ETURAUHASSYÖVÄN LÄÄKEHOIDOT. Meri Utriainen HYKS Syöpäkeskus

Transkriptio

1 ETURAUHASSYÖVÄN LÄÄKEHOIDOT Meri Utriainen HYKS Syöpäkeskus

2 Eturauhassyövän lääkehoito Yleistä eturauhassyövän yleisyydestä Milloin ja mitä lääkkeitä eturauhassyövässä käytetään? Hormonaalisten lääkkeiden vaikutusmekanismit Uudet hormonaaliset lääkehoitovaihtoehdot Kastraatioresistentin, edenneen eturauhassyövän eihormonaaliset hoitovaihtoehdot Kastraatioresistentin, edenneen eturauhassyövän muuttuva hoitoalgoritmi

3 Miesten uusien syöpätapausten määrä Suomessa vuonna 2009/ % 11.2% v uutta tapausta v PCa-kuolemaa (13.7% miesten syöpäkuolemista) Syöpä Suomessa 2011, Suomen syöpärekisteri ja vuoden 2012 päivitetty tilasto

4 Miesten syöpäkuolleisuus 2012 Syöpäkuolemien määrä Keuhkot ,9 Eturauhanen ,7 Paksu- ja peräsuoli 617 9,9 Haima 496 8,0 Osuus syöpäkuolemista (%) Suomen syöpärekisteri, päivitetty tilasto

5 Eturauhassyövän lääkehoito Paikallinen tauti Liitännäishormonihoito sädehoidon yhteydessä: LHRH-analogit Antiandrogeenit Paikallisesti uusiutuneen taudin hoito: LHRH-analogit Antiandrogeenit Edennyt tauti Kastraatioherkkä tautivaihe LHRH-analogit (tai kirurginen kastraatio) Antiandrogeenit (ei yksin, vain kastraatiohoitoon yhdistettynä) Kastraatioriippumaton tautivaihe Solunsalpaajahoito Hormonaalinen hoito Radionuklidihoito Luustotapahtumia estävä hoito

6 Androgeenit ja edennyt eturauhassyöpä Testesteronitason lasku kastraatiolla tai estrogeeni-injektioilla lievittää eturauhassyövän oireita Charles Brenton Huggins ( ) Lääketieteen ja fysiologian Nobelin palkinto 1966

7 Hypothalamus Lisämunuainen Aivolisäke Kives Androgeenit AR= androgeenireseptori Androgeenien muodostuminen: % kiveksissä % lisämunuaisissa Eturauhassolu Tuma Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012

8 Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Androgeenit Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonistit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012

9 LHRH-analogit: testosteronitaso laskee LHRH-agonistit Alussa testosteronitaso ohimenevästi nousee (flare) ja potilaan oireet voivat vaikeutua Metastaattisessa taudissa suositellaan antiandrogeenin liittämistä hoidon alkuun (aloitetaan noin 1 viikko ennen ensimmäistä LHRHagonistipistosta, kesto 1 kk) Kivekset surkastuvat vähitellen LHRH-antagonistit Testosteronitaso laskee suoraan Ei tarvetta antiandrogeenihoidolle aloituksen yhteydessä Kivekset surkastuvat vähitellen

10 LHRH-analogit LHRH-agonistit 1 Anto 1 kk 3 kk 6 kk 12 kk Gosereliini Zoladex 3.6/10.8 mg impl x x Leuproreliini Eligard 7.5/22.5/45 mg s.c. x x x Enanton 3.75/11.25/30 mg s.c. x x x Procren 3.75/11.25/30 mg s.c. x x x Busereliini Suprefact mg impl x Triptoreliini Pamorelin mg i.m. x Histreliini Vantas 50 mg Impl x LHRH-antagonistit Anto 1 kk 3 kk 6 kk 12 kk Degareliksi Firmagon 120/80 mg 2 s.c. x 1 aloitetaan suoraan ylläpitovahvuudella 2 aloitus 240 mg, ylläpitoannos 80 mg

