Lapsuusiän syövän hoitojen vaikutukset sydämen toimintaan ja aineenvaihdunta. Taskinen, Mervi.

Transkriptio

1 Lapsuusiän syövän hoitojen vaikutukset sydämen toimintaan ja aineenvaihdunta Taskinen, Mervi 2006 Taskinen, M, Antikainen, M & Pihkala, J 2006, ' Lapsuusiän syövän hoitojen vaikutukset sydämen toimintaan ja aineenvaihduntaan ' Suomen lääkärilehti, Vuosikerta. 61, Nro 20, Sivut Downloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository. This is an electronic reprint of the original article. This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail. Please cite the original version.

2 Katsausartikkeli Mervi Taskinen, Marjatta Antikainen, Jaana Pihkala Lapsuusiän syövän hoitojen vaikutukset sydämen toimintaan ja aineenvaihduntaan Tärkein tieto K Antrasykliinit, suuret syklofosfamidiannokset sekä sydämen seutuun saatu sädehoito saattavat aiheuttaa sydänhaittoja syövän hoidon aikana tai hoidon loputtua. K Vaikka syövän hoidon päättyessä sydämen kammion toiminta olisi normaali, sydänvaikutukset saattavat ilmaantua myöhään hoidon päättymisen jälkeen. K Jopa kolmasosalla lapsuusiässä syövän hoitoja saaneista todetaan jo varhaisessa aikuisiässä jokin sydän- ja verisuonisairauksille altistava riskitekijä. K Rasva- ja sokeriaineenvaihdunnan arvioinnin tulee kuulua tutkimuksiin lapsen syövän hoitoa lopetettaessa ja myös myöhempään seurantaan. Hoitoja lopetettaessa on luontevaa antaa tietoa terveellisten elämäntapojen ja painonhallinnan merkityksestä hoitojen jälkeen Sydämen toimintaan sekä rasva- ja insuliiniaineenvaihduntaan kohdistuvat vaikutukset ovat lapsuusiän syövän hoitojen yleisimpiä pitkäaikaisvaikutuksia. Näiden, kuten muihinkin elinsysteemeihin kohdistuvien muutosten, arviointi kuuluu hoidon päättämisen yhteyteen. Vanhempien iloon lapsen parantumisesta saattaa sekoittua uutta pelkoa hoitojen pitkäaikaisvaikutuksista. Hoitavan lääkärin aktiivinen suhtautuminen, asiallinen ja avoin tieto, keskustelu sekä tiedon soveltaminen hälventävät epätietoisuutta ja luovat realistisen käsityksen hoitojen ei-toivotuista vaikutuksista yksilön kohdalla myös pitkällä aikavälillä. Sydämeen kohdistuvat haittavaikutukset Antrasykliinihoidon sydänvaikutukset Antrasykliinejä (daunorubisiini, doksorubisiini) käytetään erinomaisen tehon vuoksi useimpien lasten pahanlaatuisten veritautien (akuutit leukemiat, lymfoomat) ja kiinteiden kasvainten (esim. Wilmsin kasvain, osteosarkooma) hoitona. Antrasykliinihoidon aiheuttaman sydänvaurion riski kasvaa kokonaisannoksen suurentuessa. Antrasykliinihoito voi aiheuttaa sekä akuutteja että myöhäisiä sydänhaittoja. Antrasykliinien aiheuttama akuutti sydänvaikutus ilmenee lääkeinfuusion aikana tai pian sen loppumisen jälkeen. Se voi ilmetä myoperikardiitin taudinkuvalla, heikentyneenä sydänlihaksen supistuvuutena ja sydämen vajaatoimintana tai rytmi- ja johtumishäiriönä. Kliinisesti merkittävää akuuttia kardiotoksisuutta esiintyy kuitenkin vain 1,6 3,0 %:lla antrasykliinihoitoa saavista potilaista (1). Akuutti sydänvaikutus on yleensä ohimenevä. Antrasykliinihoidon vakavin pitkäaikaishaitta on sydänlihasvaurio (ns. antrasykliinikardiomyopatia), joka saattaa johtaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen (2,3,4). Osalla potilaista todetaan heikentynyt kammion toiminta, vaikka kliinisiä oireita ei ole. Myös pitkäaikaishaittoina voi ilmetä johtumis- ja rytmihäiriöitä. Myöhään alkavan, kroonisen toksisuuden aiheuttaja on etenevä fibroosi, jonka seurauksena sydänlihas ei kasva normaalisti lapsen muun kasvun myötä (5,6,7). Syövän hoidon päättyessä kammion toiminta voi olla normaali ja sydänvaikutukset ilmaantuvat vasta myöhemmin. Antrasykliinien kokonaisannoksen ylittäessä 200 mg/m 2 todetaan myöhäistä kardiotoksisuutta 5 %:lla yli neljän vuoden seurannassa ja 20 %:lla yli 15 vuoden seurannassa (3,4). Suuren seurantatutkimuksen mukaan sydämen vajaatoi- 2223

