Lääkeaineiden pitoisuusmääritysten kliininen käyttö

Transkriptio

1 Lääkeaineiden pitoisuusmääritysten kliininen käyttö Janne Backman Kliinisen farmakologian ja yksilöllisen lääketieteen professori HY/HUSLAB Labquality Days Aiheet Lääkeiden pitoisuusmittausten kliinisen käytön yleiset periaatteet Esimerkkejä keskeisistä pitoisuusmäärityksistä Digoksiini Epilepsialääkkeet Siklosporiini

2 Miksi lääkeaineiden pitoisuusmittauksia tarvitaan? 1. Saman annostelun jälkeen lääkkeen pitoisuus verenkierrossa voi vaihdella monin(kymmen)kertaisesti potilaasta toiseen 2. Lääkevaikutus riippuu (yleensä) pitoisuudesta, erityisesti pienen terapeuttisen leveyden yhteydessä 3. Verenkierrossa oleva pitoisuus heijastelee pitoisuutta lääkkeen vaikutuspaikassa Miksi lääkeaineiden pitoisuusmittauksia tarvitaan? yksilöllinen annostus parantaa hoidon tehoa ja turvallisuutta rutiininomainen pitoisuusseuranta on kuitenkin hyödyllistä vain joillakin lääkkeillä johtuvatko potilaan oireet korkeista lääkeainepitoisuuksista? sairaudet, interaktiot, genetiikka, myrkytys, yliannostus... johtuuko hoidon tehottomuus matalista lääkeainepitoisuuksista? sairaudet, interaktiot, hoitomyöntyvyys... onko potilas käyttänyt lääkettä vai ei? hoitomyöntyvyys, väärinkäyttö...

3 insidenssi (%) Lääkkeen vaikutus riippuu pitoisuudesta! Terap. alue Tehokkuus Lääkkeen pitoisuus Lievä toksisuus Teho - toksisuus Vakava toksisuus Tehottomuus Farmakokinetiikka vaihtelee imeytyminen ja ensikierron metabolia voi vaihdella eliminaationopeus voi vaihdella proteiineihin sitoutuminen ja kudoksiin jakautuminen voi vaihdella syitä: ikä (esim. vastasyntyneet, iäkkäät) paino genetiikka (esim. depressiolääkkeet, fenytoiini, propafenoni) lääkkeen annosriippuva farmakokinetiikka mm. suolisto-, maksa- ja munuaissairaudet lääkeaineyhteisvaikutukset seurauksena jopa monikymmenkertaisia eroja

4 Siklosporiinin farmakokinetiikkaan perustuva yksilöllinen annostarve lapsipotilailla Fanta ym. Pharmacogenet Genom 2008 Amikasiinin farmakokinetiikka kun munuaisfunktio on 17 % (1/6) normaalista 500 mg x 2/vrk Erityisesti jäännöspitoisuus nousee (Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Concepts and Applications, 4. painos, 2011)

5 Mistä näytteestä lääkkeen pitoisuus mitataan? - Käyttötarkoitus määrää Verinäyte? kuvastaa näytteenottohetkellä veressä (elimistössä, vaikutuspaikassa?) olevaa lääkeainemäärää pitoisuusseuranta (C 0, C max ), myrkytystilanne, ajokykyarvio... Näyte kohdekudoksesta? joskus esim. mikrobilääkkeiden kohdalla Virtsanäyte? toteamisaika usein pidempi kuin verinäytteestä kvantitatiivisia johtopäätöksiä vaikea tehdä soveltuu seulontatutkimuksiin (väärinkäyttö, huumausaineet) Sylkinäyte, hiusnäyte tms... Lääkeainepitoisuus plasmassa ja kudosnesteessä (passiivinen kulku) Plasman proteiiniin sitoutunut Plasma Kudosneste Yleensä mitataan plasmasta (seerumista) kokonaispitoisuus sitoutunut + vapaa Lääke voi sitoutua myös verisoluihin C b,tot C p,tot C p,unbound Plasman vapaa pitoisuus = tehokasta Kudosnesteen vapaa pitoisuus = tehokasta Vapaa pitoisuus heijastaa useimmiten parhaiten pitoisuutta kohdekudoksessa

