Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraattia 37 mg tai 74 mg.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI IMUREL 25 mg kalvopäällysteinen tabletti IMUREL 50 mg kalvopäällysteinen tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 25 mg tai 50 mg atsatiopriinia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraattia 37 mg tai 74 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg tabletti on oranssi, kalvopäällysteinen, pyöreä ja kupera. Siinä on koodi GX EL5. 50 mg tabletti on vaaleankeltainen, kalvopäällysteinen, pyöreä ja kupera. Tabletissa on jakouurre ja koodi GX CH1. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Imurelia käytetään immunosuppressiivisena antimetaboliittina joko yksinään tai useammin yhdistelmänä muiden immuunivasteeseen vaikuttavien aineiden (yleensä kortikosteroidien) kanssa. Imurelilla on steroideja säästävä vaikutus. Elimensiirtojen jälkeen helpottamaan siirretyn elimen eloonjäämistä. Immunosuppressiivinen hoito autoimmuunisairauksissa. Vakava tai melko vakava tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) (Crohnin tauti tai haavainen paksunsuolentulehdus) potilailla, jotka tarvitsevat kortikosteroidihoitoa, potilailla, jotka eivät siedä kortikosteroidihoitoa tai potilailla, joilla ei saada vastetta tavanomaisilla ensisijaishoitona käytettävillä lääkkeillä. Vaikea reumatoidi artriitti ja lupus erythematosus disseminatus, ei kuitenkaan ensisijaisena lääkkeenä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Yleistä

3 Imurel-tabletit tulee antaa vähintään 1 tunti ennen ruokaa tai maitoa tai 3 tuntia sen jälkeen (ks. kohta 5.2 Imeytyminen). Transplantaation jälkeen: Aikuiset: Alkuannoksia 5 mg/kg/vrk saakka on käytetty ja annos riippuu käytetystä immunosuppressiivisesta hoitomallista. Ylläpitoannos voi olla 1 4 mg/kg/vrk ja se on sovitettava kliinisten tarpeiden ja hematologisen siedon perusteella. Kokemuksen perusteella Imurel-hoitoa on hylkimisreaktiovaaran vuoksi ylläpidettävä jatkuvasti, vaikkakin matalin annoksin. Annostus muissa indikaatioissa: Aikuiset: Yleensä alkuannos on 1 3 mg/kg/vrk ja annosta tulisi säädellä näissä rajoissa kliinisen vasteen (jota ei ehkä saavuteta kuin viikkojen tai kuukausien hoidon jälkeen) ja hematologisen sietokyvyn mukaan. Kun terapeuttinen vaste on ilmeistä, annosta pyritään pienentämään alimpaan mahdolliseen tasoon, jolla vaste säilyy. Lääkkeen lopettamista on syytä harkita, jos potilaan tilassa ei tapahdu edistystä kolmen kuukauden kuluessa. IBD-potilailla tulisi kuitenkin harkita vähintään 12 kuukauden hoitoa; hoitovastetta ei ehkä havaita kliinisesti ennen kuin 3 4 kuukauden hoidon jälkeen. Ylläpitoannos voi vaihdella alle 1 mg/kg/vrk annoksesta 3 mg/kg/vrk saakka riippuen hoidettavasta taudista ja yksilöllisestä vasteesta ja myös hematologisesta sietokyvystä. Pediatriset potilaat Transplantaation jälkeen: Lapset Ks. kohta 4.2, Transplantaation jälkeen: Aikuiset: Annostus muissa indikaatioissa: Lapset Ks. kohta 4.2, Annostus muissa indikaatioissa: Aikuiset: Ylipainoiset lapset Ylipainoiset lapset saattavat tarvita annosteluasteikon ylimpiä annoksia, minkä vuoksi hoitovasteen tarkka seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 5.2 Erityiset potilasryhmät; Ylipainoiset potilaat). Vanhukset: Imurelin käytöstä vanhuksilla on vain rajoitetusti kokemuksia. On suositeltavaa seurata munuaisten ja maksan toimintaa sekä harkita annoksen pienentämistä vajaatoiminnan yhteydessä (ks. kohta 4.2 Munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat). Munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat: Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on harkittava annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.4). TPMT-puutteesta kärsivät potilaat Potilaiden, joilla on perinnöllisesti määräytyvä osittainen tai täydellinen tiopuriinimetyylitransferaasin (TPMT) puute, atsatiopriiniannosta on yleisesti pienennettävä huomattavasti. Homotsygoottisesta

