Katsaus Multifokaalinen motorinen neuropatia Jari Honkaniemi, Kari Hirvonen, Bjarne Udd, Ulla Lehto, Veli Ala-Hurula, Virpi Oksanen, Riitta Ylä-Sahra, Aki Hietaharju ja Jukka Peltola on harvinainen, motorisia hermoja vaurioittava demyelinoiva neuropatia. Sairaus on yleisempi miehillä kuin naisilla, ja se alkaa yleensä ennen 50 vuoden ikää. Sen keskeisiä piirteitä ovat oireiden yläraajapainotteisuus ja epäsymmetrisyys. Neurografiassa tunnusomaisia piirteitä ovat motoristen hermojen johtumiskatkokset eli konduktioblokit; sensorisissa hermoissa ei todeta poikkeavuuksia. Gangliosidivasta-aineet ovat lisääntyneet valtaosalla potilaista. Steroidihoito ja plasmafereesi eivät ole tehokkaita multifokaalisen motorisen neuropatian hoidossa, ja ne saattavat jopa pahentaa oirekuvaa. Suurin osa potilaista paranee laskimonsisäisellä immunoglobuliinihoidolla, mutta vaste yleensä heikkenee jo muutamassa viikossa tai kuukaudessa, ja potilaille joudutaan antamaan toistuvia immunoglobuliini-infuusioita. Laskimonsisäinen syklofosfamidi on myös osoittautunut tehokkaaksi. Sairautta ei ole aiemmin kuvattu suomalaisessa lääketieteellisessä kirjallisuudessa. (MMN) on suhteellisen uusi tulokas hankinnaisten demyelinoivien neuropatioiden joukossa: sairaus kuvattiin vasta vuonna 1985 (Parry ja Clarke 1985, Chad ym. 1986, Roth ym. 1986). Tätä kirjoitettaessa kirjallisuudessa on kuvattu jo yli 300 MMN-potilasta (Nobile-Orazio 2001). Hoitamattomana tauti johtaa lievimmillään invalidisoiviin paikallisiin lihasheikkouksiin, mutta pahimmillaan se voi aiheuttaa hengityslihashalvauksen kautta kuoleman. Taudin varhainen diagnosointi on tärkeää, koska jo syntyneet atrofiat eivät välttämättä enää ole hoidolla korjattavissa. Kuvaamme seuraavassa viisi potilasta, joiden osittain etiologialtaan epäselvien lihasheikkouksien ja atrofioiden syyksi osoittautui MMN. Omat potilaat Potilas 1 on aiemmin terve 27-vuotias mies, joka hakeutui tutkimuksiin lokakuussa 2000 yläraajojen lihasnykäysten ja heikkouden vuoksi. Lihasheikkoudet painottuivat vasemman käden sormien dorsifleksioon ja oikean olkavarren abduktioon. ENMG-tutkimuksessa todettiin lähinnä motoriseen aksonaaliseen neuropatiaan sopiva löydös. Hermojohtonopeudet olivat normaalit F-vasteet mukaan luettuina. Denervaatioon sopivaa spontaanitoimintaa todettiin vasemmalla distaaliosissa nervus ulnariksen ja n. radialiksen hermottamissa lihaksissa ja oikealla hartiaseudussa. Likvoritutkimuksessa ei todettu poikkeavaa. Gangliosidivasta-ainemäärityksissä todettiin pieni tai kohtalainen positiivinen titteri IgM-luokassa ja negatiivinen tai heikosti positiivinen IgG-luokassa. Tammikuussa 2001 tehdyssä ENMG-tutkimuksessa myografialöydös oli olennaisesti ennallaan, mutta nyt todettiin molemmin puolin nervus ulnariksissa ja n. medianuksissa F-vasteiden pidentyneet latenssit. Muutamissa lihaksissa ilmeni lievää tai kohtalaista faskikulaatiota. Vuoden seuranta-aikana poti- 50 Duodecim 2004;120:50 8 J. Honkaniemi ym.