6 Näytteen ajoitus Vakaa tila saavutetaan n. 5 puoliintumisajan jälkeen esim. digoksiinilla n. 1-2 viikon lääkehoidon jälkeen Jäännöspitoisuus (0-pitoisuus) tavallisin Kuvastaa elimistön lääkemäärää, imeytyminen ja jakautuminen jo tapahtunut Lääkkeen- ja näytteenoton kellonaika tärkeä kirjata (erityisesti jos lyhyt t ½ )! Huippupitoisuus aminoglykosidit, vankomysiini n. 15 min infuusiosta siklosporiini 2 t jos infuusio: vastakkaisesta käsivarresta Myrkytysnäyte tai vastaava heti, seuranta? Lääkeen T½ n. 24 t - vakaa tila n. 5 vrk:ssa - annosvälillä 24 t, pitoisuusvaihtelu n. 50%

7 Mitä mitataan? Käytetty määritysmenetelmä Kokonaispitoisuus vai vapaa pitoisuus? vapaan pitoisuuden mittaus edellyttää näytteen esikäsittelyssä esim. ultrafiltraatiota, esim. valproaatti, fenytoiini, karbamatsepiini Joskus mitataan spesifisesti sekä lääke että sen aktiivinen metaboliitti esim. klotsapiini, amitriptyliini Immunologiset menetelmät (FPIA, CMIA...) nopeita, helppoja, edullisia, soveltuvat suuriin näytemääriin ja päivystysanalytiikkaan joskus herkkyys-/epäspesifisyysongelmia, mittaavat usein lääkkeen metaboliitteja, muut aineet häiritsevät ollaan kaupallisten toimittajien ja laitekannan armoilla mm. saatavuuden ja valikoiman osalta Kromatografiset menetelmät (HPLC) spesifisyys hyvä, muut aineet häiritsevät harvoin, analytiikka räätälöitävissä, soveltuu valtaosalle lääkkeistä työvaltaista, edellyttää asiantuntemusta/erikoiskoulutusta, voi olla hidas, hankalampi automatisoida Massaspektrometria (HPLC-MS-MS) = gold standard huippuspesifinen, monipuolisesti räätälöitävissä (jopa useita aineita samassa ajossa ) muiden aineiden ja näytteessä olevien tekijöiden aiheuttamat häiriöt lähes täysin ehkäistävissä (esim. deuteroidut sisäiset standardit) laitteet kalliita ja edellyttää suurempaa asiantuntemusta kuin HPLC, haavoittuvuus? Siklosporiinia mittaavien CMIA ja RIA menetelmien vertailu potilasnäytteillä Scatter Plot with Passing & Bablok Fit CMIA RIA Identity Passing & Bablok (I) fit ( x) Kaija Inkinen ja Martti Lalla 3/2009

8 Pitoisuusmittausten tavoitteita Hoidon tehon ja haittariskin arvio pyritään ns. terapeuttiselle pitoisuusalueelle usein varotaan erityisesti liian korkeita pitoisuuksia tärkeä seurata samalla myös potilaan saamaa vastetta (esim. epilepsialääkkeet)! Haittavaikutusdiagnostiikka Myrkytysdiagnostiikka Hoitomyöntyvyyden arvio Väärinkäyttöepäily huumausainekäyttö doping muut Milloin pitoisuusmittaus kannattaa Lääkekohtaisia syitä ja edellytyksiä hoitovaste ja/tai toksisuus korreloivat seerumin lääkeainepitoisuuteen terapeuttiset ja/tai toksiset pitoisuusrajat tunnetaan pieni terapeuttinen leveys esim. digoksiini, rytmihäiriölääkkeet, aminoglykosidit kliinisen vasteen tai haittojen mittaus/seuranta vaikeaa (viive tai vaikeus havaita; vrt. varfariini ja INR) esim. jos kyseessä on profylaktinen lääkehoito esim. sydämen rytmihäiriölääkkeet, epilepsialääkkeet, siklosporiini perinnöllisesti vaihteleva tai esim. annoksesta riippuva farmakokinetiikka mm. fenytoiini, teofylliini, itrakonatsoli, propafenoni mitataan aktiivista muotoa, luotettava ja käyttökelpoinen mittausmenetelmä