4 puutoksesta kärsivien potilaiden ihanteellista aloitusannosta ei ole määritetty (ks. kohta 4.4 Seuranta, ja kohta 5.2). Useimmat heterotsygoottisesta TPMT-puutoksesta kärsivät potilaat voivat sietää suositeltuja atsatiopriiniannoksia, mutta joissakin tapauksissa annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. TPMT:n genotyyppi- ja fenotyyppitestejä on saatavana (ks. kohta 4.4 Seuranta, ja kohta 5.2 Metabolia). Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa Ksantiinioksidaasin estäjät Kun ksantiinioksidaasin estäjiä, kuten allopurinolia ja atsatiopriinia annetaan samanaikaisesti, on atsatiopriinia annettava vain 25 % tavanomaisesta annoksesta (ks. kohta 4.5). Antotapa Tabletit ovat kalvopäällysteisiä ja ne niellään kokonaisina. Jos tabletteja on jostain syystä murskattava, on suojattava kädet ja hengitystiet. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys atsatiopriinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Immunisointi eläviä taudinaiheuttajia sisältävällä rokotteella saattaa aiheuttaa infektion immuunivajepotilaissa. Immunisointia eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla ei näin ollen suositella (ks. kohta 4.5). Ribaviriinin ja atsatiopriinin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa. Ribaviriini saattaa heikentää atsatiopriinin tehoa ja lisätä sen toksisuutta (ks. kohta 4.5). Atsatiopriinihoitoon voi liittyä haittavaikutuksia, joiden vuoksi Imurelia saavia potilaita on seurattava säännöllisesti. Hematologista vastetta on seurattava erityisen tarkasti, ja ylläpitoannosta on pienennettävä pienimpiin suositeltuihin annoksiin kliinisen vasteen mukaisesti. Hoidon ensimmäisten kahdeksan viikon aikana on tarkastettava täydellinen verenkuva viikoittain tai useamminkin, jos käytetään suuria annoksia tai jos potilas kärsii vaikeasta munuaisten ja/tai maksan toimintahäiriöstä. Myöhemmin jatkuvan hoidon aikana tarkastuksia voi harventaa, mutta verenkuvan tarkastuksia kuukausittain tai vähintään 3 kuukauden välein suositellaan. Hoito on keskeytettävä välittömästi veriarvojen poikkeuksellisen laskun ensimmäisten merkkien ilmetessä, sillä leukosyyttien ja verihiutaleiden lasku saattaa jatkua hoidon päätyttyä.

5 Imurelia saavaa potilasta on neuvottava ottamaan välittömästi yhteys lääkäriin, jos hän saa tulehduksia, odottamattomia mustelmia tai verenvuotoa tai muita luuytimen suppressioon viittaavia oireita. Luuytimen suppressio on korjautuva, jos atsatiopriinin käyttö lopetetaan riittävän ajoissa. Atsatiopriini on hepatotoksinen, ja maksan toimintakokeita on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Tiiviimpi seuranta saattaa olla suositeltavaa potilailla, joilla on aiemmin todettu maksasairaus tai jotka saavat muuta mahdollisesti hepatotoksista hoitoa. Potilasta tulee kehottaa lopettamaan atsatiopriinin ottaminen viipymättä, jos hänellä ilmenee keltatauti. Sellaiset henkilöt, joilla on harvinainen perinnöllinen tiopuriinimetyylitransferaasientsyymin (TPMT) puute, voivat olla poikkeuksellisen herkkiä atsatiopriinin myelosuppressiiviselle vaikutukselle. Heille voi kehittyä nopeasti luuydinsuppressio Imurel-hoidon seurauksena. TPMT:tä estävien lääkkeiden, kuten olsalatsiinin, mesalatsiinin tai sulfasalatsiinin antaminen samanaikaisesti voi pahentaa ongelmaa. Potilailla, jotka saavat 6-merkaptopuriinia (atsatiopriinin aktiivinen metaboliitti) yhdessä muiden sytostaattien kanssa, heikentyneeseen TPMT-aktiviteettiin on mahdollisesti liittynyt sekundaarista leukemiaa ja myelodysplasiaa (ks. kohta 4.8). Joissakin laboratorioissa voidaan mitata TPMTpuutetta, mutta tutkimukset eivät tunnista kaikkia potilaita, joilla on vakava toksisuusvaara. Sen vuoksi veriarvojen jatkuva seuraaminen on edelleenkin tarpeen. Atsatiopriinin annosta saattaa olla tarpeen pienentää, jos sitä annetaan yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joiden ensisijainen tai toissijainen toksinen reaktio on myelosuppressio (ks. kohta 4.5 Sytostaattiset/myelosuppressiiviset aineet). Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta: On noudatettava varovaisuutta, kun atsatiopriinia annetaan munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Annoksen pienentämistä tulee harkita näillä potilailla ja hematologista vastetta tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.2). Lesch Nyhanin oireyhtymä: Atsatiopriinihoidosta ei rajallisen tiedon mukaan ole hyötyä potilaille, joilla on hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasin puute (Lesch Nyhanin syndrooma). Näiden potilaiden poikkeavan metabolian vuoksi ei ole viisasta suositella heille Imurel-hoitoa. Mutageenisuus: Kromosomipoikkeamia on todettu sekä miehillä että naisilla, jotka ovat saaneet Imurel-hoitoa. Imurelin osuutta poikkeamiin on vaikea arvioida. Kromosomipoikkeamia, jotka menevät ohi ajan kanssa, on osoitettu Imurel-hoitoa saaneiden jälkeläisten lymfosyyteissä. Äärettömän harvinaisia tapauksia lukuun ottamatta Imurel-hoitoa saaneiden jälkeläisissä ei ole havaittu fyysisiä poikkeavuuksia. Atsatiopriinilla ja pitkäaaltoisella ultraviolettivalolla on osoitettu olevan synergistinen klastogeeninen vaikutus potilaisiin, jotka ovat saaneet atsatiopriinia eri käyttöaiheisiin. Vaikutus hedelmällisyyteen:

