Uusien antikoagulanttien hallittu käyttöönotto

Transkriptio

1 KATSAUS TIETEESSÄ RIITTA LASSILA dosentti, sisätautien erikoislääkäri, osastonylilääkäri HUS, hyytymishäiriöyksikkö, Suomen Angiologiayhdistys ELINA ARMSTRONG LKT, hematologian erikoislääkäri HUS, hyytymishäiriöyksikkö MATTI HALINEN professori h.c., sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, Kuopio Suomen Kardiologinen Seura, tromboosijaos ANDERS ALBÄCK dosentti, verisuonikirurgian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS, verisuonikirurgian klinikka HEIDI ASMUNDELA sairaanhoitaja HUS, hyytymishäiriöyksikkö JANNE BACKMAN dosentti, kliinisen farmakologian erikoislääkäri, kliininen opettaja HY ja HUSLAB Uusien antikoagulanttien hallittu käyttöönotto Onnistuneen antikoagulaatiohoidon edellytyksiä ovat yksilöllinen hoidon valinta ja potilaan ohjaus sekä kliininen seuranta. Uusista suun kautta otettavista antikoagulanteista (dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani) odotetaan paljon hyötyä, mutta niihin liittyy myös epävarmuustekijöitä, kuten vastalääkkeen puuttuminen. Munuaisten ja maksan vajaatoiminta ovat merkittäviä varo- tai vasta-aiheita lääkevaikutuksen kumuloitumisen vuoksi. Antikoagulaatiohoidon aikana on seurattava säännöllisesti potilaan verenkuvaa, verenvuotoalttiutta, verenpainetta, muuta lääkitystä ja terveydentilan muutoksia, jotta hoidolla saavutetaan mahdollisimman suuri hyöty ilman haittoja. Uusien antikoagulanttien vastetta ei tavallisesti seurata laboratoriokokein, mutta vasteen arviointiin tulee kehittää mittareita hätätilanteita, kuten akuutteja toimenpiteitä ja vaikeita verenvuotoja, varten. Uusien antikoagulanttien käytön aikana ilmenevät hyytymishäiriöt (verenvuodot ja tukokset) tulevat koskemaan ensisijassa päivystysaluetta ja toimenpidealoja (anestesia, kirurgia, gastroenterologia). Nämä alat tarvitsevat nopeasti yhtenäisiä käytännön toimintaohjeita. Antikoagulaatiohoidon aikana syntyvä vaikea verenvuotokomplikaatio tulee kirjata ICD-10- luokituksen mukaisesti (D68.32) sairauskertomukseen ja siitä tulee laatia haittailmoitus Fimealle. KAJ GROUNDSTROEM LKT, kardiologian dosentti, ylilääkäri Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirasto (Valvira) LOTTA JOUTSI-KORHONEN LT, kliinisen kemian erikoislääkäri HUSLAB ANNIKKA KALLIOKOSKI LKT, kliinisen farmakologian erikoislääkäri, ylilääkäri Fimea LIITEAINEISTO Sisällysluettelot SLL 38/2011 VERTAISARVIOITU VV Uusien antikoagulanttien markkinoille tulo pitkäkestoiseen käyttöön, ensimmäisenä eteisvärinään, tulee vaikuttamaan merkittävästi antikoagulaatiohoidon toteutukseen ja seurantaan. Uusilta lääkkeiltä odotetaan paljon, mutta niiden käyttöön liittyy epävarmuustekijöitä. Myös nykyisten antikoagulaatiohoitojen käytännöissä on parannettavaa. Suomalaiset asiantuntijat ovat laatineet Fimean koollekutsumana uusien antikoagulanttien hallitulle käyttöönotolle kansallisen suosituksen. Antikoagulaatiohoidon aiheet, varo- ja vasta-aiheet Antikoagulaatiohoidon tavoitteena on ehkäistä tromboembolioiden ilmaantumista ja vähentää niihin liittyvää sairastavuutta. Varfariinin käyttöaiheita ovat syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja esto sekä sydäninfarktin sekundaarinen ehkäisy valikoiduille potilaille. Varfariinilla pyritään myös ehkäisemään tromboembolisia komplikaatioita sydäninfarktin tai verisuonikirurgian jälkeen sekä eteisvärinän, sydämen läppäsairauksien ja tekoläppien yhteydessä. Uusien antikoagulanttien, dabigatraanin, rivaroksabaanin ja apiksabaanin viralliset käyttöaiheet ovat laskimotukoksen ehkäisy polven tai lonkan elektiivisen tekonivelleikkauksen jälkeen yleensä enintään kuukauden ajan. Dabigatraanille on lisäksi myönnetty myyntilupa eteisvärinään ja rivaroksabaanille on haettu myyntiluvan laajennusta eteisvärinään. Antikoagulanttien käyttöaiheita voidaan jaotella lyhyeen (alle 3 kuukautta) ja pitkäkestoisempaan tai pysyväksi suunniteltuun profylaksiin ja hoitoon. Jaottelun perusteena ovat yksilölliset riskitekijät ja niiden pysyvyys. Ilman tunnettua riskitekijää syntynyt tukos on yleensä pysyvän antikoagulaatiohoidon aihe. Kun eteisvärinäpotilaan vaara sairastua aivohalvaukseen on suuri, pysyvä antikoagulaatiohoito on aiheellinen (1,2,3). Aivohalvauksen vaaraa voidaan arvioida pisteyttämällä kliinisiä tekijöitä ja kuvantamislöydöksiä (taulukko 1), ja vähintään 1 piste edellyttää antikoagulaatiohoitoa, kun aivohalvauksen ilmaantuvuus ylittää prosentin vuodessa. Eteisvärinä on merkittävä uusien antikoagulanttien pysyvän käytön aihe, ja suurten ikäluokkien vanhetessa potilaiden määrä kasvaa. Suunniteltaessa antikoagulaatiohoitoa on 2753

2 KATSAUS HELENA KASTARINEN LT, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri, tutkijalääkäri Fimea, lääkehoitojen arviointiprosessi TOMI NIEMI dosentti, anestesiologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS, ATEK, Töölön sairaala SEIJA PELTONEN LT, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri HUS, Meilahden kolmiosairaalan dialyysikeskus Delta PIIA PEURA proviisori, lääketaloustieteilijä Fimea, lääkehoitojen arviointiprosessi JAANA PUHAKKA yleislääketieteen erikoislääkäri, projektipäällikkö Helsingin terveyskeskus, terveysasemat osasto asiantuntijalääkäri THL JUHANI ROSSINEN LT, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala TURGUT TATLISUMAK LT, dosentti, neurologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS, neurologian klinikka HANNU VÄÄNÄNEN LKT, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri, sisätautiylilääkäri sairaala Orton, Helsinki TAULUKKO 1. otettava huomioon paitsi tukos-, myös verenvuotoriski, muut sairaudet ja verenvuotoa lisäävät lääkkeet sekä niiden interaktiot. Pitkäkestoisessa hoidossa on säännöllisesti, vähintään vuosittain, arvioitava hoidon hyötyjä ja haittoja. Iäkkäiden potilaiden seurannan tarve korostuu, kun munuaisten ja maksan vajaatoiminta etenee tai kun uusia sairauksia ilmaantuu ja aina tehtäessä lääkitykseen muutoksia. Antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan äkillinen munuaisten tai maksan toiminnan huononeminen vaatii päivystysluonteista hoitoa paitsi elinvaurion, myös veren hyytymisen kannalta. Antikoagulaation tärkeimpiä vasta-aiheita ovat aktiivinen verenvuoto tai sen suuri vaara, aiempi vakava verenvuoto, anemia, trombosytopenia ja hyytymistekijävajeet, kontrolloimaton verenpainetauti ja munuaisten ja maksan vaikea vajaatoiminta sekä vaikeat kudosviat (taulukko 2). Verenvuotoriskiä voi arvioida HAS- BLED pisteytyksellä (taulukko 3). Eteisvärinäpotilaan aivohalvauksen vaaran arvioinnissa käytettävät muuttujat ja CHA2DS2-VASc-riskipisteytys (2,3). Riskipisteet C 1 piste H 1 piste A 2 pistettä D 1 piste S 2 pistettä V 1 piste A 1 piste S 1 piste Muuttujat Sydämen vajaatoiminta Verenpainetauti (hoitamaton 160/95 mmhg tai lääkitty) Ikä > 75 vuotta Diabetes mellitus Aikaisemmin sairastettu aivohalvaus tai TIA Valtimosairaus (sydäninfarkti, perifeerinen valtimotauti, aortan plakkeja) Ikä vuotta Naissukupuoli Yhteensä iän mukaan 8 9 pistettä Perinteisten antikoagulanttien edut ja haitat Varfariini Varfariini estää K-vitamiini-epoksireduktaasia ja heikentää K-vitamiiniriippuvaisten, aktiivisten hyytymistekijöiden (FVII, IX, X ja II) tuotantoa maksassa (taulukko 4, kuvio 1). Pitkäaikaisessa profylaksissa varfariini on yksilöllisesti oikein annosteltuna tehokas ja turvallinen antikoagulantti (4). Lyhytkestoisiin hoitoihin varfariini ei vaikutusmekanisminsa puolesta sovellu. Varfariinin tärkeimmät edut ovat antikoagulaatiovasteen laboratorioseurannan mahdollisuus lääkkeenottoajasta riippumatta (tromboplastiiniaika eli TT, INR), kerran päivässä annostelu ja vastalääke (protrombiinikompleksikonsentraatti eli PCC-valmisteet ja K-vitamiini sekä jääplasma). Varfariinihoidosta on pitkä kokemus, ja hyvin toteutettuna se estää tromboembolioita etiologiasta riippuen %. Varfariinin pääasiallisia haittoja ovat kapea terapeuttinen ikkuna, yksilöllinen annosvaste, ruoka- ja lääkeaineinteraktiot ja jatkuva laboratoriokontrollien tarve (4). Komplikaatiot lisääntyvät 2 3-kertaisiksi, jos hoitotaso heittelehtii. Antikoagulaatioasteen vaihtelu johtuu lääkkeen vaikutusmekanismista ja metaboliasta; taustalla ovat useimmiten epävakaa annossäätely (tasainen päiväannostelu ei toteudu), farmakogeneettiset eroavaisuudet ja K-vitamiiniaineenvaihdunta (taulukko 4, liitetaulukko 1). Liitetaulukot ovat lehden internet-sivuilla artikkelin pdf-version liitteenä ( > Sisällysluettelot). Suuri joukko potilaita saa varfariinia varoaiheista huolimatta, joten verenvuotokomplikaatiot ovat tavallisia (5). Hyvä potilasohjaus vähentää varfariinihoidon aikaista kuolleisuutta ja komplikaatioita (4). Nykyisellä varfariinihoidon seurannalla suomalaispotilaiden INR on parhaimmillaan % ajasta tavoitteessa eli hyvällä kansainvälisellä tasolla. Hoidon laatua voi edelleen parantaa seurantaa keskittämällä, potilasohjauksella ja omaseurannalla sekä arvioimalla annosvalintaa, mm. CYP2C9- ja VKORC1-genetiikan avulla. Vieritestaukseen ja INR-tuloksiin pohjaava varfariinihoidon omasäätely vähentää valikoitujen potilaiden kuolleisuutta ja komplikaatioita jopa 30 % (6). Vieritestauksen suomalaiset laatukriteerit ja koulutuksen tärkeimmät tavoitteet terveydenhuollon ammattilaisille ja potilaille on hiljattain julkaistu (7,8). Hoidon kirjaamisen yhtenäiset käytännöt ja kansallinen varfariinihoitokortti minimoivat väärinkäsityksiä (liitetaulukko 2). Pienimolekyyliset hepariinit Hepariineja käytetään laskimotukosprofylaksiin (esim. kirurgian jälkeen, raskauden aikana, varfariiniallergiassa ja syöpäsairauden yhteydessä), laskimo- ja valtimotukosten alkuvaiheen hoidossa sekä eräissä invasiivisissa toimenpiteissä (esim. toimenpideradiologia), joissa tarvitaan välitöntä antikoagulanttivaikutusta (liitetaulukko 3). Jos suuren tukosriskin potilaan INR-arvo 2754

