohdistuvat hematopoieettisten solujen kypsymisessä sekä epigeneettisessä säätelyssä toimiviin geeneihin (29). Tätä voidaankin pitää varsinaisena kantasoluleukemiana, sillä näillä soluilla on potentiaalia erilaistua sekä T-lymfaattiseen että myelooiseen suuntaan. Tulostensa perusteella Zhang ym. (29) ehdottivat nykyhoitoon lisättäväksi epigeneettisesti vaikuttavia lääkeaineita (esim. histoneja modifioivia lääkkeitä) ja tyypillisiä myelooisen leukemian hoitoblokkeja (esim. suuriannoksinen sytarabiinihoito). Vasta-aineet ja CAR:it Eräs mahdollinen leukemian hoitostrategia perustuu syöpäsolujen pinta-antigeenien hyödyntämiseen. Vuosien varrella on kehitetty lukuisia vasta-aineita, jotka tunnistavat leukemiasolujen pinta-antigeenejä, ja osaan vasta-aineista on kytketty myös toksinen molekyyli. Suurta huomiota erityisesti aikuisiän leukemian hoidossa on saavuttanut kaksoisvasta-aine blinatumomabi. Tämä tunnistaa samanaikaisesti B-solujen pinnalla olevan CD19-molekyylin, joka on yleinen pinta-antigeeni pre-b-all:ssa, sekä T-solujen CD3-antigeenin (30). Tämä saa aikaiseksi T-soluvälitteisen hyökkäyksen, jonka seurauksena leukeeminen CD19-solu tuhoutuu. Erityisesti aikuispotilailla hoitovasteet ovat olleet erinomaisia, ja muutamia vaikeahoitoisia lapsipotilaitakin on hoidettu menestyksellisesti (30,31). Toinen mielenkiintoinen vasta-ainehoito perustuu CD-22-antigeeniä tunnistavaan epratutsumabi-lääkkeeseen. Tällä on saavutettu selvä lisähyöty suuren riskin relapsipotilaille (32). Tämä lääke on tulossa uuteen eurooppalaiseen lasten ALL:n relapsihoito-ohjelmaan. Eräs innovatiivinen tulevaisuuden hoitostrategia perustuu muokattujen T-solujen käyttöön. Tässä teknologiassa potilaalta eristetään omia T-soluja ja niiden pinnalle ilmennetään keinotekoista reseptorimolekyyliä (chimeric antigen receptor, CAR), joka tunnistaa vastaaineen tavoin kohdesolun ja aktivoi samalla sen T-soluvälitteisen kuoleman. Tämän teknologian sovellusmahdollisuudet ovat laajat ja kliinisiä kokeita on runsaasti käynnissä (33). Nykytietämyksen mukaan tämä strategia voisi soveltua ensisijaisesti jäännöstautitasoisen leukemian hoitoon. Kantasolusiirtojen tulevaisuus Noin kymmenesosalle ALL-potilaista tehdään allogeeninen kantasolusiirto osana hoitoa joko primaarisen remission aikana tai taudin uusiutuessa. Kantasolusiirtojen määrä on vähentynyt solunsalpaajahoidon kehittyessä, mutta niillä on edelleen vahva asema vaikeimpien potilasryhmien hoidossa. Sen sijaan perinteisen myeloablatiivisen esihoidon (luuytimen toiminta häviää) rinnalle on vähitellen ilmaantunut kevyempiä vaihtoehtoja. Euroopassa on alkamassa laaja tutkimus, jossa selvitetään voidaanko ALLpotilaiden esihoidossa luopua kokokehon sädehoidosta. Sädehoidon välttäminen olisi huomattava edistysaskel pitkäaikaisvaikutusten vähentämisessä kantasolusiirtopotilaille. Lääkeaineiden yksilöllinen metabolia Farmakogenomiikka pyrkii selvittämään geneettisen vaihtelun merkitystä lääkevaikutuksiin (34). Koska solunsalpaajien terapeuttinen alue on kapea, lääkkeen farmakokinetiikan ja -dynamiikan vaihtelu yksilötasolla vaikuttaa lääkealtistukseen, toksisuuteen ja hoitotulokseen. Tavoitteena on löytää farmakogeneettisten analyysien avulla kullekin potilaalle mahdollisimman turvallinen ja tehokas lääkehoito. Ensiaskeleet farmakogenomiikan soveltamisessa lasten syöpähoidoissa on jo otettu. Hematopoieettisissa soluissa tiopuriinimetyylitransferaasi (TPMT) vastaa tiopuriinien (6-merkaptopuriini, tioguaniini, atsatiopriimi) inaktivaatiosta, ja sen aktiivisuus määrää kyseisten lääkkeiden hematologisen toksisuuden asteen. TPMT:n aktiivisuus vaihtelee polymorfioiden mukaan, ja kolme yleisintä varianttialleelia kattaa yli 95 % 2361