3 mintaan tai äkkikuolemaan johtavaa kliinistä sydäntoksisuutta esiintyi kuitenkin vain vajaalla 2 %:lla (2). Sydänhaittojen riskitekijöiksi ovat osoittautuneet mm. antrasykliinien suuri kumulatiivinen annos (yli 550 mg/m 2 ), naissukupuoli, sydämen seudun sädehoito, nuori ikä hoidon aikana ja muu sydänsairaus (2,5,8). Yksilölliset erot ovat suuria. Lisäksi on muistettava, että sydänvaikutusten ilmaantumisen voivat laukaista mm. virusinfektiot, isometriset harjoitukset, raskaus tai alkoholin liikakäyttö (6,8). Kardiomyopatian välttämiseksi antrasykliinien kokonaisannos rajoitetaan useimmissa lasten hoitokaavioissa alle 350 mg:aan/m 2. Uusineen veritaudin tai syövän hoidossa tämä annos joudutaan joskus ylittämään. Kokonaisannos rajoitetaan pienemmäksi, mikäli potilaalla on muita sydänvaurion riskiä lisääviä tekijöitä, kuten välikarsinan sädehoito tai tunnettu sydänsairaus. Aikuisväestössä on kuitenkin potilaita, jotka ovat saaneet lapsuusiässä ja 1980-luvulla syövän hoidoksi huomattavan suuren kumulatiivisen antrasykliiniannoksen, jopa yli 500 mg/m 2. Antrasykliinihoidon sydänhaittoja saatetaan voida ehkäistä rajoittamalla kumulatiivista annosta ja käyttämällä antrasykliinianalogeja (mm. idarubisiini ja liposomaaliset antrasykliinit), joilla tiedetään olevan vähemmän vaikutusta sydämen toimintaan. Sydämeen kohdistuvia sivuvaikutuksia voidaan myös vähentää pienentämällä antrasykliinien huippupitoisuutta, pidentämällä annosväliä ja hidastamalla infuusionopeutta (9,10). Syövän hoitosuunnitelmaa voidaan muuttaa, mikäli sydämen toiminnassa todetaan merkittäviä haittoja. Solunsalpaajahoidon rinnalla voidaan käyttää sydäntä suojaavia aineita, joista tärkein, deksratsoksaani, ei kuitenkaan vielä ole yleisessä käytössä lasten syövän hoidossa (11). Taulukko 1. Metaboliset pitkäaikaisongelmat ja niiden yleisyys lapsuusiän syövästä parantuneilla. Havainto Yleisyys, % Viite Ylipainoisuus ,22,23,24,25 Keskivartalolihavuus 35 24,27 Dyslipidemia ,23,24,27 Hyperinsulinemia ,23,27,29 Heikentynyt glukoosinsieto 43 27,29 Tyypin 2 diabetes Sädehoidon sydänvaikutukset Yleisimmin sydämen sädevaurio liittyy lapsilla Hodgkinin taudin, non-hodgkin-lymfoomien tai keuhkometastaasien hoitoihin. Tavallisimmin vaurioituu sydämen oikea puoli, koska suurin osa säteistä kohdistuu sydämen etuosaan. Mitä suurempia ovat sädeannokset, sitä suurempi on vaurion riski. Vaurion riski on pieni, jos kokonaisannos ei ole yli 40 Gy (12,13). Nykyisillä sydämen suojaustekniikoilla sydämen saama sädeannos jää yleensä tätä pienemmäksi. Sydämen seutuun annettu sädehoito voi aiheuttaa häiriöitä verenkierrossa ja johtaa fibroosin kehittymiseen. Muutoksia voi olla sydänpussissa, sydänlihaksessa, sydämen sisäkalvossa, läpissä, sepelvaltimoissa ja johtoradassa. Kliinisesti merkittävimmät muutokset todetaan sydänpussissa ja sepelvaltimoissa (12,14). Perikardiitti voi olla luonteeltaan akuutti tai krooninen, se voi olla konstriktiivinen tai nesteinen ja aiheuttaa sydämen vajaatoiminnan. Nesteinen perikardiitti voi johtaa