3 TIETEESSÄ KUVIO 1. Antikoagulaatiohoidon kohdevaikutukset. AT = antitrombiini. IX on K-vitamiiniriippuvainen hyytymistekijä, mutta INR-mittauksessa sen vaikutus ei tule esiin. Koagulaation vaiheet Initaatio Propagaatio Trombiinin aktiivisuus KIRJALLISUUTTA 1 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Eteisvärinä (päivitetty ). www kaypahoito.fi 2 Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: A comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke 2010;41: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137: Ansell J, Hirsh J, Hylek E ym. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). American college of chest physicians. Chest 2008;133(6 Suppl):160S 98S. 5 Levi M, Hovingh GK, Cannegieter SC, Vermeulen M, Buller HR, Rosendaal FR. Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based. Blood 2008;111: Fondaparinuksi AT Hepariinit ANTIKOAGULAATIOHOITO X fibrinogeeni Hyytymistekijät TF / FVlla VIIIa IX IXa Xa Va II IIa fibriini Varfariini DXal, suorat FXa estäjät DTI, suorat trombiininestäjät on laskenut alle hoitotavoitteen, hepariinia käytetään kunnes varfariinihoito vakiintuu uudelleen (9). Pienimolekyylisillä hepariinivalmisteilla on laskimotukosten estossa ja hoidossa valta-asema edullisten farmakokineettisten ominaisuuksiensa ja hyöty-haittasuhteensa vuoksi. Annostelu on vakioitua, jos munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden perusteella (egfr-arvo alle 30 ml/min) ei ole. Lääkevasteen monitorointia tarvitaan vain erityistilanteissa, kuten vaikeasti lihaville tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville sekä raskaana oleville, lapsipotilaille ja pienipainoisille vanhuksille (10,11,12,13). Cochrane-analyysin mukaan varfariini ja hepariini ovat pitkäaikaishoidossa tehon ja turvallisuuden suhteen identtisiä (13,14). Fondaparinuuksi Fondaparinuuksi on hepariinin synteettinen rakenneosa, joka sitoo antitrombiinia FXa-spesifisesti (taulukot 3 ja 5). Ihon alle tromboosiprofylaksina annosteltuna se puolittaa laskimotukosten ilmaantuvuuden enoksapariiniin verrattuna lisäämättä kuitenkaan merkittäviä verenvuotoja. Jos potilaan tukosriski on suuri, suositellaan fondaparinuuksia ensisijaisena profylaksivaihtoehtona (4,15). Sen tehosta on näyttöä myös syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian alkuhoidossa hepariinin sijaan ennen kuin varfariinihoito saavuttaa tavoitetasonsa. Lääkevastetta ei yleensä monitoroida. Fondaparinuuksi ei sovellu munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa sairastaville. Uudet antikoagulantit edut ja haitat Viime vuosina on kehitetty uusiin vaikutusmekanismeihin perustuvia lääkevaihtoehtoja (kuvio 1). Merkittävimmät uusien antikoagulanttien edut ovat annostelu suun kautta, vaikutuksen nopea alku, rutiinimaisen laboratorioseurannan tarpeettomuus ja varfariinia edullisempi ruoka- ja lääkeinteraktioprofiili (taulukko 4, liitetaulukko 1). Tarkkaan valikoiduille eteisvärinäpotilaille tehdyssä tutkimuksessa dabigatraani todettiin yhtä tehokkaaksi ja suuremmalla annoksella jopa tehokkaammaksi kuin varfariini systeemisen embolisaation estossa. Verenvuotokomplikaatiot olivat yhtä yleisiä, ja pienemmällä annoksella vähäisempiä kuin varfariinilla (16,17), mutta suuremmalla annoksella maha-suolikanavan vuodot lisääntyivät. Rivaroksabaani vaikuttaa eteisvärinän pitkäaikaiskäytössä ja laskimotukosten hoidossa nykyhoitojen veroiselta (18,19,20,21), eikä vaikeiden verenvuotojen riski lisäänny. Eteisvärinäpotilaiden kallonsisäiset ja kuolemaan johtavat verenvuodot vähenivät varfariinihoitoon verrattuna. Apiksabaanin käyttö vähensi eteisvärinästä johtuvaa aivohalvausriskiä paremmin kuin ASA potilasryhmässä, jossa varfariinihoidosta pidättäydyttiin kliinisistä syistä (17,19). Apiksabaani esti myös varfariiniin verrattuna paremmin aivohalvauksia ja tukostapahtumia, aiheutti vähemmän verenvuotoja ja abiksabaaniryhmässä kuolleisuus väheni (22). Uusien lääkkeiden haittana voidaan pitää niiden pitkähköä puoliintumisaikaa (9 17 h) ja vasta lääkkeen puuttumista. Esimerkiksi dabigatraania ei suositella käytettäväksi epiduraalikatetrin yhteydessä, ja varoajat toimenpiteiden yhteydessä ovat pitkät (vähintään 1 2 vrk) (taulukko 4). Vaikeaa munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla antikoagulantit kumuloituvat ja varoajat pitenevät (yli 3 vrk). Dialyysi voi vähentää dabigatraanipitoisuutta myrkytyksen yhteydessä, mutta rivaroksabaani ei poistu dialyysissa. Jos lääkitys keskeytetään (esim. komplianssin puutteen vuoksi), uusien antikoagulanttien vaikutus häviää huomattavasti nopeam- 2755