5 Katsaus Varhainen hoitovaste on tärkein yksittäinen leukemian ennusteeseen vaikuttava tekijä. vähentyneen TPMT-aktiivisuuden geneettisestä vaihtelusta (35). Noin kymmenesosalla ihmisistä on yksi toimimaton varianttialleeli (aktiivisuus puolittuu) ja noin yhdellä ihmisellä 300:sta ovat molemmat alleelit toimimattomia. Tämä TPMT:n puutos aiheuttaa suuren lääkealtistuksen ja merkittävän luuydin laman riskin. Sen vuoksi merkaptopuriinin aloitusannosta on ylläpitohoidossa vähennetty niille potilaille, joilla on varianttialleeli. Toistaiseksi TPMT-genotyyppi on ainoa polymorfismi, jolla on kliinistä merkitystä lääkeannostelussa ALL-hoidon aikana. Uunituore havainto ALL:n varhaisesta relapsista korostaa lääkeainemetabolian merkitystä. Meyer ym. (36) havaitsivat mutaatioita merkaptopuriini- ja tioguaniinilääkkeitä metaboloivassa NT5C2-entsyymissä, jotka lisäsivät kyseisen entsyymin aktiivisuutta. Tämä johti leukemiahoidon ylläpitovaiheen alkaessa mutaation omaavien leukemiasolujen voimakkaaseen kasvuun ja siten taudin varhaiseen uusiutumiseen. Glutationi-S-transferaasi-, sytokromi450- ja monilääkeresistenssiä aiheuttavan MDR-kuljetusproteiiniryhmien entsyymit vaikuttavat usean leukemiahoidossa käytetyn lääkkeen aineenvaihduntaan. Yksittäisissä tutkimuksissa on saatu viitettä näiden entsyymien polymorfismien vaikutuksesta solunsalpaajien metaboliaan ja jopa ALL:n ennusteeseen, mutta tulokset eivät ole olleet yhtäpitäviä (34). Kortikosteroideilla (prednisoloni tai deksametasoni) on keskeinen asema ALL:n hoidossa. Yksi kortikosteroidien vakavista haittavaikutuksista on osteonekroosi, jota todetaan jopa yli 20 %:lla potilaista (37). Kortikosteroidit suurentavat veren plasminogeenin aktivaattorin, inhibiittori 1:n (PAI-1) pitoisuutta. Potilaista, joilla oli PAI-geenin polymorfian GA/AA-genotyyppi, 27 % sai osteonekroosin ALL-hoidon aikana, mutta vain 12 % niistä potilaista, joilla oli GGgenotyyppi (38). Mikäli osteonekroosialttiudella on jatkotutkimuksissakin yhteys PAI-1-polymorfiaan, tulisi tämä ottaa huomioon lääkkeen annostelussa erityisesti teini-ikäisille potilaille. Geenipolymorfiat, jotka altistavat potilaita vinkristiinihoidon aikana polyneuropatialle tai asparaginaasihoidon aikana pankreatiitille tai allergisille reaktioille, ovat vilkkaan tutkimuksen kohteena. Vaikka yksittäisten solunsalpaajien metaboliset reitit ja niihin vaikuttavat geenit ovat suhteel- Taulukko 1. Lasten akuutin lymfoblastileukemian (ALL) nykyisiä ja tulevaisuuden hoitostrategioita. Hoitostrategia Hyöty Haitta Tulevaisuus Solunsalpaajat Tehokas Vanhat pääosin jo optimoitu Vähän uusia valmisteita Keskeinen rooli Sädehoito Tehokas Keskushermoston hoito tai -profylaksi Allogeenisessa kantasolu siirrossa koko kehon hoito Vakavia pitkäaikaishaittoja Hyvin pieni osuus Allogeeninen kantasolusiirto Antileukeeminen teho Käänteishyljintä Luovuttajahaku Raskas hoitoprosessi Säilyy vaikeissa tapauksissa Vasta-aineet Kohdennettu hoito Jäännöstaudin hoito Teho vaihtelee Lisääntyy Täsmälääkkeet (estäjät, epigeneettiset hoidot) Kohdennettu hoito Jäännöstaudin hoito Teho vaihtelee Vähän kokemusta Rooli korostuu huomattavasti CAR:it (keinotekoiset reseptori molekyylien ilmentäjät) Hyvin kohdennettu hoito Jäännöstaudin hoito Vähän kokemusta Räätälöitävä potilas kohtaisesti Lupaava hoito Merkitys avoin 2362

