Simvastatin Rosemont 4 mg/ml oraalisuspensio. Yksi millilitra sisältää 4 mg simvastatiinia (20 mg/5 ml) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Simvastatin Rosemont 4 mg/ml oraalisuspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 4 mg simvastatiinia (20 mg/5 ml) Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 1 ml sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218) 1,8 mg, etyyliparahydroksibentsoaattia (E214) 0,4 mg ja propyyliparahydroksibentsoaattia (E216) 0,16 mg, propyleeniglykolia (E1520) 17,2 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Oraalisuspensio Valkoinen tai luonnonvalkoinen, mansikan makuinen ja tuoksuinen suspensio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hyperkolesterolemia Primaarisen hyperkolesterolemian tai sekamuotoisen dyslipidemian hoito ruokavaliohoidon lisänä, kun vaste ruokavaliohoitoon ja ei-lääkkeellisiin hoitoihin (esim. liikunta, laihduttaminen) ei ole riittävä. Homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoito ruokavaliohoidon ja muiden lipidejä alentavien hoitojen (esim. LDLafereesi) lisänä tai jos nämä hoidot eivät riitä. Kardiovaskulaarinen preventio Kardiovaskulaarisen kuolleisuuden ja sairastavuuden alentaminen potilailla, joilla on selvä ateroskleroottinen kardiovaskulaarinen sairaus tai diabetes mellitus ja joko normaaleja tai kohonneita kolesteroliarvoja, muiden riskitekijöiden poistamisen ja muun kardioprotektiivisen hoidon lisänä (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Annosalue on 5 80 mg/vrk (1,25 20 ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Annoksen säätäminen tulee tarvittaessa tehdä vähintään 4 viikon pituisissa jaksoissa enintään annokseen 80 mg/vrk (20 ml)

2 annettuna yhtenä annoksena illalla. 80 mg:n (20 ml:n) annosta suositellaan vain potilaille, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski ja joilla hoidon tavoitteita ei ole saavutettu pienemmillä annoksilla ja kun hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskien (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Tämä lääkevahvuus on sopivin silloin, kun tarvitaan 20 mg:n tai alle 20 mg:n annoksia. Käytä suurempiin annoksiin 40 mg/5 ml vahvuista valmistetta. Hyperkolesterolemia Potilas määrätään normaalille kolesterolia alentavalle dieetille, jota tulee jatkaa simvastatiinihoidon aikana. Tavallinen aloitusannos on mg/vrk (2,5 5 ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Potilailla, jotka tarvitsevat suurempaa LDL-C:n alentamista (yli 45 %), voidaan aloittaa annoksella mg/vrk (5 10 ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Annosta säädetään tarvittaessa edellä annettujen ohjeiden mukaan. Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Kontrolloidun kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella suositeltu simvastatiiniannos on 40 mg/vrk (10 ml) illalla. Simvastatiinioraalisuspensiota tulee käyttää ruokavaliohoidon ja muiden lipidejä alentavan (esim. LDL-afereesi) lisänä tai jos nämä hoidot eivät riitä. Kardiovaskulaarinen preventio Tavallinen simvastatiini-oraalisuspension annos on mg/vrk (5 10 ml) annettuna yhtenä annoksena illalla potilaille, joilla on suuri sepelvaltimotaudin (CHD, liittyy hyperlipidemia tai ei) riski. Lääkehoito voidaan aloittaa samanaikaisesti ruokavalio- ja liikuntahoidon kanssa. Annosta säädetään tarvittaessa edellä annettujen ohjeiden mukaan. Samanaikainen hoito Simvastatiini-oraalisuspensio on tehokasta yksinään tai yhdistelmähoitona sappihapon sekvestroijien kanssa. Annos tulee ottaa joko > 2 tuntia ennen sappihapon sekvestroijan antoa tai > 4 tuntia sen jälkeen. Potilaille, jotka käyttävät simvastatiini-oraalisuspensiota samanaikaisesti muiden fibraattien kuin gemfibrotsiilin (ks. kohta 4.3) tai fenofibraatin kanssa, simvastatiini-oraalisuspension annos ei saa olla yli 10 mg/vrk (2,5 ml). Potilaille, jotka käyttävät amiodaronia, amlodipiiniä, verapamiilia tai diltiatseemia samanaikaisesti simvastatiini-oraalisuspension kanssa, simvastatiini-oraalisuspension annos ei saa olla yli 20 mg/vrk. (Ks. kohdat 4.4 ja 4.5.) Annostelu munuaisten vajaatoiminnassa Annosta ei tarvitse säätää potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

3 Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min), tulee harkita yli 10 mg/vrk (2,5 ml) annoksia ja antaa ne varovasti, jos ne arvioidaan tarpeellisiksi. Käyttö iäkkäille Annoksen säätäminen ei ole tarpeellista. Käyttö lapsilla ja nuorilla (10 17-vuotiaat) Lapsille ja nuorille (pojat Tanner Stage II ja yli sekä tytöt joilla kuukautisten alkamisesta on vähintään vuosi, vuotiaat), joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, suositeltu aloitusannos on 10 mg (2,5 ml) kerran päivässä illalla. Lapset ja nuoret määrätään normaalille kolesterolia alentavalle dieetille ennen simvastatiinihoidon aloittamista; dieettiä tulee jatkaa simvastatiinihoidon aikana. Suositeltu annosalue on mg/vrk (2,5 10 ml); suositeltu maksimiannos on 40 mg/vrk (10 ml). Annokset tulee yksilöllistää pediatristen hoitosuositusten suositellun hoitotavoitteen mukaisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Säätäminen tulee tehdä vähintään 4 viikon mittaisissa jaksoissa. Simvastatiinin käytöstä esipuberteetti-ikäisillä lapsilla on tietoja rajoitetusti. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys simvastatiinille tai kohdassa 6.1. mainituille apuaineille. Aktiivinen maksasairaus tai selittämättömät jatkuvat seerumin transaminaasien nousut. Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri), erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini ja nefatsodoni) anto (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Samanaikainen gemfibrotsiilin, siklosporiinin tai danatsolin anto (ks. kohdat 4.4 ja 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myopatia/rabdomyolyysi Simvastatiini, kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät, aiheuttavat joskus myopatiaa, joka ilmenee lihaskipuna, -arkuutena ja -heikkoutena sekä kreatiniinikinaasin (CK) nousuna yli kymmenkertaiseksi normaalin ylärajaan (ULN) verrattuna. Myopatia ilmentyy joskus rabdomyolyysinä, johon liittyy tai ei liity akuutti munuaisten vajaatoiminta myoglobinurian seurauksena, ja hyvin harvoja kuolemantapauksia on esiintynyt. Myopatian riskiä nostaa korkea plasman HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuus. Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kohdalla, myopatian/rabdomyolyysin riski on annosriippuvainen. Kliinisen