4 KATSAUS 6 Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Selfmonitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367: Linko S, Savolainen ER, Åkerman K, Nissinen A ja työryhmä. Vieritestaus terveydenhuollossa. Moodi 2009;6: Joutsi-Korhonen L, Lassila R, Savolainen E. Varfariinihoidon INR-seuranta vieritestauksena uusi kansallinen suositus. Suom Lääkäril 2010;65: Lassila R. Varfariinihoito ( ). Lääkärin tietokannat. www terveysportti.fi 10 Hirsh J, Bauer KA, Donati MB ym. Parenteral anticoagulants: evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). ACCP. Chest 2008;133(6 Suppl):141S 59S. 11 Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). ACCP. Chest 2008;133(6 Suppl):844S 86S. 12 Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in children: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):645S 87S. 13 van der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonists or low-molecularweight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD TAULUKKO 3. Verenvuodon vaaran arviointi HAS-BLED-riskipisteytystä käyttäen. Riskipisteet H 1 piste A 1 2 pistettä S 1 piste B 1 piste L 1 piste E 1 piste Muuttujat TAULUKKO 2. Antikoagulaatiohoidon tavallisimmat aiheet ja vasta-aiheet (45). Tästä arviosta puuttuu munuaisten vaikea/keskivaikea vajaatoiminta. Aiheet Systeemisen tromboembolian hoito ja esto Eteisvärinä, CHA2DS2-VASc-luokka yli 1 Laskimotukos tai keuhkoembolia Sinus-, porta- tai mesenteriaalitrombi Suuri sydäninfarkti Vaikea sydänvika ja pieni ejektiofraktio Leikkaukset Merkittävä tukosriski raskauden aikana Sydämen mekaaninen tekoläppä Akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus, ASO-tauti, muu valtimotukos Verenpainetauti, systolinen verenpaine yli 160 mmhg Munuaisten tai maksan poikkeava toiminta (S-krea > 200 μmol/l, dialyysi, munuaissiirto tehty TAI maksakirroosi, bilirubiini 2 ja maksaentsyymit 3 viitealueen ylärajan yläpuolella) Sairastettu aivohalvaus Aikaisempi vuotokomplikaatio, tunnettu vuototaipumus 1, anemia Epävakaa INR-taso < 60 % ajasta hoitotasolla Ikä yli 65 vuotta Vasta-aiheet Verenvuototauti tai -taipumus Aikaisempi vakava verenvuoto: aivo- tai retroperitoneaalivuoto, portahypertensio Kontrolloimaton verenpainetauti Infektiivinen endokardiitti Vaikea anemia, trombosytopenia Maksan vaikea vajaatoiminta Amyloidoosi tai muu kudosdefekti Verisuonimalformaatiot Aivometastaasit Komplianssiongelmat, esim. alkoholismi min kuin varfariinin, mutta ei tiedetä, lisääntyykö tukosriski. Postoperatiivisesti tai maha-suolikanavan toimintahäiriöissä dabigatraani voi imeytyä huonosti ja aiheuttaa ongelmia lääkkeen pienen hyötyosuuden vuoksi. Uusia antikoagulantteja ei suositella käytettäväksi raskauden ja imetyksen yhteydessä, eikä niistä toistaiseksi ole kokemuksia lapsipotilaiden hoidossa. Sydämen tekoläppäpotilaan antikoagulaatio hoidetaan edelleen varfariinilla. Dabigatraanista on kuitenkin jo raportoitu vakavia haittoja tekoläppäpotilaille, kun sitä on käytetty indikaatioiden ulkopuolella. Poissulkukriteerit tutkimuksissa Sekä dabigatraania että rivaroksabaania on tutkittu laajassa kliinisessä tutkimusohjelmassa, ja apiksabaani seuraa vanavedessä. Aluksi lääkkeiden teho ja turvallisuus osoitettiin lyhytaikaisessa käytössä tekonivelleikkausten laskimotukosprofylaksissa. Tutkimukset laajenivat laskimotukoksen akuuttiin hoitoon ja sekundaariseen ehkäisyyn sekä kardiologisiin indikaatioihin. Taulukossa 5 on esitetty yhteenveto kliinisissä tutkimuksissa sovelletuista poissulkukriteereistä, jotka on tärkeä tuntea ja ottaa huomioon potilasvalinnassa. Hoidon tavoitteena on tehon maksimointi ja hyödyn optimointi turvallisuutta vaarantamatta. Antikoagulaatiohoidon indikaatioihin kuuluviin kliinisiin tiloihin voi liittyä samanaikaisesti lisääntynyt verenvuotoalttius, esim. korkea ikä, verenpainetauti, diabetes ja munuaisten vajaatoiminta. Verenvuotoalttiutta riskitekijänä ei tehdyissä tutkimuksissa ole selkeästi määritelty, joten se on kliinikon arvion varassa. D 1 2 pistettä ASA, muu trombosyyttiestäjä, tulehduskipulääke, alkoholin haitallinen käyttö Yhteensä 8 9 pistettä 1trombosytopenia (< /l) tai trombosyyttien toimintahäiriö altistaa verenvuodoille Yhteisvaikutukset lääkkeiden ja ravintolisien kanssa Varfariinilla on lukuisia interaktioita, jotka tulee tarkistaa aina kun potilaan lääkitystä muutetaan (aloitetaan uusi lääke tai lopetetaan vanha) (liite- 2756

5 TIETEESSÄ 14 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Laskimotukos ja keuhkoembolia (päivitetty ). www kaypahoito fi 15 Halinen M, Lassila R, Miettinen H, Kärkkäinen M, Kaila M. Laskimotukoksen ehkäisy lonkan ja polven elektiivisen tekonivelleikkauksen yhteydessä. Suom Lääkäril 2008;63: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C ym. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364: Galanis T, Thomson L, Palladino M, Merli GJ. New oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2011;31: Ahrens I, Lip GY, Peter K. What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb Haemost 2011;105: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B ym. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 (painossa) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 (painossa) GFR-laskuri ( ). Lääkärin tietokannat www terveysportti fi 24 Wizemann V, Tong L, Satayathum S ym. Atrial fibrillation in hemodialysis patients: Clinical features and associations with anticoagulant therapy. Kidney Int 2010;77: Chan KE, Lazarus JM, Thadhani R, Hakim RM. Anticoagulant and antiplatelet usage associates with mortality among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20: Ananthapanyasut W, Napan S, Rudolph EH ym. Prevalence of atrial fibrillation and its predictors in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: Chan KE, Lazarus JM, Thadhani R, Hakim RM. Warfarin use associates with increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Am Soc Nephrol 2009;20: Abbott KC, Trespalacios FC, Taylor AJ, Agodoa LY. Atrial fibrillation in chronic dialysis patients in the United States: risk factors for hospitalization and mortality. BMC Nephrol 2003;4:1. TAULUKKO 4. Varfariinin, dabigatraanin, rivaroksabaanin ja apiksabaanin farmakologisia ominaisuuksia. AK = antikoagulaatio, PCC = protrombiinikompleksikonsentraatti, P-gp = P-glykoproteiini. Tarkasteltava Varfariini Dabigatraani Rivaroksabaani Apiksabaani ominaisuus (Marevan) (Pradaxa) (Xarelto) (Eliquis) Vaikutusmekanismi K-vitamiini-epoksi- Suora trombiinin Suora FXa:n esto Suora FXa:n esto reduktaasin esto (FIIa:n) esto Annos ortopedisten INR: n. 4 5 mg/vrk 220 mg 1/vrk, 10 mg 1 2,5 mg 2 1 leikkausten jälkeen (suuri vaihteluväli) ks. munuaisten ei heti leikkauksen vajaatoiminta jälkeen profylaksissa ja iäkkäät Vrk-iannos eteis- INR:n perusteella 110 tai 150 mg tai 20 mg mg 2 1 värinäpotilaille Huippupitoisuus 1 3 t, AK-vaikutus 1 3 t 1 4 t 0,5 2 n. 5 vrk:n kuluttua Eliminaatio CYP2C9 (S-varfariini) 2, Erittyminen virtsaan, CYP3A4, CYP3A4, CYP3A4, konjugaatio, P-gp erittyminen virtsaan, erittyminen virtsaan, CYP1A2 (R-varfariini) P-gp P-gp Eliminaation S-varfariini t t 7 11 t 8 15 t puoliintumisaika R-varfariini t Vaikutuksen alku Hidas; INR-vaste Nopea, n. 2 vrk Nopea, n. 2 vrk Nopea, n. 2 vrk 5 10 vrk:ssa kiinteällä annoksella 2 Vaikutuksen kesto 7 ( 21) 2 vrk vrk 1 2 vrk 1 2 vrk 1 Vain dabigatraanilla on myyntilupa eteisvärinässä, joten taulukossa on mainittu tutkimusten perusteella sopivaksi katsotut hoitoannokset rivaroksabaanilla ja apiksabaanilla. 2 Perinnöllisesti puuttuva/hidas CYP2C9-entsyymin aktiivisuus moninkertaistaa varfariinin puoliintumisajan, joten hoitotaso saavutetaan hyvin pienellä varfariiniannoksella ja tavanomainen annostelu (3 5 mg/vrk) johtaa herkästi yliantikoagulaatioon ja vuotoriskiin. Varfariinivaikutus kestää näillä potilailla poikkeuksellisen pitkään (jopa 2 3 viikkoa). 3 Dabigatraanivaikutuksen kesto kaksinkertaistuu, jos egfr on < 30 ml/min. taulukko 1). INR-seurantaa tihennetään uuden annostarpeen arvioimiseksi. Verenvuotoriskiä lisäävät farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen perusteella mm. muut antitrombootit, tulehduskipulääkkeet, selektiiviset serotoniinin ja/tai noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SSRIja SNRI-lääkkeet) sekä kalaöljyvalmisteet (omega-3). Ne voivat lisätä vuotoriskiä arvaamattomasti myös muiden antikoagulanttien yhteydessä. Dabigatraanieteksilaatti on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti, joten P-gp:n estäjät (esim. amiodaroni, verapamiili ja klaritromysiini) voivat lisätä dabigatraanin imeytymistä, ja P-gp:n indusoijat (esim. rifampisiini ja mäkikuisma) puolestaan vähentävät sitä. Happosalpaajalääkkeillä (PPI) on dabigatraanin biologista hyötyosuutta vähentävä (20 30 %) vaikutus. Dabigatraani ei metaboloidu sytokromi P450-järjestelmän kautta. Rivaroksabaani on sekä P-gp:n että CYP3A4:n substraatti. Suurin interaktioriski on lääkkeillä, jotka estävät kumpaakin. Esimerkiksi ketokonatsoli ja ritonaviiri suurentavat rivaroksabaanin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) noin 2,5-kertaiseksi. CYP3A4:n indusoijat pienentävät rivaroksabaanin AUC:tä, esim. rifampisiini noin puoleen. Myös apiksabaani metaboloituu CYP3A4:n kautta, mutta kliinisiä interaktiotutkimuksia ei ole julkaistu. Käsitys uusien lääkkeiden interaktioprofiilista on toistaiseksi vain osittainen. Pitkäaikaissairauksien vaikutus Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminta on nopeasti yleistymässä väestön ikääntyessä ja ylipainon sekä monien liitännäissairauksien yleistyessä. Munuaisten toimintatasoa suositellaan arvioitavaksi egfr:n (glomerulusten suodatusnopeus) perusteella (liitetaulukko 4). Terveysportin egfrlaskuriin (23) tarvitaan kreatiniinipitoisuuden 2757