11 Antiandrogeenit Antiandrogeenit Anto Bikalutamidi Bicalutamid 50/150 mg p.o. Bicalutamide 50/150 mg Bicavan 50/150 mg Casodex 50/150 mg p.o. p.o. p.o. Flutamidi Profamid 150 mg p.o. Syproteroni Androcur 50 mg p.o. Käyttö yksinään: -ainoastaan sädehoidetun eturauhassyövän liitännäishoito (bikalutamidi-annos 150 mg/vrk) Käyttö yhdessä LHRH-analogin kanssa: -edenneen eturauhassyövän ns. totaali androgeeni blokadi (bikalutamidi-annos 50 mg/vrk)

12 LHRH-analogien ja antiandrogeenien KELAkorvattavuus Lääkärin laatima B-todistus KELA:n korvauskoodi 116 Kaikki LHRH-analogit ja antiandrogeenit ovat erityiskorvattavia Potilas maksaa 3 omavastuuosuuden

13 Perinteisten hormonihoitojen haittavaikutukset LHRH-analogihoito Hikoilu, kuumat aallot, punoitus kasvoissa Impotenssi Lihasmassan väheneminen Osteoporoosi Anemia Painon ja rasvan lisääntyminen Metabolinen oireyhtymä Antiandrogeenihoito Gynekomastia Rintojen arkuus

14 Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Metastaattisessa eturauhassyövässä Androgeenit perinteisen hormonaalisen hoidon (kastraatio tai totaali androgeeniblokadi) vaste kestää keskimäärin 2-3 vuotta. Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonisit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012

15 Kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC): määritelmä 1. S-Testo kastraatiotasolla (<1.7 nmol/l) 2. Kolme peräkkäistä PSA-arvon nousua 1 viikon välein ja kahdessa PSA-nousu yli 50% nadir-tason yläpuolelle 3. Antiandrogeenin (AA) lopetuksesta kulunut 4-6 viikkoa (flutamidi 4 vk, bikalutamidi 6 vk) 4. PSA-progressio huolimatta muista hormonaalisista manipulaatioista (joko kohta 3 tai 4) European Association of Urology, Mottet N et al, Eur Urol 59: , 2011

16 Levinneen eturauhassyövän hoito Kastraatioriippuvainen vaihe Hoitovastuu urologilla (tai perusterveydenhuollossa) Kastraatioriippumaton vaihe Hoitovastuu onkologilla tai urologilla

17 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi Vaikutumekanismi Dosetakseli Taxotere SOLUNSALPAAJA Kabatsitakseli Jevtana SOLUNSALPAAJA Denosumabi Xgeva LUUSTOLÄÄKE Abirateroni Zytiga HORMONAALINEN LÄÄKE Entsalutamidi Xtandi HORMONAALINEN LÄÄKE Sipuleucel-T Provenge IMMUNOTERAPIA Ra-223-dikloridi Xofigo RADIONUKLIDI

18 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/ /2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)

19 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/ /2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)

20 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/ /2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)

21 Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Androgeenit Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonistit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Uudet keinot AR-estäjät Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012

22 Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Kastraatiohoidon (LHRH-analogi) tulee jatkua myös näiden hoitojen aikana Faasi III tutkimukset: Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Dosetakselihoitoja edeltävästi etenevä tauti Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa

23 Abirateroni dosetakselin jälkeen: COU-AA-301-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elinaika: 15.8 vs 11.2 kk (+4.6 kk) HR=0.74, p< de Bono JS et al, NEJM 2011 and Scher HI et al, ASCO 2012 (#LBA4517) kk

24 Entsalutamidi dosetakselin jälkeen: AFFIRM-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elossaoloaika 18.4 vs 13.6 kk (+4.8 kk) HR=0.63, p<0.001 kk Scher HI et al, NEJM 2012

25 Abirateroni ennen dosetakselia: radiologinen progressiovapaa aika Rathkopf DE et al, Eur Urol 2014

26 Rathkopf DE et al, Eur Urol 2014 Abitarateroni ennen dosetakselia: overall survival

27 Enzalutamide prolonged radiographic progression-free survival 100 HR=0.186 (95% CI: ); p< rpfs (%) Enzalutamide 20 Placebo Months Enzalutamide, n Placebo, n Estimated median rpfs, months (95% CI): Enzalutamide: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached CI=confidence interval; HR=hazard ratio; rpfs=radiographic progression-free survival. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 27