pahimmillaan tamponaatioon. Konstriktiivinen perikardiitti aiheuttaa sydämen diastolisen toimintahäiriön. Nuorten potilaiden sepelvaltimoissa on todettu erityisesti proksimaalisten haarojen fibroosia. Omassa klinikassamme 12-vuotias poika kuoli sydäninfarktiin kuusi vuotta Hodgkinin taudin vuoksi annetun välikarsinan sädehoidon jälkeen (15). Ikään suhteutettu riski kuolla sydäninfarktiin on 2,5- kertainen välikarsinaan annetun sädehoidon jälkeen (13,16). Sekä sepelvaltimomuutoksista johtuva iskemia että sädehoidon aiheuttama sydänpussin tai sydänlihaksen fibroosi voi johtaa vasemman kammion supistuvuuden heikentymiseen (systolinen toimintahäiriö) tai kammioseinämän jäykistymiseen (diastolinen toimintahäiriö). Jos potilas saa sädehoidon lisäksi antrasykliinihoitoa, sydänlihaksen toimintahäiriön riski lisääntyy (7,14). Sädehoidon aiheuttamista rytmi- ja johtumishäiriöistä tärkeimmät ovat sinussolmukkeen toimintahäiriö ja eriasteiset haarakatkokset ja eteis-kammiokatkokset, jotka pahimmillaan johtavat tahdistinhoitoon (14). Sydänvaikutukset kantasolusiirron yhteydessä Kantasolusiirron yhteydessä ilmenevä sydäntoksisuus liittyy suurina annoksina annettavaan solunsalpaajaan, syklofosfamidiin. Suuriannoksiseen (yli 180 mg/m 2 ) syklofosfamidihoitoon voi liittyä vaikeaa hemorraginen myokardiumin nekroosi. Sen yhteydessä on kuvattu myös sepelvaltimoiden vaskuliittia, perikardieffuusiota ja sydämen vajaatoimintaa (17). Yleisimpiä syklofosfamidihoidon sivuvaikutuksia ovat ohimenevät EKG-muutokset ja sydänperäisten entsyymien pitoisuuksien suureneminen ilman oireita (17). Kantasolusiirron saaneilla potilailla on todettu ohimenevää vasemman kammion systolisen ja diastolisen toiminnan heikkenemistä (18,19). Kliininen sydämen vajaatoiminta ja vaikeita rytmihäiriöitä kehittyy 5 10 %:lle potilaista. Kantasolusiirron yhteydessä annettava koko kehon sädetys ei ole sydämen kannalta ongelmallinen, ellei potilas ole aiemmin saanut runsaasti välikarsinan alueelle kohdistuvaa sädehoitoa. Sydämen toiminnan seuranta Sydämen toimintaa tarkkaillaan syövän hoitojen aikana ja jälkiseurannassa EKG:n, keuhkokuvien ja kaikututkimuksen avulla (20). Kaikututkimuksella seurataan vasemman kammion systolista ja diastolista funktiota. Tarvittaessa voidaan lisätutkimuksina tehdä kliininen rasituskoe ja sydänlihaksen perfuusiotutkimus. Sydämen vajaatoiminnan diagnostiikassa on käytetty myös seerumin natriureettisten peptidien määrityksiä. Sydämen toiminnan seurannan tarpeen ja tiheyden ratkaisee kumulatiivinen antrsykliiniannos ja muut mahdolliset sydänhaittoja aiheuttavat hoidot sekä se, onko hoidon aikana tai hoidon lopetuksen yhteydessä todettu poikkeavia sydänlöydöksiä. 2224

4 Metaboliset pitkäaikaisvaikutukset Muutaman viime vuoden aikana useissa tutkimuksissa eri maista on raportoitu syövästä parantuneiden lasten ja aikuisten metabolisista pitkäaikaisvaikutuksista (taulukko 1) (21 29), joita näyttäisi ilmaantuvan useita vuosia hoitojen päättymisen jälkeen. Ylipaino, dyslipidemia, hyperinsulinemia ja heikentynyt glukoosinsieto ovat kaikki metaboliseen oireyhtymään kuuluvia aineenvaihdunnan muutoksia. Metabolisen oireyhtymän diagnostiset kriteerit aikuisväestölle on esitelty erinomaisessa kotimaisessa katsauksessa (30), ja ne soveltuvat sellaisenaan myös nuorten aikuistuvien syöpäpotilaiden seurantaan (taulukko 2). Sen sijaan toistaiseksi on julkaistu vain yksi ehdotus lapsuusikäisten metabolisen oireyhtymän