laalle kehittyivät selvät lihasatrofiat vasemmalle interosseuslihaksiin sekä ranteen alueelle ja oikealle m. deltoideukseen. Oireiden yläraajapainotteisuuden, epäsymmetrisyyden ja faskikulaatiotaipumuksen perusteella päädyttiin MMNdiagnoosiin. Potilas sai laskimonsisäisen gammaglobuliinihoidon. Aluksi gammaglobuliinia annettiin kuukauden välein kokonaisannoksella 2 g/kg, ja vaste oli hyvä. Myöhemmin annos oli 1 g/kg kahden kuukauden välein, mutta vasteen osoittauduttua heikoksi jouduttiin palaamaan kuukauden välein annettaviin infuusioihin. Hoito on toteutettu kahden päivän mittaisina infuusioina kokonaisannoksin 2 g/kg. Infuusioiden jälkeen vaste lihasvoimien kohentumisen muodossa kestää noin kuukauden, ja potilas on säilyttänyt työkykynsä. Alkuvaiheen seuranta-aikana kehittyneet distaaliset lihasatrofiat eivät kuitenkaan ole korjaantuneet (kuva 1). Potilas 2 on verenpainetautia sairastava 43-vuotias nainen, joka hakeutui tutkimuksiin oikean käden sormiin muutaman kuukauden kuluessa ilmaantuneiden heikkouden ja suonenvetojen vuoksi. ENMG-tutkimuksessa todettiin neurogeeniseen vaurioon sopivat muutokset n. ulnariksen ja n. medianuksen hermottamissa lihaksissa sekä faskikulaatioita. Ulnarisstimulaatiossa todettiin selvä johtumiskatkos kyynärvarren alueella oikealla ja vähäinen muutos vastaavalla kohdalla vasemmalla. Likvoritutkimuksessa ei todettu poikkeavaa. GM1-luokan gangliosidivasta-aineet olivat vahvasti lisääntyneet. Vuoden seuranta-ajan jälkeen potilaalla todettiin lievä lihasatrofia oikean käden m. interosseus I:ssä ja sormien koukistajaryhmässä kyynärvarressa. Jänneheijasteet olivat kauttaaltaan vaimeat tai puuttuivat. Olkapunosten magneettikuvauksessa ei todettu poikkeavaa. Koska oikean käden oireisto oli edennyt vuoden seuranta-aikana, potilas sai laskimonsisäisen gammaglobuliinihoidon (2 g/kg viiden vuorokauden aikana). Sen jälkeen potilas totesi lihasvoimien parantuneen, mutta oireet palautuivat ennalleen neljän viikon kuluessa. Gammaglobuliinihoitoa päätettiin jatkaa ensin kahden päivän infuusiona (0,8 g/kg) ja sen jälkeen kerta-annoksena kerran kuukaudessa neljän kuukauden aikana. Hoidosta huolimatta oireet pahenivat. Huonon vasteen vuoksi päädyttiin aloittamaan plasmafereesihoito. Sen jälkeen potilas koki tilan huonommaksi kävelyheikkouden osalta, eikä neurofysiologisestikaan nähty muutosta parempaan. Vasteen puuttumisen vuoksi potilas sai seuraavaksi kahden päivän aikana annetun plasmafereesihoidon, jota seurasi laskimonsisäinen syklofosfamidilääkitys (1 g/m 2 ) (www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/antibody/ctxrx.html). Neljännen hoitokerran yhteydessä oikean käden tila oli parempi siten, että sormet ojentuivat ja koukistuivat selvästi aikaisempaa paremmin. Tämän jälkeen kuudenteen hoitokertaan mennessä oikean käden sormien voimat olivat kuitenkin heikentyneet alkutilanteen kaltaiseksi. Potilas on voinut jatkaa kansliatyössään. Potilas 3 on 65-vuotias nainen. Vuoteen 1995 asti hän oli verenpainetautia lukuunottamatta terve, tuolloin alkoi vasemmanpuoleisiin raajoihin ilmaantua oireita, lähinnä distaalista voimattomuutta, faskikulaatioita ja lihaskramppeja. Hänelle kehittyi radialispareesin kuva vasemmalle, sittemmin myös peroneuspareesi vasemmalle ja myöhemmin vastaavat oikeanpuoleiset oireet. Kaularangan ja hermopunosten magneettikuvauksessa ei todettu poikkeavaa. ENMG:ssä todettiin vasemmassa yläraajassa laaja-alaiset kroonisen neurogeenisen vaurion merkit. Hermojohtonopeudet ja -vasteet olivat kuitenkin normaalit. Diagnoosiksi tuli ALS, ja tilannetta seurattiin harvakseltaan polikliinisillä käynneillä. Vuonna 2000 tehdyssä ENMG-tutkimuksessa n. medianuksen F-vasteita ei saatu enää vasemmalta esiin. Seuraavana vuonna rekisteröidyssä kahdessa ENMG:ssä tuoreet aksonaaliset vauriot eivät olleet lisääntyneet, mikä puhui Kuva 1. Potilas 1 vuoden hoitojakson jälkeen. Oikean musculus deltoideuksen voima on korjaantunut melko hyvin ja hartiaseudussa nähdään enää tuskin havaittava epäsymmetria: oikea hartia on hieman vasenta alempana. Hallitsevan vasemman käden ranteen alueen lihasatrofiat eivät sen sijaan ole hoidolla korjaantuneet (nuoli). 51
motoneuronitautia vastaan. Sen sijaan uutena löydöksenä motorisissa hermoissa todettiin selviä johtumiskatkoksia sekä distaali- että proksimaalialueilla (F-vasteiden puutoksia). Näitä löydöksiä esiintyi sekä ylä- että alaraajoissa. Oirekuva sopi motoriseen multifokaaliseen neuropatiaan, ja potilaalle aloitettiin gammaglobuliinihoito (0,4 g/ kg/vrk viiden päivän ajan). Hoitoja potilas on saanut keskimäärin neljän viikon välein, ja oireisto on pysynyt kurissa. Pidemmillä hoitoväleillä yläraajojen radialispareesi ja peroneuspareesit alkavat haitata eniten. Potilas 4 on 57-vuotias mies, joka hakeutui neurologisiin tutkimuksiin maaliskuussa 1998 oikean olkapäänseudun kipeytymisen vuoksi. Potilaalla todettiin oikeanpuoleinen serratuspareesi, supra- ja infraspinatuslihasten atrofia sekä deltoideuslihaksen, m. tricepsin ja käden koukistajien heikkoutta. Kliininen diagnoosi sopi olkapunoksen tulehdukseen tai hermojuurivaurioon C4 C6-tasolla. ENMG:ssä todettiin n. suprascapulariksen vaurio, mutta motorisissa tai sensorisissa hermoissa ei tullut esiin poikkeavaa. Potilaalle tehtiin supraskapulaarihermon vapautusleikkaus, mutta oireet jatkuivat sen jälkeenkin. Toukokuussa 1999 rekisteröidyssä ENMG:ssä näkyi laaja olkapunostason vaurio oikealla puolella. Helmikuussa 2000 lihasheikkousoireet ja lihasatrofia levisivät myös vasempaan hartiaseutuun. Toukokuussa 2000 tehdyssä ENMGtutkimuksessa tuli esiin molemminpuolinen n. thoracicus longuksen johtumiskatkos. Oikeassa n. ulnariksessa oli myös johtumiskatkos ja motorinen johtumisnopeus oli hidastunut. M. infraspinatuksissa oli molemmin puolin voimakasta spontaanitoimintaa. Selkäydinnesteen solu- ja valkuaispitoisuudet olivat normaalit. Löydösten katsottiin sopivan parhaiten MMN:ään, ja toukokuussa 2001 aloitettiin gammaglobuliini-infuusiohoidot (2 g/kg viiden vuorokauden aikana). Ensimmäisen kerran jälkeen hoitoa on annettu samalla annoksella neljän kuukauden välein. Vaste on ollut erinomainen: lihasvoimat ovat parantuneet selkeästi, ja alkuvaiheen lihasatrofiatkin ovat osin korjaantuneet. Gangliosidivasta-aineita ei todettu. Potilas 5 on 54-vuotias nainen joka hakeutui neurologille helmikuussa 1999 yli puoli vuotta vaivanneen oikean käden sormien heikkouden vuoksi. Oireet painottuivat keski- ja nimettömään sormeen, joissa esiintyi myös tunnottomuutta. Kliininen tutkimus ja ENMG-löydös viittasivat C6 C7-kaulahermojuurten ärsytykseen. Oireet laajenivat alkuvuodesta 1999 koskemaan samaa juuritasoa myös vasemmalla. Kaularangan magneettikuvauksessa ei todettu oiretta selittävää. Työdiagnoosiksi muodostui molemminpuolinen kaulapunoksen tulehdus. Toukokuussa 2001 tehdyssä viidennessä ENMG-tutkimuksessa todettiin laaja-alaisen yleistyneen neurogeenisen taudin kuva. Molemmissa n. radialiksissa oli johtumiskatkos, ja oikean n. tibialiksen