4 tutkimuksen tietokannassa, jossa potilasta hoidettiin simvastatiinilla ja joista (noin 60 %) värväytyi tutkimuksiin vähintään 4 vuoden mediaani-seuranta-ajalla, myopatian insidenssi oli keskimäärin 0,03 %, 0,08 % ja 0,61 % annoksilla 20, 40 ja 80 mg/ vrk vastaavasti. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin tarkasti ja joitakin yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita suljettiin pois. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa sydäninfarktin sairastaneita potilaita hoidettiin simvastatiinilla annoksella 80 mg/vrk (keskimääräinen seuranta 6,7 vuotta), myopatian insidenssi oli keskimäärin 1,0 % verrattuna insidenssiin 0,02 %, joka oli annosta 20 mg/vrk saavilla potilailla. Keskimäärin puolet näistä myopatioista esiintyi ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian insidenssi jokaisen seuraavan vuoden aikana oli keskimäärin 0,1 %. (Ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Myopatian riski on suurempi simvastatiiniannosta 80 mg saavilla verrattuna henkilöihin, jotka saavat saman LDL-C:tä alentavan vaikutuksen omaavia statiinipohjaisia hoitoja. Siksi 80 mg:n (20 ml:n) annosta tulee käyttää vain potilailla, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski ja joilla hoidon tavoitteita ei ole saavutettu pienemmillä annoksilla ja kun hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskien (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Potilailla, jotka käyttävät simvastatiiiniannosta 80 mg (20 ml) ja joilla tarvitaan yhteisvaikutuksia aiheuttavaa lääkettä, tulee käyttää pienempää simvastatiiniannosta ja vaihtoehtoista statiinipohjaista hoitoa, jolla on vähemmän mahdollisia lääkeyhteisvaikutuksia (ks. jäljempänä Toimenpiteet, joilla vähennetään lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskiä sekä kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5). Kreatiniinikinaasin mittaaminen Kreatiniinikinaasia (CK) ei tule mitata rasittavan liikunnan jälkeen tai muun vaihtoehtoisen CK:n nousun aiheuttajan läsnä ollessa, sillä tämä tekee arvon tulkinnan vaikeaksi. Jos CK-tasot ovat merkitsevästi kohonneet lähtötasolla (> 5 x ULN), tasot tulee mitata uudelleen 5 7 päivän kuluttua tulosten vahvistamiseksi Ennen hoitoa Kaikille potilaille, jotka aloittavat hoidon simvastatiinilla tai joiden simvastatiiniannosta on nostettu, tulee kertoa myopatian riskistä ja pyytää ilmoittamaan heti selittämättömästä lihaskivusta, -arkuudesta ja - heikkoudesta. Varovaisuutta tulee noudattaa potilaiden kanssa, joilla on rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Lähtötason vertailuarvon asettamiseksi CK-taso tulee mitata ennen hoidon aloittamista seuraavissa tilanteissa: iäkkäät (ikä 65 vuotta) naiset munuaisten vajaatoiminta hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta henkilökohtainen tai familiaalinen perinnöllisten lihashäiriöiden historia hiljattainen lihastoksisuuden historia statiinilla tai fibraatilla hoidettaessa

5 alkoholin väärinkäyttö. Tällaisissa tilanteissa hoidon riskiä tulee arvioida suhteessa mahdolliseen hyötyyn ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Jos potilaalla on hiljattain ollut lihashäiriö fibraatilla tai statiinilla hoidettaessa, hoito luokan eri lääkkeellä tulee aloittaa varovasti. Jos CK-tasot ovat merkitsevästi kohonneet (> 5 x ULN) lähtötasolla, hoitoa ei pidä aloittaa. Hoidon aikana Jos lihaskipua, -heikkoutta tai -kouristuksia esiintyy hoidettaessa potilasta statiinilla, heidän CK-tasonsa tulee mitata. Jos näiden tasojen huomataan olevan merkitsevästi kohonneita (> 5 x ULN) ilman rasittavaa liikuntaa, hoito tulee lopettaa. Jos lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat vaivaa päivittäin, jopa CK-tasoilla < 5 x ULN hoidon lopettamista tulee harkita. Jos myopatiaa epäillään jostain muusta syystä, hoito tulee lopettaa. Jos oireet häviävät ja CK-tasot palautuvat normaaliin, statiinin uudelleen aloittamista tai vaihtoehtoisen statiinin aloittamista pienimmällä annoksella ja tarkassa seurannassa voidaan harkita. Myopatiaa on havaittu enemmän potilailla, joiden annos on titrattu 80 mg:aan (ks. kohta 5.1). Periodiset CK:n mittaukset ovat suositeltavia, koska niistä voi olla hyötyä subkliinisten myopatiatapausten tunnistamisessa. Ei ole kuitenkaan varmaa, että tällainen seuranta ehkäisisi myopatiaa. Simvastatiiinihoito tulee keskeyttää tilapäisesti muutamaa päivää ennen elektiivistä suurta leikkausta ja aina jonkin merkittävän lääketieteellisen tai kirurgisen tilan ilmaantuessa. Toimenpiteet, joilla vähennetään lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskiä (ks. myös kohta 4.5) Myopatian ja rabdomyolyysin riski on merkitsevästi kohonnut, jos simvastatiinia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4-estäjien (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri), nefatsodoni) tai gemfibrotsiilin, siklosporiinin tai danatsolin (ks. kohta 4.2) kanssa. Näiden lääkevalmisteiden käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa myös, jos samanaikaisesti annetaan amiodaronia, amlodipiinia, verapamiilia tai diltiatseemia tiettyjen simvastatiiniannosten kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5.). Myopatian riskiä, rabdomyolyysi mukaan lukien, saattaa nostaa fusidiinihapon anto samanaikaisesti statiinien kanssa (ks. kohta 4. 5). Niin muodoin, mitä tulee CYP3A4-estäjiin, simvasatatiinin käyttö samanaikaisesti itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, HIVproteaasin estäjien (esim. nelfinaviiri), erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin ja nefatsodonin on vasta-aiheista (ks. kohdat 4,3 ja 4.5). Jos hoitoa itrakonatsolilla, ketokonatsolilla, posakonatsolilla, erytromysiinillä, klaritromysiinillä tai telitromysiinillä ei voida välttää, simvastatiinin anto tulee keskeyttää hoidon ajaksi. Varovaisuutta tulee noudattaa myös yhdistettäessä simvastatiinia muiden, vähemmän voimakkaiden CYP3A4-

