Perinnölliset taudit avoterveydenhuollossa. Professori Irma Järvelä Lääketieteellisen genetiikan osasto

Transkriptio

1 Perinnölliset taudit avoterveydenhuollossa Professori Irma Järvelä Lääketieteellisen genetiikan osasto

2 Yleisiä perinnöllisiä tauteja ja tautialttiuksia, joille käytössä geenitestejä Laktoosimalabsorptio (aikuistyyppinen hypolaktasia) Hemokromatoosi Verisuonitukokset:Hyytymistekijämutaatio t Faktori V Leiden ja protombiini II

3 Laktaasinpuutokset 1) Synnynnäinen laktaasinpuutos (CLD) - suomalaisen tautiperinnön tauti - peittyvästi periytyvä - vastasyntynyt ei siedä äidinmaitoa > vesiripuli, kuivuminen>sairaalahoito 2) Primaarinen aikuistyypin hypolaktasia (=laktoosi-intoleranssi) 3) Sekundaarinen hypolaktasia, esim. keliakia

4 Laktoosi-intoleranssi; tarkemmin sanottuna aikuistyyppinen hypolaktasia Suomessa noin henkilöä (18% väestöstä), jolla on aikuisena matala laktaasientsyymin aktiivisuus, on normaali tila Matala laktaasiaktiivisuus aiheuttaa laktoosin epätäydellisen pilkkoutumisen suolessa> ilmavaivat, vatsan turvotus, ulosteen löysyys Osa oireettomia Oireet riippuvat nautitun laktoosin määrästä Voivat juoda noin 2 dl tavallista maitoa/vrk Savilahti & Järvelä. Suomen Lääkärilehti 2002

5 Laktaasientsyymin aktiivisuus eri elämänvaiheissa Huom! Mutaatio on tapahtunut hypolaktasia-alleelissa laktoosia sietäväksi

6 Laktoosimalabsorption geenimuutos: Cytosiini>Tymidiini

7 Laktaasinpuutokset ja niiden geenimuutokset Hypolaktasia-mutaatiot MCM6-geenin intronissa Synnynnäisen laktaasinpuutoksen mutaatiot laktaasigeenissä A/C G/A C/T G/C G/A T/G T/C C/T C/G S218fsX224 Q268H S LCT proregion V565fsX567 G1363S Y1390X S1666fsX1722 LCT mature A C S688P R1587H E1612X S= Signal Peptide A= Membrane Anchor C= Cytoplasmic Tail

8 Laktaasiaktiivisuuden korrelaatio C/T genotyyppien kanssa AIKUISILLA Genotyyppi Laktaasiaktiivisuus (U/g protein; keskiarvo) T/T 50.0 C/T 29.9 C/C=hypolaktasia 6.5

9 Laktaasientsyymin aktiivisuuden heikkeneminen iän mukana hypolaktasiassa C/C-genotyyppisillä lapsilla

10 Hypolaktasian esiintyvyys

11 Hypolaktasia on peittyvästi periytyvä C/T laktoosin sieto normaali C/T laktoosin sieto normaali C/C hypolaktasia C/T C/T T/T laktoosinsieto normaali

12 Laktoosi-intoleranssin diagnoosi (C/Cgenotyyppisillä) kokeile vähälaktoosisia/laktoosittomia tuotteita/vältä laktoosia muutaman viikon ajan elleivät oireet helpota >lääkäriin geenitesti on 1. vaiheen seulontatesti vatsavaivojen diagnostisissa selvityksissä alle 6-vuotiailla geenitesti EI ole luotettava; pilkkovat laktoosia normaalisti 6-11v: 63%:lla alentunut laktaasiaktiivisuus 12v:ailla laktaasiaktiivisuus yleensä matala geenitesti luotettava Kolho, Rasinperä, Saarinen, Järvelä & Savilahti. Suomen Lääkärilehti 2004