kriteeristöksi (taulukko 2) (31). Määritelmän mukaiset kriteerit täyttävä metabolinen oireyhtymä voidaan todeta %:lla lapsuusiän syövästä parantuneista nuorista aikuisista (21,23,27), mikä on selvästi enemmän kuin esimerkiksi samanikäisillä amerikkalaisilla nuorilla (2,5 12,9 %) (31). Metabolisten muutosten etiologia lapsuusiän syöpää sairastaneilla Lapsuusiän syövästä parantuneilla todettujen aineenvaihdunnan muutosten etiologia on toistaiseksi avoin. Nykykäsityksen mukaan metabolisen oireyhtymässä keskeisten poikkeavuuksia ovat insuliiniresistenssi ja keskivartalolihavuus (30). Insuliiniresistenssin taustalla on myös lapsilla sekä geneettisiä että hankinnaisia tekijöitä (32). Vaikka geneettinen tausta ja elämäntavat ovat metabolisten muutosten vahvoja etiologisia tekijöitä valtaväestössä, niiden osuutta lapsuuden syövästä parantuneiden aineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttajana ei ole systemaattisesti selvitetty. Pään, lantion ja koko kehon sädehoidon pitkäaikaisvaikutuksina syntyneillä sisäeritysrauhasten toimintahäiriöillä lienee metabolisten poikkeavuuksien synnyssä suurempi merkitys syövästä parantuneilla kuin valtaväestössä (32). Lapsuusiän syövän hoitojen jälkeen sekä sukurauhasten hormonituotannon (21,27) että kasvuhormonituotannon vajeesta (21) kärsivillä nuorilla aikuisilla on kuvattu insuliini- ja rasva-aineenvaihdunnan muutoksia. Sukupuolihormonikorvaushoidolla voidaan vaikuttaa myönteisesti joihinkin mutta ei kaikkiin aineenvaihdunnallisiin muutoksiin. Korvaushoitojen vaikutus sydän- ja verisuonisairauksien riskin suhteen on vielä epäselvä (32). Kasvuhormonihoidon edullinen vaikutus aineenvaihduntaan näkyy lihasmassan lisääntymisenä ja rasvakudoksen vähenemisenä. Sen sijaan rasvaja insuliiniaineenvaihdunnan muutosten on havaittu kohentuvan kasvuhormonihoidon aikana vain joissakin tutkimuksissa (32). Syövän lääkehoitoon on osoitettu liittyvän munuaisvaurion riski (33,34). Erityisesti platinajohdokset, ifosfamidi ja syklofosfamidi ovat munuaistoksisia yhdisteitä. Lipidipoikkeavuuksia voi ilmetä jo munuaisten lievän vajaatoiminnan yhteydessä (35). Aivan tuoreiden tutkimustulosten mukaan myös potilaan ylipaino on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä (36). Jatkohoidosta vastaavan lääkärin tuleekin muistaa syöpäpotilaan munuaisvaurion ja siitä seuraavan sekundaarisen hyperlipidemian riski. Metabolisten poikkeavuuksien diagnostiikka Syövän sairastaneiden potilaiden pitkäaikaisseurantaan tulee liittää aineenvaihdunnan arviointi hoitoja lopetettaessa. Vaikka tässä vaiheessa ei todettaisi poikkeavuuksia, aineenvaihduntaparametrit tulee arvioida vielä viiden vuoden kuluttua hoidon päättymisestä uudelleen. Metabolisen oireyhtymän seulontaan ja seurantaan soveltuvat paastonäytteinä otetut veren glukoosin, plasman insuliinin sekä kokonaiskolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksien määritys. Insuliiniresistenssiä voidaan arvioida veren glukoosin ja insuliinipitoisuuden avulla laskettavilla indekseillä, joista HOMA-indeksi (Homeostasis Model Assessment) on varsin käyttökelpoinen (37). Näiden lisäksi perustutkimukseen kuuluu verenpaineen sekä vyötärön ympäryksen mittaus. Mikäli seurannassa todetaan poikkeava veren glukoositaso, lisääntynyt insuliinineritys tai dyslipidemia paastonäytteissä (taulukko 2), tulee potilas ohjata endokrinologiseen arvioon ja tarvittaessa sokerirasitustutkimukseen. Metabolisten ongelmien hoito Metabolisten