6 Munuaisensiirto, johon Imurelin käyttö liittyy, parantaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan ja tähän liittyy hedelmällisyyden lisääntymistä sekä naisilla että miehillä (ks. 4.6 Raskaus ja imetys). Karsinogeenisuus (ks. myös kohta 4.8 Haittavaikutukset): Immunosuppressiivista hoitoa saavat potilaat ovat muita alttiimpia saamaan lymfoomia ja muita maligniteetteja, erityisesti ihosyöpiä. Riski näyttää liittyvän immunosuppression intensiteettiin ja kestoon pikemmin kuin jonkin määrätyn lääkkeen käyttöön. On raportoitu, että immunosuppression keventäminen tai lopettaminen voi saada aikaan lymfoomien häviämisen. Maksan ja pernan T-solulymfoomaa on raportoitu tapauksissa, joissa atsatiopriinia on käytetty yksinään tai yhdessä anti-tnf-aineiden tai muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa. Vaikka suurin osa raportoiduista tapauksista ilmeni IBD-ryhmässä, tapauksia on raportoitu myös tämän ryhmän ulkopuolella. On vaara, että potilaat, jotka saavat useita immunosuppressiivisia aineita samanaikaisesti, yliimmunosuppressoituvat. Sen vuoksi hoito on pidettävä alhaisimmalla tehokkaalla tasolla. Ihosyöville alttiiden potilaiden on syytä suojautua auringolta ja UV-säteilyltä käyttämällä suojaavia vaatteita sekä käyttämällä korkean suojakertoimen aurinkovoiteita. Varicella zoster -virusinfektio (ks. myös kohta 4.8 Haittavaikutukset): Varicella zoster -virusinfektio (VZV; vesirokko ja vyöruusu) voi kehittyä vakavaksi, kun potilas saa immunosupressiivista hoitoa. Varsinkin seuraavassa on noudatettava huolellisuutta: Ennen kuin immunosupressiivinen hoito aloitetaan, on tarkistettava, onko potilaalla ollut VZVinfektio. Serologiset tutkimukset voivat olla hyödyksi. Potilaiden, joilla ei ole ollut infektiota, tulee välttää henkilöitä, joilla on vesirokko tai vyöruusu. Jos potilas joutuu alttiiksi VZV-infektiolle, on pyrittävä estämään taudin puhkeaminen. Varicella-zoster -immunoglobuliini-immunisaatio saattaa olla aiheellinen. Jos potilas saa VZV-infektion, on ryhdyttävä tarpeellisiin toimenpiteisiin, joita voivat olla antiviraalinen hoito ja tukitoimet. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) PML on JC-viruksen aiheuttama opportunistinen infektio, jota on raportoitu atsatiopriinia muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa saaneilla potilailla. Immunosuppressiivinen hoito tulee keskeyttää ensimmäisten PML-infektioon viittaavien merkkien tai oireiden ilmetessä, ja diagnoosi tulee määrittää asianmukaisten arviointien perusteella (ks. kohta 4.8). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Rokotukset Atsatiopriinin immunosuppressiivinen vaikutus saattaa aiheuttaa poikkeavia ja potentiaalisesti vahingollisia vasteita eläviä taudinaiheuttajia sisältäville rokotteille, minkä vuoksi eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamista atsatiopriinihoitoa saaville potilaille ei suositella (ks. kohta 4.4).