13 Hypolaktasian geenitestin tulkinta Laboratoriolausunto minisekvensointimenetelmällä: kun R(C/T) =176,748 eli C-emäksen määrä näytteessä verrattuna T-emäkseen S-leimattua C-emästä esiintyy potilaan näytteessä 176x enemmän kuin T-emästä > genotyyppi C/C(-13910) = HYPOLAKTASIA - HUOMIOI POTILAAN IKÄ: jos alle 6v, laktaasiaktiivisuus on korkea, vaikka C/C genotyyppi

14 Geenitestin ja laktoosirasituksen vertailua yksi verinäyte ilman esivalmisteluja, potilasystävällinen Laboratoriotulos on yksiselitteinen: C/Cgenotyyppisillä matala laktaasiaktiivisuus edullinen Huomioi kokonaistilanne: ei poissulje keliakiaa paasto yli yön, kolme verinäytettä, testistä voi tulla vatsavaivoja kestää n. 2 t laboratoriotulos 70-80%:ssa varma Lapsilla vääriä positiivisia tuloksia jopa 30 %:lla kliininen tulkinta potilaskohtaisesti Piirainen, Järvelä & Malmi. Suomen Lääkärilehti 2007

15 Potilaiden maitoon liittämien suolioireiden mahdollisia syitä Syy Laktoosi-intoleranssi Välitön lehmänmaitoallergia Viivästynyt lehmänmaitoallergia Oireiden aiheuttaja Suolen laktaasientsyymin aktiivisuuden vähentyessä maidon laktoosi ei imeydy Veren korkea maitospesifinen IgE ja totaali IgE Puolustusvasteen aktivoituminen, tulehdusmuutoksia ja imukudoslisää suolessa Herkkyys imeytymättömille hiilihydraateille Ärtyvän suolen oireyhtymä Tuntematon syy Hiilihydraattien imeytymishäiriön seurauksena laktoosi-intoleranssin kaltaisia oireita Tuntemattomasta syystä herkkyys erilaisille ruoka-aineille osana oirekuvaa Puolustusvasteen aktivoituminen suolessa Piirainen ja Kolho, Suomen Lääkärilehti 2008

16 Hemokromatoosi yleinen rauta-aineenvaihdunnan häiriö esiintymisfrekvenssi 1:150 raudan imeytyminen > rauta varastoituu maksaan, haimaan, sydänlihakseen, johtaa maksakirroosiin Plasman transferriinin kyllästyneisyysaste kasvaa Seerumin ferritin nousee Maksan aminotransferaasit ASAT,ALAT nousevat Geenitesti poissulkee muut syyt, yleisin alkoholin aih. maksamuutokset Lisätietoa

17 HFE1-geenin mutaatiot yleisiä väestössä 2 valtamutaatiota: C282Y ja H63D 10%:lla väestöstä C282Y-mutaatio toisessa kromosomissaan = kantaja 20%:lla väestöstä on H63D-mutaation kantajuus 90%:lla oireilevista potilaista C282Ymutaatio homotsygoottisena H63D:n merkitys vielä epäselvä Hannuksela, Färkkilä, Parkkila, Duodecim 2008

18 Mutaatiotutkimusten hyöty hemokromatoosissa tukee diagnoosia, jos TS ja SF koholla auttaa varhaisdiagnostiikassa (estämään elinvaurioita) mahdollistaa suvun riskihenkilöiden kartoittamisen auttaa erotusdiagnostiikassa: dieetti, alkoholi

19 Hemokromatoosin geenitestin tulkinta Geenitestivastaus: Tutkitussa näytteessä todetaan mutaatio c.187c>g (H63D) heterotsygoottisena. Mutaatiota c.845 G>A (C282Y) ei todeta. Tulkinta: Potilas on H63D:n kantaja, kuten joka 5:s meistä. Löydös ei varmista diagnoosia.