6 estäjien kanssa: flukonatsoli, siklopsoriini, verapamiili, diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Greippimehun nauttimista yhtä aikaa simvastatiinin ottamisen kanssa tulee välttää. Simvastatiinin käyttö gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Suurentuneen myopatia- ja rabdomyolyysiriskin takia simvastatiiniannos ei saa olla yli 10 mg vuorokaudessa potilailla, jotka käyttävät simvastatiinia yhdessä muiden fibraattien kanssa, fenofibraattia lukuun ottamatta. (Ks. kohdat 4.2 ja 4.5.) Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä fenofibraattia simvastatiinin kanssa, sillä kumpikin lääke voi aiheuttaa myopatiaa yksinäänkin annettuna. Simvastatiinin yhdistelmäkäyttöä yli 20 mg vuorokautisella annoksella amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa tulee välttää (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Potilailla, jotka käyttävät muita kohtalaisen CYP3A4:n estovaikutuksen omaavia lääkkeitä samanaikaisesti simvastatiiinin kanssa, erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, saattaa olla suurempi myopatian riski. Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt HMG-CoAreduktaasin estäjien antoon ja niasiinin (nikotiinihappo) lipidejä muokkaavien annosten ( 1 g/vrk) antoon. Kumpikaan näistä ei aiheuta myopatiaa yksinään annettuna. Lääkäreiden, jotka suunnittelevat yhdistelmähoitoa simvastatiinilla ja niasiinin (nikotiinihappo) lipidejä muokkaavilla annoksilla ( 1 g/vrk) tai niasiinia sisältävillä valmisteilla, tulee huolellisesti punnita mahdolliset hyödyt ja riskit sekä seurata potilaita tarkoin mahdollisten lihaskivun, - arkuuden ja -heikkouden merkkien ja oireiden ilmaantumisen varalta erityisesti ensimmäisten hoitokuukausien aikana ja nostettaessa kumman tahansa lääkevalmisteen annosta. Meneillään olevan kliinisen tulostutkimuksen välianalyysissä riippumaton turvallisuustoimikunta tunnisti odotettua suuremman myopatiainsidenssin kiinalaisilla potilailla, jotka käyttävät simvastatiiiniannosta 40 mg ja nikotiinihappo-/laropipranttiannosta 2000 mg/40 mg. Siksi on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa kiinalaisia potilaita simvastatiinilla (erityisesti 40 mg:n tai suuremmilla annoksilla) ja annettaessa samanaikaisesti lipidejä muokkaavia annoksia ( 1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappo) tai muita niasiinia sisältäviä valmisteita. Koska statiineihin liittyvä myopatian riski on annosriippuvainen, simvastatiiniannoksen 80 mg käyttö niasiinin (nikotiinihappo) lipidejä muokkaavien annosten ( 1 g/vrk) tai muiden niasiinia sisältävien valmisteiden kanssa ei ole suositeltavaa kiinalaisilla potilailla. Sitä, onko muilla aasialaisilla potilailla, joita on hoidettu simvastatiinilla ja samanaikaisesti lipidejä muokkaavilla annoksilla ( 1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappo) tai muita niasiinia sisältäviä valmisteita, suurempi myopatian riski, ei tiedetä.

7 Jos yhdistelmähoito on välttämätön, fusidiinihappoa ja simvastatiinia saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.5). Simvastatiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä on ehkä harkittava. Vaikutukset maksaan Kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt seerumin transaminaasien jatkuvaa nousua (> 3 x ULN asti) muutamalla aikuispotilaalla, jotka saivat simvastatiinia. Kun simvastatiinin anto on keskeytetty tai lopetettu näillä potilailla, transaminaasitasot tavallisesti putosivat hitaasti hoitoa edeltäville tasoille. Maksan toimintatestien tekeminen on suositeltavaa ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen aina, kun se on kliinisesti indikoitua. Potilaille, joiden annos titrataan 80 mg:aan, tulee tehdä lisätesti ennen titrausta, 3 kuukautta 80 mg;n annokseen titrauksen jälkeen ja sitten jaksoittain (esim. puolivuosittain) ensimmäisen hoitovuoden ajan. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joilla seerumin transaminaasitasot nousevat, ja näillä potilailla mittaukset tulee tehdä nopeasti uudelleen ja sen jälkeen tehdä useammin. Jos transaminaasitasojen nousu jatkuu ja erityisesti jos ne nousevat yli 3 x ULN asti ja pysyvät tällä tasolla, simvastatiini tulee lopettaa. Huomaa, että ALT saattaa haihtua lihaksesta, ja siksi CK:n kanssa nouseva ALT saattaa indikoida myopatiaa (ks. edellä Myopatia/Rabdomyolyysi) Valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät runsaasti alkoholia. Kuten muidenkin lipidejä alentavien lääkkeiden kohdalla, kohtalaista (< 3 x ULN) seerumin transaminaasien nousua on raportoitu simvastatiinihoidon jälkeen. Nämä muutokset ilmaantuivat pian simvastatiinihoidon aloittamisen jälkeen, olivat usein ohimeneviä, niihin ei liittynyt mitään oireita eikä hoidon keskeyttäminen ollut tarpeen. Diabetes mellitus Jokin verran on näyttöä siitä, että statiinit luokkana nostavat verensokeria ja joillakin potilailla, joilla on suuri riski saada diabetes, ne saattavat tuottaa hyperglykemiatason, jossa formaalinen diabeteshoito on sopiva. Tätä riskiä kompensoi kuitenkin vaskulaarisen riskin pieneneminen statiineja käytettäessä, eikä sen pitäisi siksi olla statiinihoidon lopettamisen syy. Riskipotilaita (paastoglukoosi 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, triglyseridien nousu, hypertensio) tulee seurata sekä kliinisesti että biokemiallisesti kansallisten ohjeistojen mukaisesti. Interstitiaalinen keuhkosairaus Poikkeuksellisia interstitiaalisen keuhkosairauden tapauksia on raportoitu joidenkin statiinien yhteydessä erityisesti pitkäaikaisessa hoidossa (ks. kohta 4.8). Hoitoonhakeutumiseen aiheuttaneita oireita voivat olla dyspnea, ei-produktiivinen yskä ja yleisterveyden heikkeneminen (väsymys, painon lasku ja kuume). Jos epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito tulee lopettaa.