pitkäaikaisvaikutusten primaaripreventio lapsuusiän syövästä parantuneilla on mahdollista vasta, kun aineenvaihdunnan muutosten syntymekanismi saadaan selville. Pään, lantion ja koko kehon sädehoidolla on merkittävä osuus aineenvaihduntaan vaikuttavien hormonaalisten poikkeavuuksien synnyssä, mutta sädehoidon asema aivokasvainten hoidossa ja kantasolusiirron osana on keskeinen eikä sädehoidosta toistaiseksi voida kokonaan luopua. Kasvuhormonin vajeesta ja hypogonadismista kärsiviltä potilailta tulee tutkia myös rasva- ja insuliiniaineenvaihdunta. Metabolisen oireyhtymän aineenvaihdunnalliset muutokset ja kohonnut verenpaine ovat merkittäviä sydän- ja veri- Taulukko 2. Metabolisen oireytymän kriteerit, jotka on esittänyt National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment Panel (ATP III) (12), sekä lasten metabolisen oireyhtymän diagnosoimiseksi ehdotetut kriteerit (Third National Health and Nutrition Examination Survey) (13). Aikuiset (ATP III) Vähintään kolme seuraavista kriteereistä Lapset (ehdotus) Vähintään kolme seuraavista kriteereistä Vyötärön ympärysmitta Vyötärön ympärysmitta miehet yli 102 cm >75 persentiilin iän ja sukupuolen naiset yli 88 cm mukaisista viitearvoista Triglyseridit Triglyseridit > 1,7 mmol/l > 1,1 mmol/l HDL-kolesteroli HDL-kolesteroli miehet < 1,03 mmol/l < 1,3 mmol/l naiset < 1,29 mmol/l (pojat v < 1,17 mmol/l) Verenpaine Verenpaine > 130/85 mmhg > 90 persentiilin iän ja sukupuolen mukaisista viitearvoista Plasman glukoosin paastoarvo Plasman glukoosin paastoarvo > 5,6 mmol/l > 5,6 mmol/l 2225

5 English summary Effects of cancer treatment in childhood on cardiac function and metabolism Anthracyclines, high-dose cyclophosphamide and chest irradiation are the most important risk factors for cardiac late effects after cancer treatment in childhood. Cardiac dysfunction may develop several years after the discontinuation of cardiotoxic therapy. Severe infections, pregnancy or isometric exercise may contribute to the development of clinical cardiac problems in patients with subclinical cardiotoxicity. In addition, one third of long-term survivors after childhood cancer develop abdominal obesity, dyslipidemia and insulin resistance later in life. These metabolic disturbances increase the risk of cardiovascular diseases in cancer survivors. käytön lisäämistä. Lisäksi on tärkeää korostaa päivittäisen liikunnan merkitystä painonhallinnassa (38). Suomalaisessa tutkimuksessa on todettu, että riskiä heikentyneen glukoosinsiedon etenemisestä tyypin 2 diabetekseksi voidaan vähentää jopa puoleen oikean ravinnon, liikunnan ja painonhallinnan avulla (39). Nuorten aikuisten kohdalla elämäntapoihin vaikuttaminen on keskeinen interventio. Kohonnut verenpaine, dyslipidemia ja hyperglykemia voivat vaatia myös lääkehoitoa. Lopuksi Lapsuuden syövän hoidon haitalliset vaikutukset sydämen ja aineenvaihdunnan toimintaan voivat ilmetä vasta aikuisiällä. Syövästä selviytyneiden määrän lisääntyessä yhä useampi lääkäri joutuu kohtaamaan työssään lapsuuden syövän hoidon pitkäaikaisvaikutuksia. Näin ollen kysymys, voiko oire johtua syövän hoidosta, voi olla paikallaan myös vuosia hoitojen päättymisen jälkeen. Oma lääkäri on avainasemassa tätä kysymystä esittämään. Mervi Taskinen Dr.Med., Specialist in Pediatric Haematology and Oncology Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki mervi.taskinen@hus.fi Marjatta Antikainen Docent, Specialist in Pediatric