7 Inaktivoiduille rokotteille tulee todennäköisesti heikentynyt vaste, ja sellainen onkin havaittu hepatiitti B -rokotteelle potilailla, joita hoidettiin atsatiopriinin ja kortikosteroidien yhdistelmällä. Pienessä kliinisessä tutkimuksessa todettiin, että atsatiopriinin vakiohoitoannokset eivät vaikuttaneet haitallisesti polyvalentin pneumokokkirokotteen vasteeseen arvioituna keskimääräisen kapselivastaainekohtaisen vasta-ainepitoisuuden perusteella. Samanaikaisten lääkkeiden vaikutus atsatiopriiniin Ribaviriini Ribaviriini on IMPDH-entsyymin (inosiinimonofosfaattidehydrogenaasi) estäjä, minkä seurauksena aktiivisten 6-tioguaniininukleotidien tuotanto on vähäisempää. Atsatiopriinin ja ribaviriinin samanaikaisen käytön jälkeen on raportoitu vakavaa myelosuppressiota, minkä vuoksi samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4. ja kohta 5.2 Metabolia). Sytostaattiset/myelosuppressiiviset aineet (ks. kohta 4.4) Samanaikaista käyttöä sytostaattien tai muiden myelosuppressiivisten lääkkeiden (kuten penisillamiini) kanssa olisi vältettävä mikäli mahdollista. Sulfametoksatsoli-trimetopriimi Sulfametoksatsoli-trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen ja atsatiopriinin yhteiskäytön aiheuttamasta vakavasta hematologisesta muutoksesta on ristiriitaisia raportteja. ACE:n estäjät Joissakin raporteissa on viitattu siihen, että atsatiopriinin ja ACE:n estäjien samanaikaisesta käytöstä saattaa aiheutua hematologisia poikkeavuuksia. Indometasiini ja simetidiini On esitetty, että indometasiinilla ja simetidiinillä voisi olla myelosuppressiivisia vaikutuksia, joita atsatiopriinin samanaikainen käyttö voisi potensoida. Furosemidi Furosemidin on osoitettu estävän atsatiopriinin metaboliaa in vitro, mutta ilmiön kliinistä merkitystä ei tiedetä. Furosemidin pitkäaikainen käyttö saattaa lisätä atsatiopriinin metaboliaan liittyvän TPMTentsyymin aktiviteettia. Allopurinoli, oksipurinoli ja tiopurinoli Allopurinoli, oksipurinoli ja tiopurinoli estävät ksantiinioksidaasia, minkä seurauksena biologisesti aktiivisen 6-tioinosiinihapon muuntuminen biologisesti epäaktiiviseksi 6-tiovirtsahapoksi hidastuu. Jos allopurinolia, oksipurinolia ja/tai tiopurinolia annetaan samanaikaisesti 6-merkaptopuriinin tai

8 atsatiopriinin kanssa, 6-merkaptopuriinin ja atsatiopriinin annoksen on oltava vain 25 % tavallisesta. (Ks. kohta 4.2 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa). Aminosalisylaatit Aminosalisylaattijohdannaisten (esim. olsalatsiini, mesalatsiini tai sulfasalatsiini) on in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa todettu estävän TPMT-entsyymiä. Tämän vuoksi saattaa olla tarpeen harkita pienempää atsatiopriiniannosta annettaessa sitä samanaikaisesti aminosalisylaattijohdannaisten kanssa. (Ks. myös kohta 4.4) Metotreksaatti Metotreksaatti (20 mg/m 2 suun kautta) lisäsi 6-merkaptopuriinin AUC-arvoa noin 31 % ja metotreksaatti (2 tai 5 g/m 2 laskimoon) lisäsi 6-merkaptopuriinin AUC-arvoa 69 % ja 93 %. Kun atsatiopriinia annetaan samanaikaisesti suuren metotreksaattiannoksen kanssa, on annos tämän vuoksi sovitettava sopivan valkosolumäärän ylläpitämiseksi. Antikoagulantit Varfariinin ja asenokumarolin antikoagulanttivaikutuksen estymistä on raportoitu annettaessa niitä samanaikaisesti atsatiopriinin kanssa; tämän vuoksi saattaa olla tarpeen antaa suurempia antikoagulanttiannoksia. On suositeltavaa seurata tarkasti hyytymiskokeita, kun antikoagulantteja annetaan samanaikaisesti atsatiopriinin kanssa. Lihasrelaksantit Atsatiopriini saattaa tehostaa depolarisoivien lihasrelaksanttien (kuten suksametonin) tai heikentää non-polarisoivien lihasrelaksanttien (kuten tubokurariinin) vaikutusta. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Atsatiopriinin ja sen metaboliittien on todettu siirtyvän merkittävissä määrin istukan ja lapsiveden kautta äidistä sikiöön. Imurel-hoitoa ei tulisi aloittaa raskaana oleville. Päätös siitä, jatketaanko jo aloitettua Imurel-hoitoa raskauden aikana, riippuu hoidettavasta tilasta, jolloin äidin vointia on verrattava sikiölle mahdollisesti koituvaan riskiin. Äideillä, jotka ovat saaneet atsatiopriinia ja erityisesti yhdistelmänä kortikosteroidien kanssa, on raportoitu ennenaikaisia synnytyksiä ja lasten alhaisia syntymäpainoja. On myös raportoitu spontaaneja keskenmenoja, kun jompikumpi vanhemmista on saanut atsatiopriinia. Osalla vastasyntyneistä on todettu leukopenia ja/tai trombosytopenia. Raskauden aikana on kiinnitettävä erityistä huomiota hematologiseen seurantaan.