8 Käyttö lapsille ja nuorille (10 17-vuotiaat) Simvastatiinin turvallisuutta ja tehoa vuotiailla potilailla, joilla heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, on arvioitu kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nuorilla pojilla Tanner Stage II tai yli ja tytöillä, joilla kuukautisten alkamisesta on vähintään vuosi. Simvastatiinilla hoidettujen potilaiden haittavaikutusprofiili on yleisesti samankaltainen kuin plasebolla hoidetuilla potilailla. Yli 40 mg:n annoksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä. Tässä rajoitetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ei ilmennyt havaittavaa vaikutusta kasvuun tai sukupuoliseen kypsymiseen nuorilla pojilla tai tytöillä tai vaikutusta kuukautiskiertoon tytöillä. (Ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.1). Nuoria naisia tulee ohjata käyttämään sopivia ehkäisymenetelmiä simvastatiinihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Alle 18-vuotiailla potilailla tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 48 viikon jaksoissa ja pitkäaikaiset vaikutukset fyysiseen, älylliseen ja sukupuoliseen kypsymiseen ovat tuntemattomia. Simvastatiinia ei ole tutkittu alle 10-vuotiailla potilailla eikä esipuberteetissa olevilla lapsilla ja tytöillä, joilla kuukautiset eivät ole vielä alkaneet. Apuaineet: Tämä valmiste sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218), etyyliparahydroksibentsoaattia (E214), propyyliparahydroksibentsoaattia (E216). Nämä saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset lipidejä alentavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa myopatiaa yksinään annettuna Myopatian riski, rabdomyolyysi mukaan lukien, kasvaa, kun samanaikaisesti annetaan fibraatteja. Lisäksi gemfibrotsiilin kanssa on farmakokineettinen yhteisvaikutus simvastatiinin plasmatasojen nousun seurauksena (ks. jäljempänä Farmakokineettiset yhteisvaikutukset sekä kohdat 4.2 ja 4.4). Kun simvastatiinia ja fenofibraattia annetaan samanaikaisesti, ei ole näyttöä siitä, että myopatian riski on suurempi kuin kummankin lääkkeen erillinen riski. Muista fibraateista ei ole saatavilla riittäviä lääketurvatietoja eikä farmakokineettisiä tietoja. Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt simvastatiinin yhdistämisestä lipidejä muokkaaviin annoksiin ( 1 g/vrk) niasiinia (ks. kohta 4.4). Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

9 Yhteisvaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden määräämissuosituksista on yhteenveto alla olevassa taulukossa (lisätietoja on tekstissä; ks. myös kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Myopatian/rabdomyolyysin kohonneeseen riskiin liittyvät lääkeyhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksen aiheuttavat lääkkeet Määräämissuositukset Voimakkaat CYP3A4-estäjät: Vasta-aiheisia simvastatiinin kanssa Itrakonatsoli Ketokonatsoli Posakonatsoli Erytromysiini Klaritromysiini Telitromysiini HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) Nefatsodoni Siklosporiini Danatsoli Gemfibrotsiili Muut fibraatit (paitsi fenofibraatti) Älä ylitä annosta 10 mg simvastatiinia vuorokaudessa Amiodaroni Amlodipiini Älä ylitä annosta 20 mg simvastatiinia vuorokaudessa Verapamiili Diltiatseemi Fusidiinihappo Potilaita pitää seurata tiiviisti. Simvastatiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä on ehkä harkittava. Greippimehu Greippimehun nauttimista lääkkeenoton yhteydessä on vältettävä. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset simvastatiiniin CYP3A4-estäjiä koskevat yhteisvaikutukset Simvastatiini on sytokromi P450 3A4:n substraatti. Voimakkaat sytokromi P450 3A4:n estäjät lisäävät myopatian ja rabdomyolyysin riskiä nostamalla HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuuden pitoisuutta plasmassa simvastatiinihoidon aikana. Tällaisia estäjiä ovat itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) ja nefatsodoni. Samanaikainen itrakonatsolin anto aiheutti yli 10-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle (aktiivinen beeta-hydroksihapon metaboliitti). Telitromysiini aiheutti 11-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. Yhdistelmä itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, HIV-proteaasin estäjien (esim. nelfinaviiri), erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin ja nefatsodonin on vasta-aiheinen, samoin gemfibrotsiilin, siklosporiinin ja danatsolin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos hoitoa itrakonatsolilla, ketokonatsolilla, posakonatsolilla, erytromysiinillä,

10 klaritromysiinillä tai telitromysiinillä ei voida välttää, simvastatiinin anto tulee keskeyttää hoidon ajaksi. Varovaisuutta tulee noudattaa myös yhdistettäessä simvastatiinia muiden, vähemmän voimakkaiden CYP3A4- estäjien kanssa: flukonatsoli, siklopsoriini, verapamiili, diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Flukonatsoli Harvinaisia, samanaikaiseen simvastatiinin ja flukonatsolin antoon liittyviä rabdomyolyysitapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Siklosporiini Siklosporiinin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla; siksi käyttö siklosporiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 10 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti siklosporiinilääkitystä. Mekanismia ei ymmärretä täysin, mutta siklosporiinin on osoitettu nostavna HMG-CoA-reduktaasin estäjien AUCarvoa. Simvastatiinihapon AUC-arvon nousu johtuu oletettavasti osittain CYP3A4:n estosta. Danatsoli Danatsolin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla; siksi käyttö danatsolin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Gemfibrotsiili Gemfibrotsiili nostaa simvastatiinihapon AUC-arvoa 1,9-kertaiseksi mahdollisesti glukuronidaatioreitin eston kautta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Samanaikainen anto gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista. Amiodaroni Amiodaronin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla (ks. kohta 4.4). Kliinisessä tutkimuksessa myopatiaa raportoitiin 6 prosentilla potilaista, jotka saivat simvastatiinia 80 mg ja amiodaronia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amiodaronilääkitystä. Kalsiumkanavan blokkaajat Verapamiili Verapamiilin samanaikainen anto kanssa lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä simvastatiiniannoksilla 40 mg tai 80 mg (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen anto verapamiilin kanssa aiheutti 2,3-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle oletettavasti osittain CYP3A4:n eston takia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verapamiililääkitystä.