6 KATSAUS 29 Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: Low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006;144: Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47: Kubitza D, Becka M, Mueck W ym. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct factor xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010;70: Leil TA, Feng Y, Zhang L, Paccaly A, Mohan P, Pfister M. Quantification of apixaban s therapeutic utility in prevention of venous thromboembolism: selection of phase III trial dose. Clin Pharmacol Ther 2010;88: Raghavan N, Frost CE, Yu Z ym. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37: Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost 2010;103: Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Roth W, Shakeri-Nejad K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, are not affected by moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol 2008;48: Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA ym ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;57: Phelan PJ, O Kelly P, Holian J ym. Warfarin use in hemodialysis patients: What is the risk? Clin Nephrol 2011;75: Limdi NA, Beasley TM, Baird MF ym. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications. J Am Soc Nephrol 2009;20: Aspinall SL, DeSanzo BE, Trilli LE, Good CB. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic. Assessment by indication and implications for care. J Gen Intern Med 2005;20: Armstrong E, Niemi T, Lassila R. Antikoagulaation tauotus ja siltahoito toimenpiteiden yhteydessä. Suom Lääkäril 2010;65: TAULUKKO 5. Tärkeimmät poissulkukriteerit dabigatraanin RELY-tutkimuksessa (eteisvärinä) (16). Merkittävät lääkeaineinteraktiot olivat poissulkukriteeri, mutta varfariinin kanssa interaktoivat lääkkeet eivät olleet. Suuri kirurginen toimenpide < 1kk ja suunniteltu kirurgia 3 kk kuluessa Kallonsisäinen verenvuoto (ICH) intraokulaari-, spinaali-, retroperitoneaalivuoto, atraumaattinen nivelvuoto Maha-suolikanavan vuoto < 1 v tai mahahaava < 1 kk Verenvuototaipumus Antikoagulaation muu indikaatio Fibrinolyyttinen hoito < 48 tuntia Kontrolloimaton hypertensio (180/100 mmhg) Tuore maligniteetti / sädehoito < 6 kk Munuaisten vaikea vajaatoiminta (egfr < 30 ml/min) Infektiivinen endokardiitti Aktiivinen maksasairaus Anemia (< 100 g/l) tai trombosytopenia (< /l) lisäksi sukupuoli, ikä ja pituus. Munuaisten vajaatoiminnassa on suurentunut alttius sekä verenvuodoille että tukoksille, joten munuaispotilaan antikoagulaatiohoito vaatii erityishuomiota (liitetaulukko 5). Eteisvärinän esiintyvyys lisääntyy jo lievässä vajaatoiminnassa, ja jopa 9 25 %:lla dialyysipotilaista on ennustetta huonontava eteisvärinä (24,25, 26,27). Munuaisten vajaatoimintapotilaiden eteisvärinässä varfariinin hyödyt ja haitat ovat ristiriitaisia, sillä vaikka kuolleisuus vähenee (28), aivohalvausriski (sisältäen verenvuodot) kaksinkertaistuu (27,28). Varfariinihoitoa puoltavat tekoläppien lisäksi mitraalistenoosi, tromboemboliahistoria, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä ja suuri CHA2DS2-VASc-pistemäärä aivohalvausriskin ylittäessä arvioidun verenvuotoriskin. Pienimolekyylisten hepariinivalmisteiden käyttö painon mukaisilla annoksilla kaksinkertaistaa munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa sairastavien vuotoriskin (egfr < 30 ml/min, CKD4-5, ei dialyysissä) (29). Daltepariini ja enoksapariini kumuloituvat munuaisten vajaatoiminnassa, joten tarvittaessa suositellaan annossäätelyä anti-fxa-aktiivisuutta seuraten. Tintsapariini ei merkittävästi kumuloidu maksan toimiessa normaalisti, eikä annosmuutoksia yleensä tarvita, jos egfr on yli 20 ml/min, mutta anti-fxa-aktiivisuuden seurannasta voi olla hyötyä. Fraktioimattoman hepariinin käyttöön ei liity kumuloitumisongelmia munuaisten vajaatoiminnassa. Hoitotavoitteet eivät poikkea tavanomaisesta, mutta pienempi annostelu riittänee tavoitetasolle pääsemiseksi. Pitkäaikaiskäyttöön liittyy osteoporoosiriski. Fondaparinuuksi on munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa (egfr < 30 ml/min) sairastaville potilaille vasta-aiheinen, ja annosta voidaan joutua pienentämään, jos munuaisten vajaatoiminta on keskivaikea. Dabigatraani metaboloituu pääosin (> 80 %) munuaisten kautta, joten se kumuloituu munuaisten vajaatoiminnassa. Kerta-annoksen jälkeen huippupitoisuus kasvaa keskivaikeassa vajaatoiminnassa, ja vaikeassa vajaatoiminnassa se kaksinkertaistuu. Lääkkeen puoliintumisaika pitenee suhteessa munuaisten toimintaan vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla se kaksinkertaistuu (28 h) terveisiin verrattuna, ja hemodialyysipotilailla vielä enemmän (34 h). Dabigatraani on vasta-aiheinen, jos egfr on < 30 ml/min. Lääke ei merkittävästi sitoudu proteiineihin, joten yliannostuksen yhteydessä hemodialyysi vähentää pitoisuutta noin 65 % (30). Rivaroksabaani erittyy osittain munuaisten kautta (66 %), joten myös sen pitoisuus suurenee munuaisten vajaatoiminta-asteen mukaan. Huippupitoisuus kasvaa 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen 30 % jos egfr-taso on alentunut, mutta lääkkeen puoliintumisaika pitenee vain vähän. Kerta-annoksen seurauksena tromboplastiiniaika kaksinkertaistuu terveisiin verrattuna, jos egfr alittaa 50 ml/min (31). Valmisteyhteenvedon mukaan rivaroksabaanin laskimotukosprofylaksiannoksen sovittaminen ei ole tarpeen, jos egfr ylittää 30 ml/min, mutta käyttöä ei suositella, jos egfr on alle 15 ml/min. Jos ROCKET AF -tutkimuksessa egfr oli ml/min, annos oli 15 mg 1, vakioannoksen 20 mg 1 sijaan. Näiden rajojen välillä rivaroksabaanipitoisuus kuitenkin lisääntyy selvästi, erityisesti käytettäessä muita eliminaatiota hidastavia lääkkeitä. Apiksabaanin kerta-annoksesta poistuu elimistöstä munuaisten kautta %, mutta jo keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (egfr ml/min) lääkkeen pitoisuus-aika- 2758