28 Enzalutamide reduced the risk of death by 29% 100 HR=0.706 (95% CI: ); p< Survival (%) Placebo Enzalutamide Months Enzalutamide, n Placebo, n Estimated median OS, months (95% CI): Enzalutamide: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached CI=confidence interval; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 28

29 Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Kastraatiohoidon (LHRH-analogi) tulee jatkua myös näiden hoitojen aikana Faasi III tutkimukset: Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Dosetakselihoitoja edeltävästi etenevä tauti Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa

30 Enzalutamide delayed median time to chemotherapy by 17 months 100 HR=0.35 (95% CI: ); p< Cytotoxic chemotherapy free (%) Enzalutamide: 28.0 months kk Placebo: 10.8 months Months Enzalutamide, n Placebo, n CI=confidence interval; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 30

31 Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa Käyttö varhaisemmassa kastraatioresistentissä tautivaiheessa: Viivästyttää sytostaattihoidon aloitusta huomattavasti Abirateroni vs placebo: 26.5 vs 16.8 (+9.7 kk) Entsalutamidi vs placebo: 28.0 vs 10.8 kk (+17.2 kk) Vähentää sytostaattihoitojen tarvetta myöhemmässä tautivaiheessa

32 Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Estää kivesten ulkopuolista testosteronin muodostumista Otetaan tyhjään mahaan Vähintään 1 h ennen ruokailua tai 2 h ruokailun jälkeen Ottaminen aterian yhteydessä vahvistaa lääkkeen vaikutusta 4x250 mg tabl kerran päivässä (1000 mg/vrk) Prednisoni/prednisoloni 10 mg/vrk liitettävä hoitoon

33 Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Myyntilupa Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Ennen dosetakselihoitoa etenevä kastraatiohoidon aikana etenevä tauti Korvattavuus 3890 /30vrk (noin 130 /vrk) alkaen rajoitetusti peruskorvattava lääkärin B- lausunnolla (korvauskoodi 352) dosetakselihoidon jälkeisessä tilanteessa Vuotuinen lääkekulukatto 610 Ei vielä korvattavuutta ennen dosetakselihoitoa etenevässä taudissa

34 Haittavaikutukset: Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Yleisesti erittäin hyvin siedetty lääke Raajojen turvotus, hypokalemia, verenpaineen nousu, virtsatieinfektio Hoidon seuranta: ASAT, ALAT ennen hoidon aloittamista ja 2 viikon välein 3 kk ajan, sitten kuukausittain Jos ALAT, ASAT > x 5 viitealueen yläraja, hoito on keskeytettävä Kalium, RR ja nesteen kertymistä elimistöön kuukausittain Huom. sydämen vajaatoimintapotilaat ja hypertensiopotilaat Zytiga, valmisteyhteenveto

35 Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Estää testosteronin vaikutusta syöpäsoluissa (androgeenireseptorin estäjä, antiandrogeeni ) 4x40 mg kaps kerran päivässä (160 mg/vrk) Kortisonihoitoa ei välttämättä tarvita

36 Myyntilupa Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Korvattavuus 3767,12 /112 kaps (noin 134 /vrk) alkaen rajoitetusti peruskorvattava lääkärin B- lausunnolla (korvauskoodi 352) dosetakselihoidon jälkeisessä tilanteessa Vuotuinen lääkekulukatto 610

37 Haittavaikutukset: Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Yleisesti erittäin hyvin siedetty lääke Kuumat aallot ja päänsärky yleisimpiä Varovaisuutta noudatettava, jos kohonnut epileptisen kohtauksen riski Esiintynyt epileptisiä kohtauksia aiemmin Piilevä aivovamma, aivohalvaus, aivokasvain tai aivojen etäpesäkkeet, alkoholismi Hoidon seuranta: Ei erityisohjeita Xtandi, valmisteyhteenveto

38 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/ /2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)

39 Kabatsitakseli (Jevtana ) Uusi tubuliinia sitova taksaanijohdos Anti-tuumoriaktiviteettia myös paklitakseli- ja doketakseliresistenteissä solumalleissa Parempi penetraatio veri-aivoesteen yli (vähäinen merkitys eturauhassyövässä?) Euroopanmarjakuusi (Taxus baccata)