11 Diltiatseemi Diltiatseemin samanaikainen anto kanssa lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä simvastatiiniannoksella 80 mg (ks. kohta 4.4). Samanaikainen diltiatseemin anto ei lisännyt myopatian riskiä potilailla, jotka käyttivät simvastatiiniannosta 40 mg (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen diltiatseemin anto aiheutti 2,7-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle oletettavasti osittain CYP3A4:n eston takia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti diltiatseemiääkitystä. Amlodipiini Potilailla, joita amlodipiinin lisäksi hoidetaan samanaikaisesti simvastatiinilla, on suurentunut myopatian riski. Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen amlodipiinin anto aiheutti 1,6-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amlodipiiniääkitystä. Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät Potilailla, jotka käyttävät muita kohtalaisen CYP3A4:n estovaikutuksen omaavia lääkkeitä samanaikaisesti simvastatiiinin kanssa, erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, saattaa olla suurempi myopatian riski. Niasiini (nikotiinihappo) Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt simvastatiinin yhdistämisestä lipidejä muokkaaviin annoksiin ( 1 g/vrk) niasiinia. Farmakokineettisessä tutkimuksessa nikotiinihapon yksittäisannoksen samanaikainen anto 2 g:n depot-annoksena yhdessä 20 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa aiheutti lievän nousun simvastatiinin ja simvastatiinihapon AUC-arvoissa ja simvastatiinihapon plasmapitoisuuksien C max :ssa. Fusidiinihappo Fusidiinihapon samanaikainen anto statiinien kanssa, mukaan lukien simvastatiini, saattaa lisätä myopatian/rabdomyolyysin riskiä. Yksittäisiä rabdomyolyysitapauksia on raportoitu simvastatiinin kanssa. Simvastatiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä on ehkä harkittava. Jos yhdistelmähoito on välttämätön, fusidiinihappoa ja simvastatiinia saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.4). Greippimehu Greippimehu estää sytokromi P450 3A4:ää. Suurten greippimehumäärien (yli litra päivässä) samanaikaisesti simvastatiinin kanssa aiheutti 7- kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. 240 ml:n greippimehumäärän nauttiminen aamulla ja simvastatiitin ottaminen illalla

12 aiheutti 1,9-kertaisen nousun. Greippimehun nauttimista tulee siksi välttää simvastatiinihoidon aikana. Kolkisiini Kolkisiinin ja simvastatiinin samanaikaisen annon yhteydessä on raportoitu myopatiasta ja rabdomyolyysistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tätä yhdistelmää käyttävien potilaiden tiivis kliininen seuranta on suositeltavaa. Rifampisiini Koska rifampisiini on voimakas CYP3A4-indusoija, pitkäaikaista rifampisiinihoitoa (esim. tuberkuloosihoito) saavilla potilailla saattaa esiintyä simvastatiinin tehon laskua. Normaaleilla vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa simvastatiinihapon AUC (area under the plasma concentration curve) -arvo laski 93 %:lla rifampisiinin samanaikaisen annon myötä. Simvastatiinin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan Simvastatiinilla ei ole estävää vaikutusta sytokromi P450 3A4:ään. Siksi simvastatiinin ei odoteta vaikuttavan sytokromi P450 3A4:n kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuuksiin. Oraaliset antikoagulantit Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, toinen tehtiin normaaleilla vapaaehtoisilla ja toinen hyperkolesterolemiapotilailla, simvastatiiniannokset mg/vrk potentoivat lievästi kumariiniantikoagulanttien tehoa: protrombiiniaika, ilmoitettuna INRarvona (International Normalized Ratio), pidentyi lähtötason 1,7:stä 1,8:aan vapaaehtoisten ryhmässä ja 2,6:sta 3,4:ään potilasryhmässä. Hyvin harvoja kohonneen INR-arvon tapauksia on raportoitu. Kumariiniantikoagulantteja käyttävillä potilailla protrombiiniaika tulee määrittää ennen simvastatiinin aloittamista ja riittävän tiheästi hoidon alkuvaiheessa sen varmistamiseksi, ettei protrombiiniajassa tapahdu merkitsevää vaihtelua. Kun vakaa protrombiiniaika on dokumentoitu, protrombiiniaikoja voidaan seurata väliajoin, joita tavallisesti suositellaan kumariiniantikoagulantteja käyttäville potilaille. Jos simvastatiinin annosta muutetaan tai hoito lopetetaan, sama menettely tulee toistaa. Simvastatiinihoitoa ei ole yhdistetty vuotoihin tai protrombiiniajan muutoksiin potilailla, jotka eivät käytä antikoagulantteja. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Simvastatiini-oraalisuspensio on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Turvallisuutta raskaana olevilla naisilla ei ole osoitettu. Kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia simvastatiinista ei ole tehty raskaana olevilla naisilla. Muutamia raportteja synnynnäisistä poikkeavuuksista kohdunsisäisen HMG-CoA-reduktaasin estäjille altistumisen seurauksena on saatu. Noin

13 200 prospektiivisesti seuratun, ensimmäisen kolmanneksen aikana simvastatiinille tai muulle läheiselle HMG-CoA-reduktaasin estäjälle altistuneen raskauden analyysissä synnynnäisten poikkeavuuksien insidenssi oli vastaava kuin yleisväestöön. Tämä raskauksien määrä oli tilastollisesti riittävä sulkemaan pois 2,5-kertaisen tai suuremman synnynnäisten poikkeavuuksien insidenssin taustainsidenssin suhteen. Vaikka siitä ei olekaan näyttöä, että synnynnäisten poikkeavuuksien insidenssi simvastatiinia tai muuta läheistä HMG-CoA-reduktaasin estäjää käyttävien potilaiden jälkeläisissä poikkeaisi yleisväestössä havaitusta, odottavan äidin hoitaminen simvastatiinilla voi alentaa sikiön mevalonaattitasoja; mevalonaatti on kolesterolin biosynteesin prekursori. Ateroskleroosi on krooninen prosessi, ja yleensä lipidejä alentavan lääkevalmisteen käytön lopettaminen raskauden aikana vaikuttaa vain vähän pitkäaikaiseen primaarisen hyperkolesterolemian riskiin. Näistä syistä simvastatiini-oraalisuspensiota ei pidä käyttää naisilla, jotka ovat raskaana, yrittävät tulla raskaaksi tai epäilevät olevansa raskaana. Hoito simvastatiini-oraalisuspensiolla tulee keskeyttää raskauden ajaksi tai kunnes varmistetaan, että nainen ei ole raskaana (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö simvastatiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon Koska monet lääkevalmisteet erittyvät rintamaitoon ja koska vakavien haittavaikutusten mahdollisuus on olemassa, simvastatiinioraalisuspensiota käyttävien naisten ei pidä imettää vauvaansa (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Maksimaalisesti siedetyillä annoksilla sekä rotassa että kanissa simvastatiinilla ei ollut vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Simvastatiini-oraalisuspensiolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ajoneuvoja ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin otettava huomioon, että huimauksesta on raportoitu muutamassa tapauksessa markkinoille tulon jälkeisissä kokemuksissa. 4.8 Haittavaikutukset Frekvenssit niiden haittavaikutusten osalta, joita on raportoitu kliinisten tutkimusten aikana ja/tai markkinoille tulon jälkeisessä käytössä, luokitellaan pohjautuen niiden arvioituun insidenssiin laajoissa, pitkäaikaisissa, plasebokontrolloiduissa, kliinisissä tutkimuksissa sisältäen HPS- ja 4S-tutkimukset ja potilaalla, tässä järjestyksessä (ks. kohta 5.1). HPS-tutkimuksen osalta raportoitiin vain vakavat haittatapahtumat, samoin kuin myalgia, seerumien transaminaasien ja CK:n nousu. 4S-tutkimuksen osalta kirjattiin kaikki alla luetellut haittatapahtumat. Jos simvastatiinia saavien insidenssit olivat yhtä suuret tai pienemmät kuin plaseboa saavien näissä tutkimuksissa ja ryhmissä oli