9 Milloin pitoisuusmittaus kannattaa Potilaskohtaisia syitä potilas poikkeuksellisen herkkä tai resistentti lääkehoidolle genetiikka jne??? lääke aiheuttaa samanlaisia haittoja/oireita kuin potilaan sairaus siklosporiinin munuaistoksisuus vs. rejektio munuaisen siirron jälkeen potilaalla on sairaus tai lääkitys joka voi vaikuttaa mitattavan lääkkeen farmakokinetiikkaan epäily huonosta hoitomyöntyvyydestä tai väärinkäytöstä psykoosilääkkeet, opioidit myrkytystilanne erityisesti jos aiheuttajaa ei tiedetä, sen hoitamiseksi on spesifinen keino tai sen ennuste/hoitoratkaisu on suhteessa pitoisuuteen erotusdiagnoosi, hoidon soveltaminen, intoksikaationäytteet oikeuslääketieteellistä selvittelyä varten Milloin pitoisuusmittaus ei kannata lääkkeen terapeuttinen leveys on suuri lääkevaste on helppo mitata tai toksisuus on helppo tunnistaa (RR, veren sokeri jne.) lääkevaste ei korreloi pitoisuuteen mittaus ei huomioi riittävästi aktiivisia metaboliitteja näytteen käsittelyä ei voi tehdä asianmukaisesti mittausmenetelmä on epäluotettava

10 Mihin tavoitepitoisuudet (terapeuttinen pitoisuusalue) perustuvat? Tavoitepitoisuuksien määrittämiselle ei ole universaaleja matemaattisia tai tilastotieteellisiä perusteita Yleensä kyseessä tutkimustietoon perustuva konsensus Tavoitepitoisuuksien selvittämiseksi tehdyt tutkimukset ovat pääosin retrospektiivisiä annostelu jo valmiiksi säädetty aiempien tavoitepitoisuuksien mukaan? mukana runsaasti sekoittavia tekijöitä (sairaudet, muut hoidot...) tutkittu korreloiko teho tai haittavaikutukset (tai molemmat) lääkkeen pitoisuuteen mihin raja vedetään? esim. katsotaan minkä raja-arvon yli mennessä teho ei juuri lisäänny, mutta haittoja alkaa tulla enemmän Harvoin tehty myös prospektiivisia tutkimuksia, joissa vertailtu erilaisia tavoitepitoisuusalueita Tavoitealue voi riippua indikaatiosta (jopa potilaan muusta hoidosta) Lääkemäärityksen tuloksia tulkittaessa otettava huomioon lääkkeen annostus (annos, annostelutiheys, lääkityksen kesto, annosmuoto) mitä mitattu: jäännös- vai huippupitoisuus, jokin muu menetelmän spesifisyys, aktiiviset metaboliitit näytteen ajankohta vs. edellinen lääkeannos (!), ajankohdat kirjattava ylös näytettä otettaessa näytteen ajankohta vs. hoidon aloitus tai annosmuutos onko jo vakaa tila: 3-5 x T½ muu lääkitys (yhteisvaikutukset) muut potilaskohtaiset tekijät: ikä, sairaudet jne. esim. maksatauti ja elektrolyytti-/happo-emästasapaino voivat joskus vaikuttaa toksisuuteen proteiiniin sitoutuminen, kokonais- vs. vapaa pitoisuus: onko muutoksia (esim. sairaudet, yhteisvaikutukset, digoksiini vasta-aineen jälkeen virheet näytteenotossa (esim. infusoitu samasta kanyylista) tai näytteen käsittelyssä (hemolyysi, hajoaminen) "viitearvot ovat viitteellisiä", hoidetaan potilasta ei pitoisuutta