20 Hyytymistekijämutaatio Factor V Leiden-mutaatio (R506Q) yleinen; 5% väestöstä heterotsygootteja esiintyy n. 20%:lla laskimotukospotilaista mutaation kantajilla n.10%:n laskimotukosriski 60%:lla raskaana olevista laskimotukospotilaista löytyy mutaatio homotsygooteilla n. 80% riski saada trombi elämänsä aikana

21 Laskimotukoksen ja keuhkoveritulpan riskitekijät aiemmin sairastettu laskimotukos leikkaus, ikä, ylipaino, tupakointi vuodelepoa vaativa sairaus ja pitkä paikallaan istuminen syöpätaudit tai lääkkeet (esimerkiksi psykoosilääke klotsapiini), hormonihoidot perinnöllinen; tukosvaara on 2 3-kertainen, jos lähisukulainen on sairastanut laskimotukoksen

22 FaktoriVLeiden ja e-pillerit e-pillerit:laskimotukosriski 4x FVLeiden-mutaatio: laskimotukosriski 7x e-pillerit + FVLeiden-mutaatio> laskimotukoksen suhteellinen riski 30x MUTTA: absoluuttinen riski vain 28/ henkilövuotta, koska tukos sinänsä harvinainen

23 FVLeiden-mutaation väestöseulonta? naisen FVLeiden-mutaation tutkiminen estää yhden kuoleman laskimotukokseen seulonta maksaa paljon geenitestin tulos huolestuttaa monia oireettomille naisille, joilla suvussa tukoksia, ei ole näyttöön perustuvia ohjeita > päätös potilaskohtaisesti

24 Farmakogenetiikkaa: Verenohennuslääkityksen geenitestit henkilöä saa Suomessa verenohennuslääkityksenä varfariinia Potilaiden määrä kasvaa n. 10% vuodessa Hoidon aiheet: valtimo- ja laskimotromboosit keuhkoembolia eteisvärinä vaikeat sydänsairaudet tekoläppäpotilaat

25 Verenohennuslääkityksen annokseen vaikuttavia tekijöitä Varfariinin annostarve vaihtelee, 0,5-10mg/vrk annostarpeeseen vaikuttavat mm. ikä paino ravinto muut sairaudet ja lääkitykset geneettiset tekijät 1/3:lla potilaista oikea hoitotaso vaikea saavuttaa

26 CYP2C9 ja VKORC1-genotyyppien vaikutus varfariinin annostukseen ( Backman J, Joutsi-Korhonen L, Neuvonen P, Lassila R. Duodecim 124:1283-8, 2008.

27 Sydämen rytmihäiriösairaudet usein perinnöllisiä Pitkä QT-oireyhtymä yleisin, periytyy vallitsevasti - Esiintyvyys >0.4% Suomessa (ainakin henkilöä) - Tulisi diagnosoida oireettomassa vaiheessa - Kansainväliset suositukset annettu geenitestien käytöstä (Ackerman ym., 2011) - Geenitestiä suositellaan: mutaatio löytyy 75%:lla, hyödyllinen, sillä jopa >50%:lla sukulaisista ei EKGmuutoksia! - geenitesteistä on hyötyä ennusteen ja hoitovalintojen arvioinnissa - Eteisvärinä yleinen: Geenitestauksesta ei ole hyötyä

28 Perinnölliset sydänlihassairaudet Epäiltävä äkkikuoleman ja kätkytkuoleman syynä sairaalan ulkopuolella Dilatoiva kardiomyopatia, yleensä vallitsevasti periytyvä - useita aiheuttajageenejä, geenitestit suositeltavia Hypertrofinen kardiomyopatia, vallitsevasti periytyvä, esiintyvyys 1:500, geenitestit kattavat n. 60% tapauksista Suku tutkittava ainakin 3 sukupolven laajuudelta 1. asteen sukulaiset ohjattava kardiologisiin tutkimuksiin Geenimutaation löytyminen vapauttaa n. puolet sukulaisista riskistä ja seurannasta Oikeuslääkärin otettava näytettä talteen suvun DNAtutkimuksia varten Heikki Swan, Duodecim 128: , 2012 ja 128:937-44, 2012