14 samanlaisia kohtuullisen kausaalisesti spontaaneja raporttitapahtumia, nämä haittatapahtumat on luokiteltu harvinaisiksi. HPS-tutkimuksessa (ks. kohta 5.1), jossa potilasta hoidettiin simvastatiiniannoksella 40 mg/vrk (n = ) tai plasebolla (n = ), turvallisuusprofiilit olivat vastaavat simvastatiinilla ja plasebolla hoidettujen potilaiden ryhmässä keskimääräisen 5 tutkimusvuoden aikana. Lopettamisten määrä haittavaikutusten takia oli vastaava (4,8 % simvastatiinilla hoidettujen potilaiden ryhmässä ja 5,1 % plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä). Myopatian insidenssi oli < 0,1 % simvastatiiniannoksella 40 mg hoidetuilla potilailla. Transaminaasien nousua (> 3 x ULN vahvistettuna uusintakokeella) esiintyi 0,21 %:lla (n = 21) simvastatiinilla hoidetuista potilaista ja 0,09 %:lla (n = 9) plasebolla hoidetuista potilaista. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: Hyvin yleinen (> 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10,000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10,000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Harvinainen: anemia Psyykkiset häiriöt: Hyvin harvinainen: unettomuus Tuntematon: masennus Hermosto Harvinainen: päänsärky, parestesia, huimaus, perifeerinen neuropatia Hyvin harvinainen: muistin heikkeneminen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Tuntematon: interstitiaalinen keuhkosairaus (ks. kohta 4.4) Ruoansulatuselimistö: Harvinainen: ummetus, vatsakipu, ilmavaivat, ruoansulatushäiriöt, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, pankreatiitti Maksa ja sappi: Harvinainen: hepatiitti/keltaisuus Hyvin harvinainen: maksan vajaatoiminto Iho ja ihonalainen kudos: Harvinainen: ihottuma, kutina, kaljuuntuminen Luusto, lihakset ja sidekudos: Harvinainen: myopatia* (mukaan lukien myosiitti), rabdomyolyysi johon liittyy tai ei liity munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4), myalgia, lihaskrampit *Kliinisessä tutkimuksessa myopatia esiintyi useammin potilailla, joita hoidettiin simvastatiiniannoksella 80 mg/vrk verrattuna potilaisiin, joita

15 hoidettiin annoksella 20 mg/vrk (1,0 % vs 0,02 %, tässä järjestyksessä). (ks. kohdat 4.4 ja 4.5) Tuntematon: tendinopatia, joskus repeämä komplisoi Sukupuolielimet ja rinnat Tuntematon: erektiovaikeudet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Harvinainen: astenia Selvää yliherkkyysoireyhtymää on raportoitu harvoin, ja siihen on liittynyt joitakin seuraavista oireista: angioedeema, lupuksen kaltainen oireisto, polymyalgia rheumatica, dermatomyosiitti, vaskuliitti, trombosytopenia, eosinofilia, ESR:n nousu, artriitti ja artralgia, urtikaria, valoherkkyys, kuume, punastuminen, dyspnea ja huonovointisuus. Tutkimukset: Harvinainen: seerumin transaminaasien (alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, γ-glutamyylitranspeptidaasi) nousu (ks. kohta 4.4 Vaikutukset maksaan), alkalisen fosfataasin nousu; seerumin CKtasojen nousu (ks. kohta 4.4). Myös seuraavia haittatapahtumia on raportoitu joidenkin statiinien yhteydessä: unihäiriöt, mukaan lukien painajaiset muistin heikkeneminen seksuaalisten toimintojen häiriintyminen diabetes mellitus: esiintymistiheys riippuu riskitekijöistä tai niiden puuttumisesta (paastoglukoosi 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, kohonneet triglyseridiarvot, anamneesissa hypertensio). Lapset ja nuoret (10 17-vuotiaat) 48 viikon tutkimuksessa, johon osallistui vuotiaita lapsia ja nuoria (pojat Tanner Stage II ja yläpuolella sekä tytöt joilla kuukautisten alkamisesta on vähintään vuosi, vuotiaat), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (n=175), simvastatiinilla hoidetun ryhmän turvallisuus- ja sietoprofiili oli yleisesti samankaltainen kuin plaseboa saaneiden ryhmässä. Pitkäaikaisia vaikutuksia fyysiseen, älylliseen tai sukupuoliseen kypsymiseen ei tunneta. Riittävästi tietoja ei ole tällä hetkellä saatavissa vuoden hoidon jälkeen. (Ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1). 4.9 Yliannostus Tähän mennessä on raportoitu vain muutamia yliannostustapauksia; suurin otettu annos oli 3,6 g. Kaikki potilaat toipuivat ilman seuraamuksia.