9 Imetys Imurelia saavien äitien maidosta on osoitettu 6-merkaptopuriinia. Atsatiopriinia saavien äitien ei ole suositeltavaa imettää. Hedelmällisyys Ks. kohta 4.4 Vaikutus hedelmällisyyteen 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Tälle tuotteelle ei ole olemassa nykyaikaista kliinistä dokumentaatiota, jota voitaisiin käyttää määrittämään haittavaikutusten yleisyys. Haittavaikutukset voivat vaihdella käyttöaiheen mukaan. Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen 1/10 yleinen 1/100, < 1/10 melko harvinainen 1/1000, < 1/100 harvinainen 1/10000, < 1/1000 hyvin harvinainen < 1/10000 tuntematon (ei voida arvioida) Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Hyvin yleinen Virus-, sieni ja bakteeri-infektiot elinsiirtopotilailla, jotka saavat atsatiopriinia yhdistelmänä muiden immunosuppressoivien lääkkeiden kanssa Melko harvinainen Tuntematon Virus-, sieni ja bakteeri-infektiot muissa potilasryhmissä JC-virukseen liittyviä PML-tapauksia on raportoitu käytettäessä atsatiopriinia yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.4). Varicella zoster -viruksen ja hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista on raportoitu käytettäessä atsatiopriinia yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.4).

10 Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Harvinainen Tuntematon Kasvaimet, mukaan lukien lymfoomat, ihosyövät, sarkoomat ja kohdunkaulan syövät, in situ akuutti myelooinen leukemia ja myelodysplasia (ks. kohta 4.4) Maksan ja pernan T-solulymfooma (ks. kohta 4.4). Veri ja imukudos Hyvin yleinen Luuytimen depressio, leukopenia Immuunijärjestelmä Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Melko harvinainen Hyvin harvinainen Hyvin harvinainen Trombosytopenia Anemia Agranulosytoosi, pansytopenia, aplastinen anemia, megaloblastinen anemia, punasoluhypoplasia Yliherkkyysreaktiot Stevens Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi Korjautuva pneumoniitti Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi Maksa ja sappi Melko harvinainen Hyvin harvinainen Melko harvinainen Pankreatiitti Koliitti, divertikuliitti ja suolen perforaatio elinsiirtopotilailla, vakava ripuli IBD-potilailla Kolestaasi ja maksa-arvojen huononeminen Harvinainen Hengenvaarallinen maksavaurio Iho ja ihonalaiskudos Harvinainen Alopesia Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

11 Immunosupressiivista hoitoa saavat potilaat ovat muita alttiimpia saamaan lymfoomia ja muita maligniteetteja, erityisesti ihosyöpiä. Erityisen alttiita ovat elimensiirtopotilaat, jotka saavat aggressiivista hoitoa. Tällainen hoito tuleekin pitää alhaisimmalla tehokkaalla tasolla. Immunosuppressoitujen reumapotilaiden lisääntynyt riski saada lymfoomia verrattuna muuhun väestöön näyttää ainakin osittain liittyvän itse tautiin. Joitakin tapauksia akuuttia myelooista leukemiaa ja myelodysplasiaa on raportoitu (ja joihinkin on liittynyt kromosomipoikkeamia). Veri ja imukudos Imurelin käyttöön voi liittyä annoksesta riippuva, yleensä reversiibeli, luuydinsuppressio. Yleensä tämä ilmenee leukopeniana, mutta joskus myös anemiana ja trombosytopeniana ja joskus harvoin agranulosytoosina, pansytopeniana ja aplastisena anemiana. Näitä esiintyy varsinkin potilailla, joilla on myelotoksisuudelle altistavia tekijöitä, esim. potilailla, joilla on TPMT-vajavuus ja munuaisten tai maksan toiminnanvajaus ja potilailla, jotka eivät ole pienentäneet Imurel-annosta saadessaan samanaikaisesti allopurinolia. Myös reversiibeleitä, annoksesta riippuvia MCV:n ja punasolujen hemoglobiinimäärän nousuja on raportoitu. Lisäksi on todettu megaloblastisia luuydinmuutoksia. Vakava megaloblastinen anemia ja punasolujen kehittymättömyys ovat kuitenkin harvinaisia. Immuunijärjestelmä Monenlaisia kliinisiä oireita, jotka lienevät idiosynkraattisia yliherkkyysreaktioita, on kuvattu Imurelin käytön yhteydessä. Näitä ovat: yleinen huonovointisuus, sekavuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuume, väristykset, ihottuma, lihaskipu, vaskuliitti, myalgia, nivelsärky, hypotensio, munuaisten toimintahäiriö, maksan toimintahäiriö ja kolestaasi. Monissa tapauksissa uudelleenaltistus on vahvistanut yhteydet Imureliin. Suurin osa potilaista on toipunut yliherkkyysreaktiostaan hoidon välittömän lopettamisen jälkeen. Joissain tapauksissa verenkierron tukihoito voi olla aiheellista. Yliherkkyysreaktion jälkeen hoidon uudelleenaloittaminen on arvioitava yksilökohtaisesti. Ruoansulatuselimistö Atsatiopriini voi hoidon alussa aiheuttaa pahoinvointia. Lääkkeen ottaminen aterian jälkeen lievittää tätä oiretta. Vakavia maha-suolikanavan komplikaatioita, kuten koliitti, divertikuliitti ja suolen perforaatio, on raportoitu immunosuppressiohoitoa saavilla elimensiirtopotilailla. Komplikaatio lienee yhteydessä korkeaan kortikosteroidiannokseen.