40 Kabatsitakseli dosetakselin jälkeen: TROPIC-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elossaoloaika 15.1 vs 12.7 kk (+2.4 kk) de Bono JS et al, Lancet 2010 kk

41 Kabatsitakseli: käyttö ja kokemuksia Sivuvaikutusprofiili on verraten suotuisa ei aiheuta hiustenlähtöä, kynsitoksisuutta yllättävän vähän neuropatiaa neutropeenisia infektioita (8 vs 1 %, CBZ vs M) voidaan estää alennetulla annoksella (20 mg/m 2 ) ja valkosolukasvutekijöillä Tutkimuskäytössä 1. linjan kemoterapiana (FIRSTANA trial, n=1170) kliininen käyttö meetingpäätöksen perusteella

42 Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/ /2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)

43 Radium-223 Maa-alkalimetalli Kalsimimeetti, luuhakuinen -säteilijä, 28 MeV (93.5%, <4%, <2% tai rtg) t ½ = 11.4 vrk Kantama < 100 m (2 10 solua) DNA-tuhovaikutus huomattavasti rajumpi kuin beta- tai gammasäteilyllä 20 Ca Sr Ba Ra 88 McDevitt MR et al, Eur J Nucl Med 25: , 1998

44 Parker C, LBA4512, ASCO 2012

45 Ensisijainen päätemuuttuja: keskimääräinen elossaoloaika +3.6 kk Parker C et al, NEJM 369; , 2013 (Jul 2013)

46 Toissijainen päätemuuttuja: aika ensimmäiseen oireiseen luustotapahtumaan (kipusädehoito, selkäydinkompressio, patologinen luunmurtuma tai leikkaushoidon tarve) +5.8 kk Parker C et al, NEJM 369; , 2013 (Jul 2013)

47 Vakavat haittavaikutukset olivat harvinaisempia aktiivilääkehoitoryhmässä: gradus 3-4: 56 vs 62% SAE 47 vs 61% Lievä hematologinen toksisuus oli hivenen yleisempää aktiivilääkehoitoryhmässä (kaikki gradukset) anemia 31 vs 31% trombosytopenia 12 vs 6%, neutropenia 5 vs 1% kuumeinen neutropenia (<1%:lla molemmissa hoitoryhmissä)

48 Ra-223- hoidon toteutus Hidas laskimonsisäinen infuusio (>1 min) isotooppiyksikössä Hoito toistetaan 4 vk:n välein yhteensä 6 kertaa Hoito annostellaan painon mukaan 50 kbq/kg

49 1. linja Mediaani OS Erotus HR p Dosetakseli Elinaikaa pidentävät mcrpc-hoidot (vs mitoksantroni) Abirateroni (vs placebo) Entsalutamidi (vs placebo) Sipuleucel-T (vs placebo) Ra-23-dikloridi (vs placebo) 19.2 vs 16.3 kk 2.9 kk 0.79 p= vs 30.1 kk 5.2 kk 0.79 NS 32.4 vs 30.2 kk 2.2 kk 0.70 p< vs 21.7 kk 4.1 kk 0.78 p= vs 11.3 kk 3.6 kk 0.70 p< linja Mediaani OS Erotus HR p Kabatsitakseli (vs mitoksantroni) Abirateroni (vs placebo) Entsalutamidi (vs placebo) Ra-223-dikloridi (vs placebo) 15.1 vs 12.7 kk 2.4 kk 0.70 p< vs 11.2 kk 4.6 kk 0.74 p< vs 13.6 kk 4.8 kk 0.63 p< vs 11.3 kk 3.6 kk 0.70 p<0.0001

50 Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2013 Solunsalpaajahoitokuntoinen potilas Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni (hormonaalinen), kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni (hormonaalinen) Oireenmukainen hoito Ei-solunsalpaajahoitokuntoinen potilas Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni (hormonaalinen), kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni (hormonaalinen)

51 Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2014 Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni / entsalutamidi, kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni / entsalutamidi Ra-223-dikloridi Oireenmukainen hoito

52 Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2015? Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Abirateroni / entsalutamidi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni / entsalutamidi, kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni / entsalutamidi Ra-223-dikloridi Oireenmukainen hoito

53