16 Yliannostukseen ei ole mitään erityistä hoitoa. Näissä tapauksissa on käytettävä oireenmukaisia ja tukevia toimenpiteitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: HMG-CoA-reduktaasin estäjä ATC-koodi: C10A A01 Suun kautta ottamisen jälkeen simvastatiini, joka on inaktiivinen laktoni, hydrolysoituu maksassa vastaavaksi aktiiviseksi beeta-hydroksihapoksi, jolla on voimakas aktiivisuus HMG-CoA-reduktaasin (3hydroksi- 3metyylilglutaryyli-CoA-reduktaasi) estossa. Tämä entsyymi katalysoi HMG-CoA:n muuttumista mevalonaatiksi, mikä on kolesterolin biosynteesin varhainen ja määrää rajoittava vaihe. Simvastatiinin on osoitettu alentavan sekä normaaleja että kohonneita LDL-C-pitoisuuksia. LDL muodostuu hyvin matalatiheyksisestä proteiinista (VLDL) ja sitä kataboloi pääasiassa korkea-affiniteettinen LDL reseptori. Simvastatiinin LDL:ää alentavaan mekanismiin saattaa liittyä sekä VLDL-kolesterolin (VLDL-C) pitoisuuden aleneminen että LDL-reseptorin induktio, mikä johtaa LDL-C:n tuotannon vähenemiseen ja katabolian lisääntymiseen. Myös apolipoproteiini B laskee merkitsevästi simvastatiinihoidon aikana. Lisäksi simvastatiini nostaa kohtalaisesti HDL-C:tä ja alentaa plasman TG:tä. Näiden muutosten seurauksena kokonaiskolesterolin suhde HDL-C:hen sekä LDL:n suhde HDL-C:hen alenevat. Sepelvaltimotaudin (CHD) korkea riski tai olemassa oleva sepelvaltimotauti HPS (Heart Protection Study) -tutkimuksessa simvastatiinihoidon vaikutuksia arvioitiin potilaalla (ikä vuotta), joilla oli tai ei ollut hyperlipidemia ja sepelvaltimotauti, muita tukkivia valtimotauteja tai diabetes mellitus. Tässä tutkimuksessa potilasta hoidettiin simvastatiiniannoksella 40 mg/vrk ja potilasta plasebolla keskimäärin 5 vuoden ajan. Lähtötasolla potilaalla (33 %) olivat LDL-C-tasot alle 116 mg/dl; potilaalla (25 %) tasot olivat välillä mg/dl ja potilaalla (42 %) tasot olivat yli 135 mg/dl. Hoito simvastatiiniannoksella 40 mg/vrk verrattuna plaseboon alensi merkittävästi kokonaiskuolleisuuden riskiä (1328 [12,9 %] simvastatiinilla hoidettujen potilaiden ryhmässä versus 1507 [14,7 %] plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä; p = ), johtuen sydänkuolemien 18 %:n vähenemisestä (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = ; absoluuttinen riskin aleneminen 1,2 %). Ei-vaskulaaristen kuolemien vähenemisen ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä. Simvastatiini alensi myös merkittävien sydäntapahtumien riskiä (yhdistelmäpäätepisteen muodosti ei-fataali sydäninfarkti tai sepelvaltimokuolema) 27 %:lla (p < ). Simvastatiini vähensi koronaaristen revaskularisaatiotoimenpiteiden (mukaan lukien ohitusleikkaus tai PTCA) sekä perifeeristen ja muiden eikoronaaristen revaskularisaatiotoimenpiteiden tarvetta 30 %:lla (p <

17 0.0001) ja 16 %:lla (p = 0.006), tässä järjestyksessä. Simvastatiini alensi aivohalvauksen riskiä 25 %:lla (p < ), mikä johtui iskeemisen halvauksen 30 %:n vähenemisestä (p < ). Lisäksi diabetespotilaiden alaryhmässä simvastatiini alensi riskiä kehittää makrovaskulaarisia komplikaatioita, joihin sisältyy perifeerisiä revaskularisaatiotoimenpiteitä (leikkaus tai angioplastia), alaraaja-amputaatioita tai säärihaavoja 21 %:lla (p = ). Suhteellinen väheneminen tapahtumien määrässä oli sama jokaisessa tutkitussa potilaiden alaryhmässä, mukaan lukien ne joilla ei ollut sepelvaltimotautia mutta joilla oli aivoverisuonten tai perifeerinen valtimotauti, miehet ja naiset, tutkimukseen tullessa alle ja yli 70-vuotiaat, hypertonia- ja ei-hypertoniapotilaat, ja erityisesti ne joilla LDL-kolesteroli oli alle 3,0 mmol/l tutkimukseen tullessa. 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) -tutkimuksessa simvastatiinihoidon vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen arvioitiin potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti ja lähtötason kokonaiskolesteroliarvo mg/dl (5,5 8,0 mmol/l). Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa monikeskustutkimuksessa angina pectoris -potilaita tai aiemmin sydäninfarktin sairastaneita potilaita hoidettiin ruokavaliolla, standardihoidolla ja joko simvastatiiniannoksella mg/vrk (n = 2,221) tai plasebolla (n = 2,223); mediaanikesto oli 5,4 vuotta. Simvastatiini alensi kuoleman riskiä 30 %:lla (absoluuttinen riskin aleneminen 3,3 %). Sepelvaltimokuoleman riski aleni 42 %:lla (absoluuttinen riskin aleneminen 3,5 %). Simvastatiini alensi myös merkittävien sydäntapahtumien (sepelvaltimokuolema plus sairaalassa varmennettu ja hiljainen ei-fataali infarkti) 34 %:lla. Lisäksi simvastatiini alensi merkittävästi fataalien ja ei-fataalien serebrovaskulaaristen tapahtumien (aivohalvaus ja TIA-kohtaukset) riskiä 28 %:lla. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ei-kardiovaskulaarisessa kuolleisuudessa. SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) -tutkimuksessa arvioitiin simvastatiinihoidon 80 mg versus 20 mg (mediaani-seuranta-aika 6,7 vuotta) vaikutusta merkittäviin vaskulaarisiin tapahtumiin (MVE:t; määritelmään kuuluvat fataali sepelvaltimokuolema, ei-fataali sydäninfarkti, koronaarinen revaskularisaatiotoimenpide, ei-fataali tai fataali aivohalvaus tai perifeerinen revaskularisaatiotoimenpide) potilaalla, jotka olivat sairastaneet sydäninfarktin. Kahden ryhmän välillä ei ollut merkitsevää eroa MVE-insidenssissä; simvastatiini 20 mg (n = 1553; 25,7 %) vs. simvastatiini 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0.94, 95 % CI: Absoluuttinen ero LDL-C-arvoissa näiden kahden ryhmän välillä oli 0,35 ± 0,01 mmol/l tutkimuksen kuluessa. Turvallisuusprofiilit olivat samanlaiset kahden hoitoryhmän välillä paitsi, että myopatian insidenssi oli noin 1,0 % potilailla jotka saivat simvastatiinia 80 mg ja 0,02 % potilailla jotka saivat simvastatiinia 20 mg. Noin puolet näistä myopatiatapauksista ilmaantui ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian insidenssi jokaisen seuraavan vuoden aikana oli keskimäärin 0,1 %. Primaarinen hyperlolesterolemia ja sekamuotoinen hyperlipidemia