29 Sydänlihassairauksien perinnöllisyys ja geenitestaus Lääketieteellinen genetiikka L3

30 Tulossa diagnostiikkaan: Koko perimän läpiluenta -Tarkin diagnostinen työkalu harvinaisissa sairauksissa -vähentää terveydenhuollon kustannuksia

31 Perimän läpiluenta muuttaa diagnostiikkaa - Yhdestä DNA-näytteestä voidaan tutkia kaikki valkuaisaineiden rakenteisiin vaikuttavat mutaatiot - Voi antaa diagnoosin yksittäiselle potilaalle ilman etukäteistietoa taudinsyystä, esim. kehitysvammaisuudessa - auttaa erottamaan, onko mutaatio perinnöllinen vai de novo > taudin toistumisriskin arviointi helpottuu - Auttaa ennusteen arvioinnissa ja hoidon suunnittelussa - 80% harvinaisista taudeista johtuu harvinaisista mutaatioista

32 Perimän läpiluentaa voidaan käyttää mm. - Farmakogenetiikassa: lääkeaineiden aineenvaihduntaan vaikuttavat geenimuutokset > yksilöllisen lääkeannoksen määräämisessä, esim varfariini, psyykenlääkkeet - tautigeenien kantajadiagnostiikassa, vrt. suomalainen tautiperintö - vaatii lisää tietokonekapasiteettia ja bioinformatiikan koulutusta - tuloksen tulkinta, oikean tautigeenin tunnistaminen on lääkärin vastuulla

33 Eettisiä kysymyksiä Perimän läpiluenta tunnistaa kaikki potilaan mutaatiot myös ne, joita ei kysytty Ohje: Lääkäri pysyy alkuperäisessä kysymyksenasettelussa ja vastaa siihen Tiedon varastointi mahd. myöhempää käyttöä varten? sequence once read often Eettisiä ohjeita: thical_and_legal/ Sekvensoinnin hinta laskee Phimister E NEJM 2012

34 Geenitestien tarjonta suoraan kuluttajille - Geenitestejä on saatavilla internetissä - Onko kotigeenitesteistä hyötyä vai haittaa? - Tutkitaan jopa perimän varianttia >20-40 yleiseen tautiin kuten diabetes, eri syöpätyypit liitettyjä perimän muutoksia - Eri yrityksiltä voi saada erilaisia riskiarvioita Bloss, Schork & Topol New England Journal of Medicine 2011

35 Yhdysvaltain terveysviraston hyväksymä tutkimus perimänlaajuisen geenitestauksen vaikutuksista elämäntapoihin 3600 henkilöä osallistui yleisten tautien perimän tutkimukseen 2000 jatkoi loppuun (seuranta 3kk ja 12kk kuluttua testistä) Osallistuminen ei aiheuttanut stressiä. Tulokset eivät vaikuttaneet ruokailu- tai liikuntatottumuksiin. Osallistujista 10% kävi perinnöllisyysneuvonnassa ja 26% oman lääkärin vastaanotolla. Bloss, Schork & Topol New England Journal of Medicine 2011

36 Taudin perinnöllisyyden tunnistaminen perusterveydenhuollossa Sukuanamneesin selvittäminen kaikista tärkeintä Sukupuu - auttaa selvittämään taudin periytymistapaa Yleiset taudit periytyvät monitekijäisesti harvinaiset sairaudet usein geneettisiä, monogeenisiä Aina ei tarvita geenitestiä, esim. oireettoman sukulaisen EKG paljastaa pitkä-qt-oireyhtymän Geenitestin negatiivinen tulos ei poissulje taudin perinnöllisyyttä Perinnöllisyyslääkärin konsultointi Lähettäminen erikoissairaanhoitoon