7 TIETEESSÄ 41 Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas, SSTH. Vårdprogram: Nya perorala antikoagulantia. Del 1: Dabigatran. ( ) van Ryn J, Stangier J, Haertter S ym. Dabigatran etexilate a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103: Weitz JI. Factor XA and thrombin as targets for new oral anticoagulants. Thromb Res 2011;127(Suppl 2):S5 S12. 44Lindahl TL, Baghaei F, Blixter IF ym. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011;105: Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64: European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY ym. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31: Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R ym. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165: käyrän alle jäävä pinta-ala on 1,7-kertainen (32,33,34). Rivaroksabaani ja apiksabaani sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, eikä lääkevasteita tunneta, jos potilaalla on huomattava proteinuria, enteropatia tai hypoalbuminemia. Maksan vajaatoiminta Maksan toiminnan osa-alueet, kuten verenkierto, porttilaskimopaine, proteiinisynteesi ja metaboliatuotteiden eliminaatiokyky voivat häiriintyä ja vaikuttaa lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Antikoagulaation kannalta olennaisia muutoksia ovat hyytymistekijäsynteesin väheneminen ja maksasairauksiin liittyvät maha-suolikanavan verenvuodon muut riskitekijät. Maksan vajaatoimintaan liittyy usein vielä anemia ja trombosytopenia, jotka voivat vaikeuttaa vuototaipumusta. Antikoagulaation vaikutus voimistuu maksan vajaatoiminnassa enemmän kuin farmakokinetiikan perusteella voisi päätellä. Dabigatraania tutkittiin keskivaikeaa Child Pugh B -tasoista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (n = 12) tutkimuksessa (35). Kerta-altistuksessa aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) ja trombiiniaika eivät eronneet, kun niitä verrattiin terveisiin. INRvaste oli kuitenkin maksapotilailla suurempi kuin terveillä. Rivaroksabaanin pitoisuutta plasmassa tutkittaessa havaittiin, että sen pitoisuusaikakäyrän alle jäävä pinta-ala oli 2 3-kertainen Child Pugh B -tasoista vajaatoimintaa sairastavilla terveisiin verrattuna. CYP450-entsyymit osallistuvat rivaroksabaanin metaboliaan, joten maksan vajaatoiminnassa eliminaatio ilmeisesti hidastuu. Julkaisutietoa maksasairauksien vaikutuksesta apiksabaaniin ei ole saatavilla, mutta se vastannee rivaroksabaania. Uusilla antikoagulanteilla tehdyissä kliinisissä hoitotutkimuksissa ei valitettavasti ole määritetty lähtötilanteen hyytymisaikoja (TT/INR ja APTT). Maksafunktion arvioimiseksi suosittelemme näiden määrittämistä aina ennen antikoagulaatiohoidon aloitusta. Yksilöllinen hoidon valinta Antikoagulaatiohoidon valinnassa yhteinen päätöksenteko potilaan kanssa ja potilasohjaus ovat avainasemassa (4,36). Jos varfariinihoito on sujunut hyvin, suosittelemme jatkamaan sitä. Potilaan näkemykset ja arjen sujuvuus vaikuttavat hoitovalinnassa. Jos varfariinihoidon taso vaihtelee, syy tulee selvittää systemaattisella lähestymistavalla. Vieritestaus ja omahoito ovat varteenotettavia varfariinihoidon toteuttamisen vaihtoehtoja. Jos valinta varfariinin heikosta hoitotasapainosta johtuen kohdistuu uusiin antikoagulantteihin, niiden paremmuudesta ei ole spesifistä tietoa, paitsi kun verrataan apiksabaania ASA:aan (17). Komplianssi ja potilasohjaus ovat merkittäviä tekijöitä. Varfariini on edelleen antikoagulaation peruslääke. Uusia antikoagulantteja harkittaessa tutkimusasetelmien poissulkukriteerien tarkistus on hyödyllistä. Potilaalle tulee avoimesti kertoa uusien hoitojen epävarmuustekijät äkillisen leikkauksen, vamman tai vaikean verenvuodon tapauksessa sekä oksentelun tai suolistosairauksien ja lääkityksen keskeytymisen yhteydessä. Hoidon aloitus ja seuranta Antikoagulaatiohoitoa aloitettaessa tulee arvioida hoidon indikaatio, potilaan vuoto- ja tukosriskiin vaikuttavat muut sairaudet sekä käytetty lääkitys ja sen interaktiomahdollisuudet. Ennen hoidon aloitusta tarkistetaan laboratoriokokein perusverenkuva ja trombosyytit (PVKT), TT (INR), APTT, kreatiniini ja egfr, ALAT, Afos ja bilirubiini. Potilaan ikääntyessä, muiden sairauksien ilmaantuessa ja aloitettaessa uusia lääkityksiä antikoagulaatiohoitoa on syytä arvioida uudelleen. Verenpaineen säännöllinen seuranta ja hoitotavoitteissa pysyminen ovat keskeisiä antikoagulaation turvallisuuden kannalta. Premenopaussissa kuukautisvuodot voivat lisääntyä ja aiheuttaa rautavarastojen kulumista. Iän myötä munuaisten toiminta heikkenee, joten egfr:n seurantaa suositellaan. Rutiinimaisesti vähintään vuosittain ja epäiltäessä verenvuodon mahdollisuutta suositellaan seurantakokeina: PVKT, TT (INR), APTT, kreatiniini, egfr ja ALAT. Varfariinia käyttävillä INR-seurantatarve on yksilöllinen. Erityisesti dialyysipotilaiden INRarvot vaihtelevat suuresti, joten antikoagulantin annostelu on haasteellista (37,38). Munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa tai epävakaassa hoidossa tarvitaan INR-seurantaa vähintään kahden viikon ja verenkuvan seurantaa parin kuukauden välein, ja annostelu keskitetään asiantuntevaan terveydenhuollon yksikköön varfariinin tehon ja turvallisuuden parantamiseksi (4). 2759

8 KATSAUS SIDONNAISUUDET: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Riitta Lassila on saanut konsultointipalkkion lääkeyrityksiltä (Boehringer-Ingelheim, Bayer, Pfizer) sekä toiminut haittatapahtumakomitean arvioitsijana RELY-tutkimuksessa, saanut luentopalkkioita useilta yrityksiltä luennoista, jotka on järjestetty yhteistyössä erikoislääkäriyhdistysten kanssa. Elina Armstrong on saanut konsultointipalkkion lääkeyrityksiltä (Pfizer, Sanofi-aventis), palkkion asiantuntijalausunnosta lääkeyritykseltä (Pfizer) ja luentopalkkion lääkeyrityksiltä (Pfizer, Sanofiaventis, Bayer) Matti Halinen on saanut matkakulukorvauksen (Fimea) ja konsultointipalkkion sekä luentopalkkion lääkeyrityksiltä ( Boehringer- Ingelheim, Pfrzer, Bayer). Janne Backman on saanut konsultointipalkkion lääkeyritykseltä (Sanen Oy) ja luentopalkkion lääkeyritykseltä (MSD Finland). Lotta Joutsi-Korhonen on osallistunut lääkeyrityksen (Boehringer-Ingelheim) näytteiden laboratoriotutkimuksiin. Annikka Kalliokoski toimii lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen (Fimea) lääketietoylilääkärinä. Helena Kastarinen osallistuu Fimean työntekijänä arvioon, joka käsittelee lääkeaine dabigatraanin hoidollista ja taloudellista arvoa eteisvärinän antikoagulaatiohoitona varfariiniin verrattuna. Tomi Niemi on osallistunut lääkeyrityksen (LeoPharma) kustannuksella ulkomaiseen kongressiin. Piia Peura on saanut konsultointipalkkion terveysalan yritykseltä (ESiOR Oy). Jaana Puhakka on saanut konsultointipalkkion IT-yritykseltä (Logica). Turgut Tatlisumak on saanut konsultointipalkkion lääkeyrityksiltä (Boehringer-Ingelheim, Mitsubishi Pharma, Oy Lundbeck Ab, Sanofi aventis, Photo Thera Inc, BrainsGate Inc, Schering Plough Oy, Concentric Medical Inc). Anders Albäck, Heidi Asmundela, Kaj Groundstroem, Seija Peltonen, Juhani Rossinen, Hannu Väänänen: Ei sidonnaisuuksia Erityistilanteet Elektiiviset toimenpiteet Antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan elektiiviset toimenpiteet tulee suunnitella hyvissä ajoin. Leikkauspotilaan tilanne arvioidaan kokonaisvaltaisesti ottaen huomioon edeltävä hyytymisanamneesi ja -status, CHA2DS2-VASc-luokka, PVKT, TT (INR), APTT, munuaisten ja maksan toiminta, verenpaine ja potilaan nykylääkitys. Antikoagulaatiohoidon tauotustarve arvioidaan toimenpiteeseen liittyvän verenvuotovaaran mukaan ottaen huomioon leikkaus- ja anestesiasuunnitelma, potilaan muut vuotoa lisäävät tekijät, mahdollisen vuodon seuraukset sekä toimenpiteen välttämättömyys ja kiireellisyys. Toimenpiteen yhteydessä käytettävä siltahoito määrätään antikoagulaatiohoidon indikaatioiden ja muiden tukosriskitekijöiden mukaan. Siltahoidolla tarkoitetaan toimenpiteiden yhteydessä varfariinin tilalla käytettävää pre- ja postoperatiivista hepariinihoitoa, johon suuren tukos- ja vuotoriskin potilaiden hoidossa joudutaan turvautumaan myös uusien antikoagulanttien tapauksessa (39,40). Pitkähkön puoliintumisajan vuoksi ne tulee tauottaa hyvissä ajoin ennen toimenpidettä, mutta ohjeet ovat toistaiseksi vain suuntaa-antavia (taulukot 6 ja 7)(41,42). Valmisteyhteenvedon mukaan dabigatraania ei suositella epiduraalikatetrin yhteydessä. Katetrin poiston jälkeen ensimmäinen profylaksiannos (75 mg:n tai 110 mg:n kapseli) voidaan antaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua. Rivaroksabaanin käytöstä epiduraalikatetrien yhteydessä on valmisteyhteenvedossa annettu ohjeita ortopedisten potilaiden hoidossa. Katetri voidaan poistaa aikaisintaan 18 tunnin kuluttua 10 mg annoksesta ja seuraava annos antaa aikaisintaan kuuden tunnin kuluttua katetrin poistamisesta. Apiksabaanin valmisteyhteenvetoa ei vielä ole käytettävissä. Toisin kuin varfariinin kohdalla, TT/INR ei luotettavasti mittaa dabigatraanin vaikutusta (toisin kuin varfariinin) ja voi merkittävän suurilla pitoisuuksilla olla normaalikin. Dabigatraanin antikoagulaatiovaikutuksen karkeaan mittaamiseen voidaan käyttää trombiiniaikaa tai APTT-aikaa ja vastaavasti rivaroksabaanin ja apiksabaanin anti-fxa-aktiivisuutta mittaavaa menetelmää (ks. Laboratoriomonitorointi-kappale). Suuren toimenpiteen yhteydessä perioperatiivisesti voidaan peroraalisen antikoagulantin tilalla tarvita lyhytvaikutteista parenteraalista antikoagulanttia, käytännössä hepariineja (taulukko 6)(41). Antikoagulaation peroraalinen aloitus ei vaadi siltahoitoa käytettäessä uusia valmisteita toimenpiteen jälkeen, koska niiden vaikutus alkaa nopeasti, mutta suuren tukosriskin potilaalla tai pahoinvoinnin vuoksi tarvitaan ihonalaista pienimolekyylistä heprariinia. Uusi antikoagulantti aloitetaan uudelleen vasta kun hemostaasi on varmistettu (esim. 3 vrk postoperatiivisesti) ja kun toipuminen on käynnissä, koska uusien valmisteiden vastalääke puuttuu. Suuren tukosriskin potilaalla kolmen vuorokauden antikoagulaatiotauko edellyttää pienimolekyylistä hepariinisiltahoitoa. Päivittäin ennen uutta lääkeannosta potilaan kliininen tila ja hemostaasin toiminta varmistetaan laboratoriokokein, joihin kuuluvat PVKT, TT/INR ja APTT, kreatiniini sekä maksakokeet. Kivunhoidossa ei suositella tulehduskipulääkkeitä (NSAID) eikä mielialalääkkeinä SSRI/SNRI-valmisteita niiden trombosyyttien toimintaa heikentävän vaikutuksen vuoksi. Hätäleikkaus ja vakava verenvuoto Antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan spontaani tai trauman aiheuttama äkillinen verenvuoto ja hätätoimenpiteen tarve ovat pulmallisia. Varfariinin vaikutus on kumottavissa nopeasti PCC-valmisteilla. Jääplasmaa annetaan verenvuodossa osana volyymikorvausta ja K-vitamiinilla turvataan oman hyytymistekijäsynteesin käynnistyminen seuraavien 6 12 tunnin kuluessa. Pienimolekyylisten hepariinien vaikutus voidaan kumota protamiinilla (40 80-prosenttisesti, parhaiten tintsapariinilla), mutta uusille peroraalisille trombiinin tai FXa:n estäjille ei ole toistaiseksi saatavilla vastalääkettä. Hätätilanteisiin tulisi valmistautua päivystyspoliklinikoilla ja toimenpideyksiköissä kirjallisin ohjeistuksin (42), mutta nämä ovat vasta tekeillä (liitetaulukot 6 ja 7). Aktiivihiili estää dabigatraanin imeytymistä, jos lääkkeen otosta on alle kaksi tuntia. Dialyysin on arvioitu poistavan dabigatraanista noin 65 %. Suuren verenvuodon hoidossa voi turvautua hyytymistekijävalmisteisiin (PCC tai rfviia), mutta annosohje ja tutkimusnäyttö puuttuvat (42). Rivaroksabaanin tai apiksabaanin yhteydessä lääkehiilen, plasmanvaihdon tai hyytymistekijävalmisteiden hyödyistä ei ole tietoa. Antikoagulaatiopotilaan verenvuotokompli- 2760