12 Haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla on raportoitu vakavaa ripulia, joka on toistunut, kun potilas on altistettu uudelleen atsatiopriinille. On pidettävä mielessä, että Imurel-hoito saattaa pahentaa tämän sairauden oireita. Pankreatiittia on raportoitu erityisesti haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla sekä munuaisensiirtopotilailla. Pankreatiitin liittäminen yhteen lääkkeeseen on vaikeaa, mutta uudelleenaltistus on joissakin tapauksissa vahvistanut yhteyden atsatiopriiniin. Maksa ja sappi Kolestaasia ja maksan toimintahäiriöitä on esiintynyt Imurel-hoidon yhteydessä. Nämä voivat olla osa yliherkkyysreaktiota. Oireet ovat yleensä parantuneet Imurel-hoidon lopettamisen jälkeen. Pitkäaikaisen atsatiopriinin käytön yhteydessä pääasiassa elimensiirtopotilailla on kuvattu harvinainen, mutta hengenvaarallinen maksavaurio. Histologisia löydöksiä ovat olleet sinusoidien dilataatio, peliosis hepatis, laskimotukkeuma ja nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia. Joissakin tapauksissa atsatiopriinihoidon lopettaminen on korjannut maksan histologian ja parantanut oireet joko ohimenevästi tai pysyvästi. Iho ja ihonalainen kudos Joitakin alopesiatapauksia on kuvattu potilailla, joita on hoidettu Imurelilla ja muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Usein tilanne on parantunut, vaikka hoitoa on jatkettukin. Alopesian yhteys atsatiopriinihoitoon on epäselvä. 4.9 Yliannostus Oireet: Imurelin yliannostus aiheuttaa selittämättömiä infektioita, kurkun haavaumia, mustelmia ja verenvuotoa. Nämä oireet johtuvat luuydinsuppressiosta, joka voi olla maksimissaan 9 14 vuorokauden kuluttua. Oireet ilmaantuvat todennäköisemmin kroonisen yliannostuksen jälkeen kuin kerta-annoksen jälkeen. Yksi potilas otti 7,5 g kerta-annoksen suun kautta. Välittömät oireet olivat pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, jonka jälkeen ilmeni lievää leukopeniaa ja lieviä poikkeamia maksan toiminnassa. Potilas toipui. Hoito: Koska spesifistä antidoottia ei ole, veriarvoja on seurattava tarkasti ja tarvittaessa on ryhdyttävä yleisiin tukitoimiin sekä asianmukaiseen verensiirtoon. Aktiiviset toimenpiteet (kuten aktiivihiilen käyttö) eivät välttämättä ole tehokkaita atsatiopriinin yliannostuksessa, jos niitä ei suoriteta 60 minuutin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Jatkohoidon tulee olla kliinisen tarpeen tai mahdollisen kansallisen myrkytystietokeskuksen ohjeiden mukaista. Dialyysin merkitystä Imurel-yliannostuksen ottaneilla potilailla ei tiedetä, vaikka tiedetään, että atsatiopriini on osittain dialysoitavissa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