18 Tutkimuksissa, joissa verrattiin vuorokautisten simvastatiiniannosten 10, 20, 40 ja 80 mg tehoa ja turvallisuutta hyperkolesterolemiapotilailla, keskimääräinen LDL-C:n alenema oli 30, 38, 41 ja 47 %, vastaavasti. Tutkimuksissa, joissa tutkittiin kombinoitua (sekamuotoinen) hyperlipidemiaa sairastavia potilaita ja joissa simvastatiinia annettiin 40 mg ja 80 mg, mediaani triglyseridien alenema oli 28 ja 33 % (plasebo: 2 %), vastaavasti, ja keskimääräinen HDL-C:n nousu oli 13 ja 16 % (plasebo: 3 %), vastaavasti. Kliiniset tutkimukset lapsilla ja nuorilla (10 17-vuotiaat) Kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 175 potilasta (99 poikaa Tanner Stage II aja yli sekä 76 tyttöä, joilla kuukautisten alkamisesta oli vähintään vuosi; iät vuotta ja keski-ikä 14,1 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (hefh), satunnaistettiin simvastatiini- tai plasebo-ryhmään 24 viikon ajaksi (lähtötutkimus). Tutkimukseen valituksi tuleminen edellytti lähtötason LDL-C-tasoa välillä mg/dl ja vähintään toisella vanhemmista LDL-C-tasoa >189 mg/dl. Simvastatiinin annostus (kerran päivässä illalla) oli 10 mg ensimmäisten 8 viikon ajan, 20 mg seuraavien 8 viikon ajan ja sen jälkeen 40 mg. 24 viikon tutkimusjaksossa 144 potilasta valittiin jatkamaan hoitoa, ja he saivat simvastatiinia 40 mg tai plaseboa. Simvastatiini LDL-C:n, TG:n ja ApoB:n tasoja merkitsevästi. Tulokset 48 viikon kohdalla olivat vastaavia kuin lähtötutkimuksessa havaitut. 24 viikon hoidon jälkeen keskiarvo saavutti LDL-C-arvon 124,9 mg/dl (vaihteluväli: 64,0 289,0 mg/dl) simvastatiini 40 mg -ryhmässä ja 207,8 mg/dl (vaihteluväli: 128,0 334,0 mg/dl) plaseboryhmässä. 24 viikon simvastatiinihoidon (annoksia suurennettiin 10, 20 mg:sta 40 mg:aan vuorokaudessa 8 viikon jaksoissa), simvastatiini laski keskimääräistä LDL-C-arvoa 36,8 %:lla (plasebo: 1,1 %:n nousu lähtötasolta), Apo B 32,4 %:lla (plasebo: 0,5 %) ja mediaani-tg-tasoja 7, 9 %:lla (plasebo: 3,2 %) ja nosti keskimääräisiä HDL-C-tasoja 8,3 %:lla (plasebo: 3,6 %). Simvastatiinin pitkäaikaiset hyödyt suhteessa kardiovaskulaarisiin tapahtumiin lapsilla, joilla on hefh, ovat tuntemattomia. Yli 40 mg:n vuorokausiannosten turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu lapsilla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia. Simvastatiinihoidon pitkäaikaista tehoa lapsilla aikuisiän sairastavuuden ja kuolleisuuden alentamisessa ei ole osoitettu. 5.2 Farmakokinetiikka Simvastatiini on inaktiivinen laktoni, joka hydrolysoituu herkästi in vivo vastaavaksi beeta-hydroksihapoksi.tämä on voimakas HMG-CoAreduktaasin estäjä. Hydrolyysi tapahtuu pääasiassa maksassa; hydrolyysinopeus ihmisen plasmassa on hyvin hidas.

19 Farmakokinetiikkaa on arvioitu aikuisilla. Farmakokineettisiä tietoja lapsilla ja nuorilla ei ole saatavissa. Imeytyminen Ihmisessä simvastatiini imeytyy hyvin ja käy läpi laajan alkureitin metaboloitumisen maksassa. Metaboloituminen maksassa tapahtuu erillään maksan verenkierrosta. Maksa on aktiivisen muodon ensisijainen vaikutuspaikka. Beeta-hydroksihapon saatavuus systeemiseen verenkiertoon suun kautta otetun simvastatiiniannoksen jälkeen oli alle 5 % annoksesta. Aktiivisten estäjien maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan keskimäärin 1 2 tuntia simvastatiinin annosta. Samanaikainen ruoan nauttiminen ei vaikuta imeytymiseen. Simvastatiinin yksittäis- ja moniannos osoitti, että lääkevalmisteen kumuloitumista ei tapahtunut moniannoksen jälkeen. Jakautuminen Simvastatiinin sitoutuminen proteiiniin ja sen aktiiviseen metaboliittiin on > 95 %. Eliminaatio Simvastatiini on CYP3A4:n substraatti (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Ihmisen plasmassa olevat simvastatiinin päämetaboliitit ovat beeta-hydroksihappo ja neljä muuta metaboliittia. Suun kautta otetun radioaktiivisen simvastatiinin jälkeen 13 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 60 % ulosteeseen 96 tunnin kuluessa. Ulosteeseen palautuva määrä edustaa sappeen erittyneitä, imeytyneitä lääkevalmisteen ekvivalentteja samoin kuin imeytymätöntä lääkevalmistetta. Beeta-hydroksihapon metaboliitin laskimoinjektion jälkeen sen puoliintumisaika oli keskimäärin 1,9 tuntia. Vain keskimäärin 0,3 % IV-annoksesta erittyi virtsaan estäjinä. 5.3 Prekliiniset turvallisuustiedot Farmakodynamiikkaa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten eläintutkimusten perusteella potilaaseen ei kohdistu muita riskejä kuin mitä voidaan odottaa farmakologisen mekanismin vuoksi. Maksimaalisesti siedetyillä annoksilla sekä rotassa (12,5 mg/kg b.i.d) että kanissa, simvastatiini ei aiheuttanut sikiön poikkeavuuksia eikä vaikuttanut lisääntymiskykyyn, lisääntymistoimintoihin tai poikasen kehitykseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) Etyyliparahydroksibentsoaatti (E214)

20 Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) Propyleeniglykoli (E1520) Alumiinimagnesiumsilikaatti Karmelloosinatrium (E466) Simetikoniemulsio Sitruunahappo, monohydraatti (E330) Dinatriumvetyfosfaatti kidevedetön (E339) Natriumlauryylisulfaatti (E470a) Asesulfaamikalium (E950) Mansikka-aromi (sisältää propyleeniglykolia (E1520)) Butyylihydroksianisoli (BHA) Puhdistettu vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 18 kuukautta Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 1 kuukausi 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Kullanruskea (tyyppi III) lasipullo Korkki: HDPE, EPE-tiivistetty, sinettisuojattu, lapsiturvallinen korkki Annostelulaite: 1,25 ml, 2,5 ml ja 5 ml polystyreenilusikka Pakkauskoko: 150 ml 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jätemateriaali hävitetään paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Rosemont Pharmaceuticals Ltd Rosemont House Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street

21 Leeds LS11 9XE 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Täytetään kansallisesti 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