9 TIETEESSÄ TAULUKKO 6. Antikoagulaation hoitosuositus. Antikoagulaatiohoidon potilasvalinta, aloitus ja seuranta. Tarkista ja arvioi, ettei potilaalla ole AK-hoidon eikä spesifisen lääkkeen poissulkukriteereitä Tukos- ja vuotoanamneesin ja kliinisen verenvuotoalttiuden tarkistus (esim. CHA2DS2-VASc- ja HAS-BLED-pisteyksien avulla) Terveydentilan muutokset, erityisesti munuaisten ja maksan toiminnan, verenvuotojen ja niiden riskin tarkistus Verenpaineen tarkistus Muu lääkitys, luontaistuotteet ja haitallisten interaktioiden mahdollisuus Laboratoriokokeiden tarkistus: PVK (Hb, trombosyytit), egfr, ALAT (< 2 yläraja), Afos, bilirubiini, TT, APTT Tarvittaessa dabigatraanille spesifiset trombiiniaikaan sekä rivaroksabaanille ja apiksabaanille anti-fxa aktiiivisuuteen perustuvat laboratoriokokeet kaatioiden hoidossa noudatetaan tunnettuja yleisperiaatteita tromboosiriski huomioon ottaen. Antikoagulaatiohoito tauotetaan ja hemostaasi korjataan korvaamalla verituotteita (Hb- ja trombosyyttitavoite > 100:n tasoa) ja hyytymistekijöitä, mahdollista K-vitamiinin vajetta, hypokalsemiaa ja -magnesemiaa sekä välttämällä hypotermiaa, asidoosia ja pyrkimällä normotensioon. Antifibrinolyyttinen valmiste etenkin paikallisesti tai tilapäisesti systeemisesti ja kudosliima tms. ovat hyödyksi. Hemostaasin tasapainon saavuttamisen jälkeen aloitetaan tromboosiprofylaksi tai antitromboottinen hoito lyhytvaikutteisella valmisteella (yleensä pienimolekyylisellä hepariinilla) asteittain kliinistä tilaa ja laboratoriokokeita seuraten. Munuaisten vajaatoiminnassa otetaan huomioon lääkkeiden kumuloitumisvaara, suositeltavimpia ovat tintsapariini tai fraktioimaton hepariini. Viimeistään potilaan kotiutuessa tarvitaan yksilöllinen kokonaisarvio ja pohdinta antitromboottisen jatkohoidon vaihtoehdoista ja seurannasta. Potilasohjaus on avainasemassa hyvän hoitotuloksen saavuttamiseksi. Hätätilanteiden laboratoriomonitorointi Uusien antikoagulanttien vaikutusta ei rutiinimaisesti tarvitse seurata laboratoriokokein. Kuitenkin hätätilanteessa, kuten vakavan verenvuodon, maksan ja munuaisten toiminnan pettämisen tai kiireisen invasiivisen toimenpiteen kohdalla, olisi syytä varmistua lääkevasteen väistymisestä (43). Ainoa selkeä antidootti on aika, mutta lääkkeen puoliintumisaika pitenee huomattavasti, jos sen eliminaatio on häiriintynyt. Toisaalta vakavan tukoksen tapauksessa komplianssi pitäisi pystyä varmistamaan laboratoriokokein. Laboratoriossa eri lääkeaineiden vastearviointi edellyttää erilaisia menetelmiä. Tulosten tulkinta on toistaiseksi vain suuntaa-antavaa, ja testitulokset pitää aina suhteuttaa kliiniseen tilanteeseen ja muihin hemostaasia heijastaviin verikoetuloksiin (PVKT, maksan ja munuaisten toiminta). Hyytymistestien vasteisiin vaikuttavat lääkeannos, lääkkeen ottoajankohta suhteessa näytteenottoon, lääkkeen eliminaatioreitit (munuaiset tai maksa) ja akuutti infektio sekä erityisesti verenvuoto. Lääkkeiden jakautumisesta (ekstravaskulaaritilaan) tai kudospitoisuuksista ei ole tietoa kumulaatiotilanteessa. Yhtäaikainen TT:n ja APTT:n selvä poikkeavuus (esim. TT < 50 % ja APTT 1,5-kertainen), viittaa merkittävään antikoagulaatiovaikutukseen. Näiden tulosten seurannan myötä voidaan saada viitettä lääkkeen eliminoitumisesta (TT-osuus kasvaa, INR pienenee ja APTT lyhenee). Maksan vajaatoiminta vaikeuttaa tulkintaa hyytymistekijäsynteesin häiriintyessä. Hyytymisaikoihin perustuvista yksittäisistä hyytymistekijöistä voidaan saada epäluotettavia tuloksia, ainakin dabigatraanin käytön aikana (44). Dabigatraania ei merkittävässä määrin ole verenkierrossa (esim. nonkomplianssi), jos sekä TT % että APTT ovat normaaleja eikä trombiiniaika ole pidentynyt (42,44). Dabigatraanin spesifinen testi pohjaa trombiiniajan laimennukseen (esim. Hemoclot), joka heijastaa lineaarisesti lääkepitoisuutta plasmassa (42,45). Rivaroksabaanille ja apiksabaanille täytyy soveltaa anti-fxa-aktiivisuuden mittaamiseen kehitettyjä testejä, joilla on spesifiset lääkestandardit. Laboratoriokokeiden kliinisestä tulkinnasta tarvitaan huomattavaa lisätutkimusta ja kokemusta. Komplikaatioiden kirjaaminen ja ilmoitus Fimealle Antikoagulantteihin liittyvien verenvuotojen yleisyyden selvittämiseksi tarvitaan haittojen yhtenevää kirjaamista, joka tehdään sairauskertomukseen ICD-10-koodilla D68.32 eli kiertävistä antikoagulanteista johtuva verenvuotohäiriö. Lisäksi kirjataan aiheuttajalääke, esimerkiksi ex usu warfarin sekä lääkkeen ATC- 2761

10 KATSAUS koodi (ks. Pharmaca Fennican kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedon lopussa, esim. varfariini B01AA03). Varsinkin uusien lääkkeiden haittavaikutusepäilyistä kannattaa ilmoittaa Fimeaan. Tietoa tarvitaan erityisesti odottamattomista haitoista, joita ei ole mainittu kyseisen lääkkeen valmisteyhteenvedossa. Myös vakavat, kuolemaan, sairaalahoitoon, pysyvään tai merkittävään toimintakyvyttömyyteen johtaneet haitat sekä havainnot mahdollisista yhteisvaikutuksista on hyvä ilmoittaa. Haitta on helpointa ilmoittaa sähköisesti Fimean verkkosivujen ( etusivulla olevan linkin kautta. Ilmoituksen tekemiseksi tarvitaan FiMnet-tunnukset. Vaihtoehtoisesti verkkosivulta voi tulostaa postitse lähetettävän lomakkeen. Yhteenveto ja suositukset Olennaisimmat uuden antikoagulaatiohoidon näkökohdat ovat potilasvalinta, hoidon aloituksen ja seurannan peruskriteerit, valmistautuminen kajoaviin toimenpiteisiin sekä elektiivisesti että akuutisti (taulukko 6) ja vakavan verenvuodon hoito-ohjeet (41)(liitetaulukko 7). Kliinikoiden tulee yhteistyössä päivystyslaboratorion kanssa kehittää hoidon turvallisuuteen liittyviä menetelmiä. Kansainvälisten kokemusten ja kirjallisuuden tiivis seuranta ovat tässä mielessä välttämättömiä. Kiitokset Kiitämme Fimeaa kokouksen järjestämisestä sekä yksikön päällikkö Hanna Leskistä (Fimea), johtaja Erkki Palvaa (Fimea) ja ylilääkäri Karri Penttilää (Fimea) rakentavista kommenteista. English summary > in english Careful introduction of new oral anticoagulants into clinical practise Lääkärilehdessä julkaistavat hoitotutkimukset on rekisteröitävä Lääkärilehti edellyttää vuoden 2008 alusta julkaistavilta interventiotutkimuksilta, että ne on rekisteröity yleisesti hyväksyttyyn tietokantaan. Lääketieteellisten lehtien kansainvälisen järjestön (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) hyväksymät viisi rekisteriä. Rekisteri Clinical Trials.gov ISRCTN Australian Clinical Trials Registry Netherlands Trial Registry UMN Clinical Trials Registry Verkko-osoite