13 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: puriinianalogi, ATC-koodi: L04AX01 Vaikutusmekanismi Atsatiopriini on 6-merkaptopuriinin (6-MP) aihiolääke. 6-MP on inaktiivinen, mutta se vaikuttaa puriinin antagonistina, ja immunosuppressiota varten se vaatii soluunoton ja solunsisäisen anabolian tioguaniininukleotideiksi (TGN). TGN:t ja muut metaboliitit (esim. 6-metyylimekaptopuriiniribonukleotidit) estävät de novo -puriinisynteesin ja puriininukleotidien interkonversion. TGN:t yhdistyvät myös nukleiinihapoiksi, mikä edistää lääkkeen immunosuppressiivisia vaikutuksia. Muu atsatiopriinin mahdollinen vaikutusmekanismi on monien nukleohapposynteesireittien esto, täten eräiden immuunivasteeseen osallistuvien solujen lisäkasvu estyisi. Näiden vaikutusmekanismien vuoksi Imurelin terapeuttinen vaikutus saattaa olla havaittavissa vasta viikkoja tai kuukausia kestävän hoidon jälkeen. 6-MP:n lisäksi atsatiopriinilla on toinen metaboliitti metyylinitroimidatsoliosa, jonka vaikutusta ei ole määritetty tarkkaan. Sillä vaikuttaa kuitenkin olevan 6-MP:n kaltainen atsatiopriinin vaikutusta muokkaava vaikutus useissa järjestelmissä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Atsatiopriinin imeytyminen on epätäydellistä ja vaihtelevaa. 6-MP:n absoluuttinen hyötyosuus atsatiopriini 50 mg:n annon jälkeen on keskimäärin 47 % (vaihteluväli %). Atsatiopriinin imeytyminen on samanlaista koko maha-suolikanavassa mukaan lukien maha, tyhjäsuoli ja umpisuoli. 6-MP:n imeytyminen atsatiopriinin annon jälkeen on kuitenkin vaihtelevaa imeytymispaikasta riippuen, ollen suurinta tyhjäsuolessa, sitten mahassa ja umpisuolessa. Vaikka ruoan vaikutusta atsatiopriiniin ei ole tutkittu, 6-MP:llä on tehty farmakokineettisiä tutkimuksia, jotka ovat merkittäviä atsatiopriinin suhteen. Kun 6-MP:tä annettiin ruoan ja maidon kanssa, sen suhteellinen hyötyosuus oli keskimäärin noin 26 % pienempi kuin yönaikaisen paaston jälkeen annettuna. 6-MP ei ole vakaa maidossa ksantiinioksidaasin vuoksi (30 %:n hajoaminen 30 minuutin kuluessa lehmänmaidossa) (ks. kohta 5.2 Metabolia). Atsatiopriini tulee antaa vähintään 1 tunti ennen ruokaa tai maitoa tai 3 tuntia sen jälkeen (ks. kohta 4.2). Jakautuminen Atsatiopriinin vakaan tilan jakautumistilavuutta (Vd ss ) ei tunneta. 6-MP:n ilmeinen Vd ss on keskimäärin (± SD) 0,9 (± 0,8) l/kg, mutta tämä luku saattaa olla aliarvioitu, sillä 6-MP puhdistuu koko elimistössä (eikä pelkästään maksassa). 6-MP:n pitoisuus selkäydinnesteessä on pieni tai vähäinen, kun 6-MP:tä on annettu laskimoon tai suun kautta.

14 Biotransformaatio Atsatiopriini hajoaa nopeasti in vivo glutationi-s-transferaasin vaikutuksesta 6-MP:ksi ja metyylinitroimidatsoliosaksi. 6-MP läpäisee helposti solukalvot ja metaboloituu laajalti eri moniosaisten reittien kautta aktiivisiksi ja epäaktiivisiksi metaboliiteiksi, mutta mikään yksittäinen entsyymi ei ole hallitsevassa osassa. Kompleksisen metabolismin vuoksi yhden entsyymin estäminen ei kokonaan selitä heikkoa tehoa ja/tai merkittävää myelosuppressiota. 6-MP:n tai sen jatkometaboliittien metaboliasta vastaavat pääasiassa seuraavat entsyymit: polymorfinen entsyymi tiopuriini-s-metyylitransferaasi (TPMT) (ks. kohta 4.4 Seuranta ja Yhteisvaikutukset: Aminosalisylaatit), ksantiinioksidaasi (ks. kohta 4.5 Samanaikaisten lääkkeiden vaikutus atsatiopriiniin: Allopurinoli, oksipurinoli ja tiopurinoli ja kohta 5.2 Imeytyminen), inosiinimonofosfaattidehydrogenaasi (IMPDH) (ks. kohta 4.5 Samanaikaisten lääkkeiden vaikutus atsatiopriiniin: Ribaviriini), ja hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasi (HPRT). Muita aktiivisten ja epäaktiivisten metaboliittien muodostumiseen osallistuvia entsyymejä ovat: guanosiinimonofosfaattisyntetaasi (GMPS, joka muodostaa TGN:iä) ja inosiinitrifosfaattipyrofosfataasi (ITPase). Atsatiopriini itsessään metaboloituu aldehydioksidaasin kautta ja muodostaa 8-hydroksi-atsatiopriinia, joka saattaa olla aktiivinen. Useita muita epäaktiivisia metaboliitteja muodostuu muiden reittien kautta. On olemassa näyttöä siitä, että atsatiopriinin metaboliaan osallistuvia eri entsyymijärjestelmiä koodaavien geenien polymorfismi saattaa ennakoida atsatiopriinihoidon haittavaikutuksia. Tiopuriini-S-metyylitransferaasi (TPMT) TPMT-aktiviteetti on käänteisesti suhteessa punasolun 6-MP-peräiseen tioguaniininukleotidipitoisuuteen siten, että korkeampi tioguaniininukleotidipitoisuus aiheuttaa valkosolujen ja neutrofiilien määrän merkittävämpää vähenemistä. TPMT-puutteesta kärsivillä henkilöillä kehittyy hyvin korkea sytotoksinen tioguaniininukleotidipitoisuus. Potilaan alleelimuoto voidaan määrittää genotyyppitestillä. Tällä hetkellä 3 alleelia TPMT*2, TPMT*3A ja TPMT*3C vastaa noin 98 %:a potilaista, joilla on heikentynyt TPMT-aktiviteetti. Noin 0,3 0,6 %:lla valkoihoisista potilaista on kaksi TPMT-geenin toimimatonta alleelia (homotsygoottinen puutos) ja vain vähän tai ei lainkaan havaittavissa olevaa entsyymitoimintaa. Noin 10 %:lla potilaista on yksi TPMT-geenin toimimaton alleeli (heterotsygoottinen), minkä seurauksena TPMT-aktiviteetti on vähäistä tai kohtalaista, ja 90 %:lla henkilöistä TPMT-aktiviteetti on normaalia kahdella toimivalla alleelilla. Noin 2 %:n ryhmällä saattaa myös olla hyvin suuri TPMT-aktiviteetti. Fenotyyppitestissä määritetään tiopuriininukleotidien tai TPMT-aktiviteetin taso punasoluissa, ja myös siitä saatetaan saada hyödyllistä tietoa (ks. kohta 4.4). Eliminaatio Suun kautta annetun 100 mg 35 S-atsatiopriiniannoksen jälkeen 50 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 12 % erittyi ulosteessa 24 tunnin kuluttua. Virtsassa suurin yhdiste oli epäaktiivinen hapettunut metaboliitti tiovirtsahappo. Alle 2 % erittyi virtsaan atsatiopriinina tai 6-MP:nä. Atsatiopriinin ekstraktiosuhde on korkea, ja sen kokonaispuhdistuma on yli 3 l/min terveillä vapaaehtoisilla. Atsatiopriinin munuaispuhdistumasta tai puoliintumisajasta ei ole tietoa. 6-MP:n munuaispuhdistuma ja puoliintumisaika ovat 191 ml/min/m 2 ja 0,9 h.