6 tieteessä lisen hyvin tunnettuja (34), potilaan geenien yhteisvaikutus yhdistelmähoidossa, leukeemisten solujen geneettisten ominaisuuksien vaihtelu sekä analytiikan kallis hinta rajoittavat farmakogenomiikan laajamittaista kliinistä käyttöä. Lopuksi Viime vuosien tutkimustiedot ovat piirtäneet monimuotoisen kuvan leukemiasolujen perimävirheistä. Monimutkaisuutta lisää se, että yhden potilaan tauti voi olla kirjava: leukemiasolujen joukossa on erilaisin ominaisuuksin varustettuja soluryhmiä, jotka kilpailevat keskenään (6,7). Soluryhmien herkkyys hoidoille saattaa poiketa ratkaisevasti toisistaan (8). Samanaikaisesti on ilmeistä, että nykyisten solunsalpaajalääkkeiden kehityspotentiaali on pääosin hyödynnetty. Tarvitsemme siis uusia lääkehoitoja ja strategioita, erityisesti huonoennusteisten tautiryhmien osalta (taulukko 1). Askel oikeaan suuntaan on jo otettu: osaamme tunnistaa leukemian perimäaineksen vauriot varsin hyvin. Näiden vaurioiden molekyylitason seuraukset tunnetaan vielä monin osin huonosti. Tietämyksen siirtäminen potilaiden hoitoihin tapahtuu viiveellä. Nykyinen lasten ALL-hoitokaavio jaottelee potilaat kolmeen hoitoryhmään vain tautisolujen geneettisten ominaisuuksien ja alkuhoitovasteen perusteella. Tulevaisuuden haasteet liittyvät siihen, kuinka onnistumme yhdistämään yksityiskohtaisen biologisen tietämyksen taudista, elegantit seurantamenetelmät ja potilaan yksilöllisen lääkeainemetabolian siten, että potilas saa juuri hänelle parhaiten tehoavan hoidon oikeilla annoksilla. On todennäköistä, että nykyisenkaltainen solunsalpaajalääkitys tulee säilymään leukemiahoidon perustana myös tulevaisuudessa ja uudet täsmähoidot tulevat lähinnä täydentämään nykyhoitoja. Tavoitteena ei ole kuitenkaan pelkästään lisätä hoitoja vaan myös päästä eroon tarpeettomista lääkkeistä. Tämä auttaisi vähentämään myös hoitojen akuutteja ja pitkäaikaishaittoja. Teknologisten edistysaskelien rinnalla on syytä varoa vieraantumista ruohonjuuritasolta. Potilaan ja vanhempien näkökulmasta henkilökohtainen lääketiede lienee myös sitä, että potilas kohdataan, otetaan huomioon ja kuullaan ainutlaatuisena ja -kertaisena yksilönä. Tämä haaste ei katoa. n English summary > in english Future treatment of acute lymphoblastic leukaemia in children 2363

7 english summary Olli Lohi M.D., Ph.D. Tampere University Hospital, Center for Child Health Research Arja Harila-Saari Mervi Taskinen Future treatment of acute lymphoblastic leukaemia in children Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common malignancy in childhood. In Finland, around children will be diagnosed with ALL every year. The development of the care for childhood leukaemia is a unique success story so that 85% of patients can permanently be cured with the current protocols. However, about 15% of children with ALL still die, usually after relapse of the disease. Research information in recent years has revealed many novel genetic lesions in paediatric ALL and drawn a multiform picture of the disease at diagnosis. Single patient s leukaemia can be very heterogeneous and the sensitivity to chemotherapy of separate leukaemic clones may vary. At the same time, it is obvious that the potential of current chemotherapies has mainly been utilised and therefore new treatments and strategies are needed, especially for the poor-prognosis disease groups. Nowadays, we can identify the genetic lesions of leukaemia cells quite well even though the exact molecular sequences are mostly unknown. In the future, the most important step is to use this knowledge to the patient s advantage. For example, current paediatric ALL protocol has only three separate treatment schedules into which patients are stratified based on the genetic profile and treatment response. The challenge of the future is to connect the detailed biological knowledge of the disease, elegant follow-up methods and the patient s individual drug metabolism to best possible individual treatments. The objective is, however, not to continually increase the amount and number of treatments; in good-prognosis disease groups, treatment reductions will also be very important. 2363a