11 TIETEESSÄ RIITTA LASSILA Helsinki University Central Hospital, Meilahti Hospital Department of Internal Medicine, Coagulation Disorders Unit, Division of Hematology and Laboratory Services ELINA ARMSTRONG MATTI HALINEN ANDERS ALBÄCK HEIDI ASMUNDELA JANNE BACKMAN KAJ GROUNDSTROEM LOTTA JOUTSI-KORHONEN ANNIKKA KALLIOKOSKI HELENA KASTARINEN TOMI NIEMI SEIJA PELTONEN PIIA PEURA JAANA PUHAKKA JUHANI ROSSINEN TURGUT TATLISUMAK HANNU VÄÄNÄNEN ENGLISH SUMMARY Careful introduction of new oral anticoagulants into clinical practise The introduction of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) for long-term treatment, primarily of patiets with atrial fibrillation, will significantly affect the practice of anticoagulation treatment. These new medications are associated not just with great expectations but also with some uncertainties. Also, current long-term anticoagulant treatment practice could be significantly improved. The Finnish Medicines Agency (Fimea) invited representatives of relevant clinical specialities, primary health care, patient guidance and the National Supervisory Authority for Welfare and Health (Valvira) to a meeting, the presentations and discussions of which formed the basis of the guideline introduced in the article. The most important messages of this guideline are: Personalized treatment selection, patient guidance and clinical follow-up form the basis of successful anticoagulant treatment. One of the risks associated with the new oral anticoagulants is the lack of an antidote. Patients with renal and hepatic impairment should be treated cautiously due to cumulation of the treatment effect. During anticoagulant treatment, patients should be regularly followed up (complete blood count, bleeding risk, blood pressure, other medications and changes in general health) to ensure that the benefit-risk ratio of the treatment remains positive. There is no need to monitor the treatment effect of the new anticoagulants with laboratory tests, but laboratory test applications should be developed for emergency situations including acute surgery and severe bleeding. During anticoagulant treatment, patients should be regularly followed up clinically (blood pressure, bleeding risk, blood count, other medications) to ensure that the benefit-risk ratio of the treatment remains positive. Coagulation disorders (bleeding complications and thrombosis) which appear during treatment will primarily be encountered by emergency and interventional medicine specialists (anesthetits, surgeons, gastroenterologists), who are in urgent need of common guidelines. Severe bleeding complications associated with anticoagulant treatment should be recorded in the patient files with the ICD-10 classification (D68.32) and should be reported as adverse events to Fimea. 2762a

12 LIITETAULUKKO 1. Varfariinin tehoon vaikuttavia tärkeimpiä lääkkeitä ja muita tekijöitä (46, 47). SNRI = selektiivinen noradrenaliinin takaisinoton estäjä SSRI = selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä. Vuotoriskiä lisäävät Muut antitrombootit (hepariinit ym. antikoagulantit, trombolyytit, ASA, dipyridamoli, klopidogreeli, prasugreeli, GPIIb/IIIa estäjät) Tulehduskipulääkkeet (NSAID, ei COX2-estäjät) SSRI- ja SNRI-lääkkeet Glukokortikoidit (suuri annos lisää suolistovuotoja) Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (syöpälääkkeet) Kalaöljyvalmisteet (omega-3) Varfariinin metaboliaa estävät, varfariinivaikutus tehostuu Mikonatsoli (oraaligeeli) Flukonatsoli Vorikonatsoli Metronidatsoli Amiodaroni Sulfonamidit (mukaan lukien sulfa-trimetopriimi) Fenytoiini (hoidon alussa) Fluvoksamiini Siprofloksasiini Erytromysiini, klaritromysiini Omepratsoli Varfariinin tehoa muilla/epäselvillä mekanismeilla lisäävät Amoksisilliini, kefalosporiinit Fluvastatiini, simvastatiini, lovastatiini, rosuvastatiini Tyroksiini Disulfiraami Runsas alkoholin käyttö Varfariinin antikoagulanttivaikutusta heikentävät Kolestyramiini tai kolestipoli Rifampisiini Karbamatsepiini Mäkikuisma Fenytoiini (pitkäaikaislääkitys) Tupakointi K-vitamiini LIITETAULUKKO 2. Kansallisen varfariinikortin luonnos. VARFARIINIKORTTI: YHTENÄINEN KANSALLINEN PROJEKTI 1. Vastuutahot: sairaanhoitopiirit, ERVA-alueet 1a. Kansallinen yhtenäinen kortti: Helsingin kaupunki ja HUS aloitteentekijöinä 2. Sähköisestä järjestelmästä tulostettava versio: valkoinen paperi 3. Olennaiset tiedot 3a. Hoidon toteuttamistapa Annosteluvastuu: i. lääkärivastuu: annostelusta vastaa lääkäri ii. hoitajavastuu: annostelusta vastaa hoitaja iii. omavastuu: annostelusta vastaa potilas INR mittaustapa: iv. laboratorio v. vieritestaus Tiedonsiirto hoitoyksikköön esim. kotisairaanhoito (KSH) tai yksityishenkilö: sähköinen asiointi tulevaisuutta antikoagulaatioklinikka: vieritestaus ja annosteluohjeet hoitopaikassa Viitteet tai linkit: Lotta Joutsi-Korhonen, Riitta Lassila, Eeva-Riitta Savolainen: Varfariinihoidon INR-seuranta vieritestauksena uusi kansallinen suositus, Suom Lääkäril 2010;65: Etusivu 4a. potilaan nimi 4b. sotu 4c. yhteydenottotapa: varfariinikortti täytetään hoitopaikassa ja potilas noutaa kortin soitto potilaalle: potilas kirjaa annoksen korttiin sähköinen asiointi pankkitunnukset sähköposti tekstiviesti (omavastuu: standardoitu formaatti) 5. Hoidosta vastaava taho ja sen yhteystiedot potilaalle ongelmatilanteita varten 24h/7pv omahoitaja 6. Varfariinihoidon syy 7. Hoidon aloitus: päivämäärä, jos tiedossa 8. Lääkeannos, tablettivahvuus milligrammoina, suuri kirjasinkoko, etusivulla kortin vasemmassa ylälaidassa 9. Hoidon kesto 10. INR tavoitetaso 11. Laboratoriokontrollien tiheys vakaan ylläpitohoidon aikana seuraavan kontrollin päivämäärä linkki kontrollitiheydestä 12. Muu varfariinihoidon tehoon vaikuttava pysyvä lääkitys esim. NSAID, ASA, ADP-reseptorin estäjät, SSRI, suuret kalsium salpaaja-annokset, eräät syöpälääkkeet, omega-3, E-vitamiini 13. Huomioitavaa: mahdollisuus kirjata lisätietoa, esim. pienimolekyylinen hepariinihoito suuren tukosriskin potilaalle Annostelutaulukko: otsikot ja annostelun sekä INR-tulosten vastaavuus taulukossa Vasen yläkulma: Marevanin tablettivahvuus mg (suuri kirjasinkoko) Marevan-annos tablettimäärä/pv Annosteluohjeen päiväys aina uudesta tulosteesta viikkoannos mg:na, taulukossa päivittäiset tablettimäärät: pyritään kaikin keinoin tasaiseen päiväannokseen INR-tulos: tulee saumattomasti välittyä vastuutahoille Tieto mahdollisesta aiemmasta vakavasta verenvuodosta, ei/kyllä ICD68.32, verenvuodon dg-no ja ajankohta 2762b

13 TIETEESSÄ LIITETAULUKKO 3. Pienimolekyylisten hepariinien ja fondaparinuuksin farmakologisia ominaisuuksia tromboosiprofylaksissa. Nämä lääkkeet eliminoituvat erittymällä virtsaan tai metabolian kautta. Iäkkäiden potilaiden munuaistoiminnan tarkistaminen on aiheellista, erityisesti käytettäessä hoitoannoksia. Maksan vaikea vajaatoiminta ja hemostaasiin vaikuttavat lääkkeet voivat lisätä verenvuotovaaraa. Ominaisuus Daltepariini Enoksapariini Tintsapariini Fondaparinuuksi (Fragmin) (Klexane) (Innohep) (Arixtra) Annos ihon alle /vrk IU 40 mg 50 KY/kg tai 2,5 mg KY FXa:n eston huippu 3 4 t 3 5 t 4 6 t 2 t Vaikutuksen kesto 9 20 t t 4 7 t t Vaikutuksen kumoaminen ~50 % ~40 % ~80 % protamiinilla Eliminaation (FXa) 5 6 t 3 4 t 1,5 t t puoliintumisaika Munuaisten Vaikea vajaatoiminta: Vaikea vajaatoiminta: Dialyysipotilas: Ei sovellu vajaatoiminta annoksen sovittaminen annoksen sovittaminen annoksen sovittaminen vaikeassa (anti-fxa) (anti-fxa). (anti-fxa). vajaatoiminnassa LIITETAULUKKO 4. Munuaisten toiminnan luokittelu. CKD = Chronic Kidney Disease, egfr = estimated glomerular filtration rate Munuaisten toiminta egfr (ml/min/1,73 m 2 ) Ei merkkejä munuaisvauriosta, egfr normaali (CKD1) > 90 ml/min Lievä munuaisten vajaatoiminta (CKD2) ml/min Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CKD3) ml/min Vaikea munuaisten vajaatoiminta (CKD4) < 30 ml/min Vaikea munuaisten vajaatoiminta (CKD5) < 15 ml/min tai dialyysihoidossa 2762c