15 Erityiset potilasryhmät Vanhemmat potilaat Vanhemmilla potilailla ei ole suoritettu erityisiä tutkimuksia (ks. kohta 4.2 Vanhukset). Ylipainoiset lapset Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 18 lasta (ikä 3 14 vuotta) jaettiin tasan kahteen ryhmään; pituuspainosuhde oli joko suurempi tai pienempi kuin 75. persentiili. Kullekin lapselle annettiin 6-MP-ylläpitohoitoa, ja annos laskettiin kehon pinta-alan perusteella. 6-MP:n keskimääräinen AUC-arvo (0 ) yli 75. persentiilin ryhmässä oli 2,4 kertaa pienempi kuin alle 75. persentiilin ryhmässä. Tämän vuoksi ylipainoisille lapsille saattaa olla tarpeen antaa annosteluasteikon ylimpiä atsatiopriiniannoksia, ja tarkka hoitovasteen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta Atsatiopriinitutkimuksissa ureemisten potilaiden ja munuaisensiirtopotilaiden välillä ei ole todettu eroja 6-MP:n farmakokinetiikassa. Koska atsatiopriinin aktiivisista metaboliiteista munuaisten vajaatoiminnassa on vain vähän tietoa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tulisi harkita annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2 Munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat). Atsatiopriini ja/tai sen metaboliitit eliminoituvat hemodialyysin kautta niin, että noin 45 % radioaktiivisista metaboliiteista eliminoituu 8 tunnin pituisen dialyysin aikana. Maksan vajaatoiminta Atsatiopriinitutkimus suoritettiin kolmessa munuaisensiirtopotilasryhmässä: potilaat, joilla ei ollut maksasairautta, potilaat, joilla oli maksan vajaatoiminta (muttei kirroosia) ja potilaat, joilla oli maksan vajaatoiminta ja kirroosi. Tutkimus osoitti, että 6-merkaptopuriinialtistus oli 1,6 kertaa suurempi potilailla, joilla oli maksan vajaatoiminta (muttei kirroosia) ja 6 kertaa suurempi potilailla, joilla oli maksan vajaatoiminta ja kirroosi, verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut maksasairautta. Tämän vuoksi maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tulisi harkita annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2 Munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla, hiirillä ja kaniineilla atsatiopriini aiheutti annoksilla 5 15 mg/kg/vrk organogeneesivaiheen aikana annettuna eriasteisia sikiövaurioita. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 25 mg: laktoosimonohydraatti 37 mg, maissitärkkelys, steariinihappo, magnesiumstearaatti; kalvopäällyste: hypromelloosi, makrogoli, väriaineet titaanidioksidi (E171), rautaoksidi (E172).

16 50 mg: laktoosimonohydraatti 74 mg, maissitärkkelys, steariinihappo, magnesiumstearaatti; kalvopäällyste:hypromelloosi, makrogoli. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 25 mg: 50 tabletin läpipainopakkaus 50 mg: 50 tabletin ja 100 tabletin läpipainopakkaukset 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Atsatiopriinitabletit on hävitettävä paikallisten vaarallisten aineiden hävittämistä koskevien vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake DriveCitywest Business CampusDublin 24, Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 25 mg tabl: mg tabl: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25 mg: Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: mg: Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

17 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