Nephrology Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki Jaana Pihkala Dr.Med., Specialist in Pediatric Cardiology Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki suonisairauksien riskitekijöitä. Lapsuusiän syövästä parantuneilla metabolisia muutoksia todetaan jo sangen nuorella aikuisiällä, mikä saattaa varhentaa verisuonisairauksien kliinistä ilmaantumista. Vaikka toistaiseksi syövästä parantuneiden henkilöiden sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyydestä ei ole käytettävissä kattavia tutkimuksia, ilmeisiin aineenvaihdunnan ongelmiin on puututtava mahdollisimman varhain. Hoitoja lopetettaessa on yleisellä tasolla luontevaa antaa tietoa terveellisten elämäntapojen ja painonhallinnan merkityksestä syövän hoitojen jälkeen. Elämäntavoilla on suuri vaikutus kaikkiin metabolisen oireyhtymän osatekijöihin: lihavuuteen, verenpainetautiin, insuliiniresistenssiin ja hyperlipidemioihin. Ravitsemusohjeissa tulee painottaa energian ja tyydyttyneen rasvan saannin rajoittamista sekä kalaöljyjen ja kasvirasvojen Kirjallisuutta 1 Bu'Lock FA, Mott MG, Oakhill A, Martin RP. Early identification of anthracycline cardiomyopathy: possibilities and implications. Arch Dis Child 1996;75: Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE. Clinical carditoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: The Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 1997;15: Kremer LCM, van Dalen EC, Offringa M, Ottenkamp J, Voûte PA. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: Long-term follow-up study. J Clin Oncol 2001;19: Green DM, Grigoriev YA, Nan B ym. Congestive heart failure after treatment for Wilms tumor: A report from the national Wilms tumor study group. J Clin Oncol 2001;19: Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sallan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991;324: Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, Heller G, Murphy ML. Cardiotoxicity 4-20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991;266: Pihkala J, Saarinen UM, Lundström U ym. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation. Eur J Cancer 1996;32A: Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ym. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2001;19: Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM ym. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995;332: Torti FM, Bristow MR, Howes AE ym. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin delivered on a weekly schedule. Ann Intern Med 1983;99: Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM ym. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004;351: Van der Pal HJH, van Dalen EC, Kremer LCM, Bakker PJM, van Leeuwen FE. Risk of morbidity and mortality from cardiovascular disease following radiotherapy for childhood cancer: A systematic review. Cancer treatment reviews 2005;31: Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 1993;270: Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol 1993;11: Tötterman KJ, Pesonen E, Siltanen P. Radiation-related chronic heart disease. 1983;83: Boivin JF, Hutchison GB, Lubin JH, Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin s disease Cancer 1992;69: Gottdiener JS, Appelbaum FR, Ferrans VJ, Deisseroth A, Ziegler J. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch Intern Med 1981;141: Pihkala J, Saarinen UM, Lundström U ym. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children. Bone Marrow Transplant 1994;13: Eames GM, Crosson J, Steinberger J ym. Cardiovascular function in children following bone marrow transplant: a cross-sectional study. Bone Marrow Transplant 1997;19: Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R ym. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Children-s Cancer Study Group. Pediatrics 1992;89: Talvensaari KK, Lanning M, Tapanainen P, Knip M. Long-term survivors of childhood cancer have an increased risk of manifesting the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Didi M, Didcock E, Davies HA, Ogilvy-Stuart AL, Wales JK, Shalet SM. High incidence of obesity in young adults after treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Pediatr 1995;127:

6 23 Oeffinger KC, Buchanan GR, Eshelman DA ym. Cardiovascular risk factors in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23: Heikens J, Ubbink MC, van der Pal HP ym. Long term survivors of childhood brain cancer have an increased risk for cardiovascular disease. Cancer 2000;88: Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA ym. Childhood Cancer Survivor Study. Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2003;21: Meacham LR, Gurney JG, Mertens AC ym. Body-mass index in long-term adult survivors of childhood cancer. A report of the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 2005;103: Taskinen M, Saarinen-Pihkala UM, Hovi L, Lipsanen-Nyman M. Impaired glucose tolerance and dyslipidemia as late effects after one-marrow transplantation in childhood. Lancet 2000;356: Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, Hertz H, Müller J, Molgaard C. Degree of fatness after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Lorini R, Cortona L, Saramuzza A ym. Hyperinsulinemia in children and adolescents after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1995;15: Laakso M. Metabolisen oireyhtymän kriteerit ja hoito. Duodecim 2005;121: de Ferranti SD, Gauvreau K, Ludwig DS, Neufeld EJ, Newburger JW, Rifai N. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2004;110: Nuver J, Smit AJ, Postma A, Sleijfer DTh, Gietema JA. The metabolic syndrome in longterm cancer survivors, an important target for secondary preventive measures. Cancer Treat Rev 2002;28: Aitio M-L, Elonen E. Syövän lääkehoitoon liittyvä munuaisvaurion riski. Suom Lääkäril 2000;55: Pietilä S, Ala-Houhala M, Lenko HL, Harmoinen AT, Turjanmaa V, Mäkipernaa A. Renal impairment and hypertension in brain tumor patients treated in childhood and mainly associated with cisplatinum treatment. Pediatric Blood & Cancer 2005;44: Attman PO, Samuelsson O, Alaupovic P. Lipoprotein metabolism and renal failure. Am J Kidney Dis 1993;21: Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Internal Med 2006;144: Haffner SM, Kennedy E, Gonzales C ym. A prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 1996;19: Eurooppalainen suositus. Sydän- ja verisuonitautien ehkäisy käytännön lääkärintyössä. Suom Lääkäril 2004;59: Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG ym. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344: Mervi Taskinen LT, lastenhematologian ja -onkologian erikoislääkäri Hyks, Lasten ja nuorten sairaala mervi.taskinen@hus.fi Marjatta Antikainen dosentti, lastennefrologian erikoislääkäri Hyks, Lasten ja nuorten sairaala marjatta.antikainen@hus.fi Jaana Pihkala LT, lastenkardiologian erikoislääkäri Hyks, Lasten ja nuorten sairaala jaana.pihkala@hus.fi 2227