14 LIITETAULUKKO 5. Antikoagulanttien annostelu munuaisten vajaatoimintapotilaan eteisvärinään liittyvän aivohalvauksen estossa. Lääkeaine Kumuloituminen Munuaisten vajaatoiminnan aste Huomioitavaa Lievä Keskivaikea Vaikea egfr ml/min egfr ml/min egfr <30ml/min tai dialyysi Varfariini Ei? INR-arvon mukaan Optimaalista INR-arvoa ei tiedetä Enoksapariini Kyllä Normaali Normaali, herkästi Annosvälin harvennus Anti-FXa:n seuranta anti-fxa:n seuranta ja annoksen pienennys Daltepariini Kyllä Normaali Annoksen pienentäminen anti-fxa- Anti-FXa:n seuranta aktiivisuuden mukaan Tintsapariini Ei? Normaali Normaali Annoksen Anti-FXa:n seuranta pienentäminen? Fraktioimaton hepariini Ei Annostelu P-APTT:a seuraten Fondaparinuuksi Kyllä Normaali Käyttö varoen, Vasta-aiheinen, kun egfr Anti-FXa:n seuranta annoksen pienentäminen alle (20 ) 30 ml/min kun egfr ml/min Dabigatraani Kyllä Normaali 110 mg 2? Vasta-aiheinen Rivaroksabaani kyllä normaali 15 mg 1 Käyttö harkiten; vasta-aiheinen, jos egfr < 15 ml/min profylaksissa, poissulkukriteeri oli 30 ml/min (21) Apiksabaani Kyllä Normaali 2,5 mg 2 vasta-aiheinen, kun egfr < 25 ml/min LIITETAULUKKO 6. Dabigatraani ja operatiivinen toimenpide akuutisti tai suunnitellusti. Mukailtu Swedish Society of Thrombosis and Hemostasis:n suosituksesta, Akuutti toimenpide 1 2 tunnin kuluessa Laboratoriotutkimukset: PVK, trombosyytit, TT, APTT, trombiiniaikaan perustuva menetelmä, kreatiniini/egfr, ALAT Koska edellinen dabigatraaniannos on otettu? Verituotteiden varaus Hemostaasin optimointi, PCC, laboratorioseuranta Hyytymishäiriökonsultaatio Akuutti toimenpide 2 12 tunnin kuluessa Operaatiota suositellaan lykättäväksi, kunnes puoliintumisaika (12 18 h) on kulunut Aika kaksinkertaistuu, jos munuaisten toiminta on alentunut (egfr < 30 ml/min) Elektiivinen suuri toimenpide: munuaisten toiminta (egfr) ja tauon pituus edellisestä lääkeannoksesta ml/min 2 vrk ml/min 4 vrk < 30 ml/min vähintään 5 vrk Preoperatiivinen siltahoito pienimolekyylisellä hepariinilla suuren tukosriskin potilailla. Tromboosiprofylaksin aloitus 6 12 tuntia toimenpiteestä pienimolekyylisellä hepariinivalmisteella, painonmukainen annostus suuren tukosriskin potilaille leikkaukseen liittyneen verenvuotovaaran väistymisen mukaisesti Munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa tintsapariinia suositellaan sen kumottavuuden ja pääasiassa maksan kautta tapahtuvan eliminaation vuoksi Dabigatraanin aloitus aikaisintaan 3. postoperatiivisena vuorokautena Epiduraali- ja spinaalianestesian varoaika on 48 tuntia dabigatraanin otosta, samaa varoaikaa suosittelemme selkäydinnestenäytteen otossa normaalin munuaisten toiminnan yhteydessä, vajaatoiminnassa varoajat pitenevät Epiduraali- ja spinaalipiston jälkeen dabigatraani aloitetaan aikaisintaan 6 tunnin kuluttua, epiduraalikatetria ei käytetä dabigatraanin yhteydessä 2762d

15 TIETEESSÄ LIITETAULUKKO 7. HYKS:in operatiivisen tulosyksikön ohje dabigatraanin käytöstä leikkauksen yhteydessä. Dabigatraani on suun kautta annosteltava suora trombiini-inhibiittori, joka poistuu muuttumattomana munuaisten kautta. Käyttöaiheena on tromboembolian esto elektiivisen lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen. Lääke on tulossa käyttöön eteisvärinäpotilaiden hoidossa varfariinin vaihtoehtona. Dabigatraanivaikutuksen maksimi on n. 3 6 h lääkkeen otosta ja normaali puoliintumisaika on h. Munuaisten vajaatoiminnassa lääke voi kumuloitua huomattavasti, ja poistuminen elimistöstä on hidasta. Eliminaatiota voidaan todennäköisesti nopeuttaa dialyysin avulla. Laboratoriotutkimukset Plasman trombiiniaika (P-Trombai, 2782) pitenee annosriippuvaisesti. Normaali trombiiniaika viittaa lääkkeen eliminoitumiseen plasmasta. Alustavien kokemustemme mukaan 2 kertaa päivässä otettu dabigatraani johtaa trombiiniajan pidentymiseen yli viitealueen ylärajan (> 140 s), kun tromboosiprofylaksiannos johtaa yksilölliseen trombiiniajan pidentymiseen. Trombiiniaikamääritys kuuluu päivystykselliseen suppeaan hyytymistutkimuspakettiin (P-Hyyttek, 8665). Trombiiniajan ollessa mittaamattoman pitkä (> 140s), voidaan tehdä laimennossarja, joka ei ole päivystystutkimus ja jota varten täytyy konsultoida laboratoriota (p ). Dabigatraani vaikuttaa epäspesifisesti muihin hyytymistutkimuksiin, joiden määritysmenetelmät perustuvat veren hyymiseen (INR, TT, APTT, fibrinogeeni, muut hyytymistekijämääritykset). Elektiivinen leikkaus Dabigatraani tauotetaan hyvissä ajoin ennen leikkausta, vähintään h tromboosiprofylaksiannoksesta (150 mg 1 tai 220 mg 1) h eteisvärinäannoksesta (110 mg 2 tai 150 mg 2), ja huolehditaan siltahoidosta. Lääkevaikutus on poistunut plasmasta, kun trombiiniaika on normaali. Lääke aloitetaan uudelleen aikaisintaan potilaan kotiutuessa, kun verenvuodon ja uusintaleikkauksen riskit arvioidaan pieniksi ja epiduraalikatetri on poistettu. Vakavan verenvuotokomplikaation jälkeen dabigatraania ei suositella uudelleen. Päivystysleikkaus Trombiiniajan ollessa pidentynyt, verenvuotoriski on suurentunut. Tällöin pyritään siirtämään leikkausta, jotta lääke ehtisi poistua. Jos dabigatraanin otosta on < 2 h, aktiivihiili estää imeytymistä. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, trombiiniaika on mittaamattoman pitkä tai esiintyy vuodon merkkejä, leikkaukseen ryhtymistä harkitaan tarkkaan. Dialyysihoito Dabigatraanin eliminaatiota voidaan todennäköisesti nopeuttaa dialyysin avulla, mutta tästä ei ole kokemusta eikä julkaistua tietoa. Henkeä uhkaavissa tilanteissa voidaan harkita potilaan ottamista teholle ja dialyysikatetrin asettamista nivusen kautta vena femoralikseen. CVVHDF pyöritetään ilman antikoagulaatiota, suurella flitterillä (AV 1000S), mahdollisimman suurilla säädöillä (ks. akuutin munuaisvaurion hoito-ohje). Seurataan trombiiniaikaa, TT ja APTT-tuloksia. Dabigatraanin aiheuttama verenvuoto: Verenhukka korvataan massiivisen verenhukan hoitoperiaatteiden mukaisesti (ks. ko. ohje). Täyttöliuoksena jääplasma, vältetään muita kolloideja. Hb ja tromb-tasot >100 Hyytymistekijävalmisteita käytetään etupainotteisesti ja niistä PCC voi olla toimivin vaihtoehto Protrombiinikompleksi (PCC) (Cofact tai Octaplex) KY Jos verenvuoto jatkuu voi kokeilla: fibrinogeeniä 2 3 g vw-fviii-kompleksivalmistetta (Haemate) KY (limakalvoverenvuodot) hyytymistekijää XIII (Fibrogrammin) KY traneksaamihappoa kerta-annoksin 1,0 1,5g iv Vaikeissa tilanteissa harkitaan rfviia:n (Novoseven) käyttöä: μg/kg. TT, fibrinogeeni ja hyytymistekijämääritykset voivat olla virheellisen matalat dabigatraanin vaikutuksesta. Toisaalta trombiin esto johtaa hemostaasin heikentymiseen usealla tasolla, mm. hyytymistekijöiden aktivaatio ja trombosyyttifunktio heikkenevät sekä fibrinolyysi tehostuu. Kirjaa diagnoosiksi D68.32 (antikoagulaatiohoidon aiheuttama vakava verenvuoto, ex usu dabigatraani). Konsultoi herkästi hyytymislääkäriä (p ). Ohjeen laatijat: Edward Munsterhjelm, Riitta Lassila, Seppo Hiippala 2762e