11 Digoksiini Käyttö mm. eteisvärinässä ja sydämen vajaatoiminnassa Kapea terapeuttinen alue ( nmol/l; aiemmin 0,7-2,5 nmol/l) rytmihäiriöissä usein tarpeen korkeammat pitoisuudet kuin sydämen vajaatoiminnassa korkeilla pitoisuuksilla mm. sydän- ja neurologisia haittoja Farmakokinetiikka riippuu munuaisfunktiosta ja interaktioista (P-glykoproteiini) Pitoisuusseuranta erityisesti erityistilanteissa myrkytysepäily iso annos, munuaispotilas, yhteisvaikutusepäily Potilastapaus 74-vuotiaan miespotilaan digoksiiniannos 62,5 mikrog/vrk nostetaan annokseen 125 mikrog/vrk. Milloin uusi steady-state saavuteaan ja milloin näyte digoksiinipitoisuuden mittaamiseksi kannattaisi ottaa? Milloin näyte tulisi ottaa suhteessa edelliseen annokseen?

12 (nmol/l) (nmol/l) 2,5 Päivittäinen po annostelu Digoksiinii (ng/ml) 2 Digoksiini (ng/ml) 1,5 1 0,5 0,51 nmol/l ng/ml 0,65 ng/ml nmol/l 0,69 nmol/l ng/ml 0,69 ng/ml nmol/l 0,24 nmol/l ng/ml 0,047 nmol/l ng/ml Aika (h) Viikko 2 viikkoa 3 viikkoa Vakaaseen tilaan päästään n. viiden puoliintumisajan kuluttua ( h) 2,5 Digoksiinii (ng/ml) 2,1 ng/ml nmol/l 2 Digoksiini (ng/ml) 1,5 1 1,00 ng/ml nmol/l 0,69 ng/ml nmol/l 0, h 6 h 0 t 6 t 23 t Aika (h) Annosvälikäyrä vakaassa tilassa

13 Lääke Epilepsialääkkeiden pitoisuusmittaukset Vakaa tila (vrk) Aktiiviset metaboliitit Viitealue ( mol/l) Vapaan pit viitealue ( mol/l) Korrelaatio tehoon ja haittoihin Fenobarbitaali Fenytoiini (20) Karbamatsepiini (epoksidi) Primidoni (fbarb) (fbarb ) + (+++) Klonatsepaami Valproaatti Okskarbatsepiini (OH-karba) (160) +(+) Lamotrigiini Gabapentiini Rutiininomainen pitoisuusseuranta (x 1-2/v) aiheellista: - fenytoiini, lääkekombinaatiot - maksa- tai munuaissairaudet - lapset ja nuoret, raskaana olevat (n. 2 kk välein) - kehitysvammaiset - kun neurologiset puutosoireet vaikeuttavat haittavaikutusten tunnistamista Fenytoiini Annosriippuva kinetiikka, vakaa tila 3 viikossa Interaktiot, vapaa pitoisuus kasvaa mm. uremiassa Kapea terapeuttinen alue (20-80 mikromol/l) korkeilla pitoisuuksilla mm. neurologisia haittoja ataksia, näköhäiriöt, väsymys, dysartria... Jäännöspitoisuutta seurataan vapaa pitoisuus korreloi tehoon/haittoihin hieman paremmin kuin totaalipitoisuus

14 Fenytoiinin pitoisuuden yksilöllinen annosriippuvuus 35 Fenytoiinin p.o. annostelu 100 mg b.i.d. 2 viikkoa, 150 mg b.i.d. 2 viikkoa, jonka jälkeen 175 mg b.i.d. 1 kk ajan 30 pitoisuus (mg/l) aika (päiviä)

15 Siklosporiini Käyttö elinsiirron jälkeen (joskus myös autoimmuunitaudeissa) Vaihteleva farmakokinetiikka (mm. imeytyminen, ensikierron metabolia) Kertyy punasoluihin, mittaus kokoverestä Jäännöspitoisuus (C0) 2 t pitoisuus (C2) Suuriin pitoisuuksiin liittyy mm. munuaisvaurioriski Hoidon tehon (ja haittojen) kannalta sopiva/riittävä pitoisuus riippuu Hoidettavasta elimestä tai taudista Välittömästi elinsiirron jälkeen tavoitepitoisuus korkeampi Muusta hoidosta Analyysimenetelmästä? Perustana olevasta tutkimustiedosta? Käytännössä lääkkeen annostus perustuu potilaskohtaiseen, varsin tiukasti määriteltyyn tavoitepitoisuuteen!