motorinen vaste oli dispersoitunut. Kaikissa tutkituissa lihaksissa esiintyi laajalti faskikulaatioita. Lievillä sensoristen hermojen johtumishäiriöillä ei katsottu olevan diagnoosin vastaista merkitystä. Neurofysiologisen löydöksen katsottiin sopivan parhaiten MMN:ään. IgM-luokan gangliosidivasta-aineet olivat lievästi tai kohtalaisesti lisääntyneet. Syykuussa 2001 potilas sai ensimmäisen gammaglobuliini-infuusion (2 g/kg viiden vuorokauden aikana). Tästä oli selvää apua kipuoireisiin. Myös lihasheikkousoireet väistyivät ainakin subjektiivisesti. Vuoden 2002 loppuun mennessä potilas sai yhteensä viisi gammaglobuliini-infuusiota neljän kuukauden välein. Vaikutus lihassärkyihin oli hyvä, mutta selvää objektiivisesti mitattavaa vaikutusta lihasvoimiin tai jo kehittyneisiin lihasatrofioihin ei ole voitu osoittaa. Toisaalta sairaus ei ole seuranta-aikana enää pahentunutkaan. Pohdinta Kliininen kuva. Edellä kuvattujen potilaiden yhteinen piirre oli oireiden yläraajapainotteisuus ja epäsymmetrisyys. Faskikulaatiot ja vähemmässä määrin lihaskrampit olivat myös tavanomainen oire. Kaikkien potilaiden sairaus oli luonteeltaan etenevä ja johti pitkään jatkuessaan selkeisiin lihasatrofioihin. Vaikka sairaus on lähes kolme kertaa yleisempi miehillä kuin naisilla (Nobile-Orazio 2001), enemmistö tässä esitetyistä potilaista oli naisia. Vain yksi potilaista oli selkeästi nuori, ja yli puolet oli yli 50- vuotiaita. Kirjallisuuden mukaan tauti yleensä puhkeaa noin 40 ikävuoden tienoilla ja valtaosa sairastuneista on 20 50-vuotiaita (Nobile-Orazio 2001). Marginaalisia sensorisia löydöksiä on todettu viidesosalla (Nobile-Orazio 2001). Aivohermojen pareesit ovat harvinaisia (Kaji ym. 1992, Magistris ja Roth 1992), eikä niitä todettu yhdelläkään tässä kuvatuista potilaista. Varsinaisia yleisesti hyväksyttyjä ja kansainvälisesti vahvistettuja MMN:n diagnostisia kriteerejä ei ole, mutta American Association of Electrodiagnostic Medicine (AAEM), 2001 (Olney ym. 2003) ja Dutch Neuromuscular Research Support Centre (www.vsn.nl/onderzoek/ diagnostische_criteria_cidp_mmn.html) ovat julkaisseet omat ehdotuksensa MMN:n diagnostisiksi kriteereiksi. Tiivistelmä näistä kriteereistä on esitetty taulukossa 1. Keskeisiä piirteitä AAEM:n kriteereissä ovat johtumiskatkoksista aiheutuva lihasheikkous kahden tai useamman perifeerisen hermon hermottamassa lihaksessa ilman sensorisia löydöksiä tai viitteitä ylemmän motoneuronin vauriosta. Molempien kriteeristöjen mukaan MMN-diagnoosi on mahdollinen, vaikka selkeitä johtumiskatkoksia ei todeta. Tällöin diagnoosia tukevat muut löydökset, erityisesti seerumin suurentuneet gangliosidivasta-ainepitoisuudet. 52 J. Honkaniemi ym.
Taulukko 1. Multifokaalisen motorisen neuropatian (MMN) diagnostiset kriteerit. 1) Oireiden kesto vähintään kahdeksan viikkoa. Sairaus voi olla tasaisesti tai portaittain etenevä. 2) Lihasheikkous, lihasatrofiat, faskikulaatiot ja suonenvedot ovat sairauden pääasialliset oireet. Lihasheikkoutta todetaan vähintään kahden eri hermon hermottamissa lihaksissa. Lihasheikkoutta voi esiintyä lihaksissa, jotka eivät ole atrofioituneet. Lievät sensoriset oireet eivät sulje pois MMN:ää. Aivohermojen toiminnassa ei yleensä ilmene poikkeavuuksia. Ylemmän motoneuronin vaurioon sopivia löydöksiä ei todeta. 3) Oireiston alku on epäsymmetrinen ja säilyy epäsymmetrisenä useimmilla potilailla. 4) Sairaus vaurioittaa yleensä yläraajojen distaalisia lihaksia. 5) Raajojen jänneheijasteet ovat vaimeat tai sammuneet. 6) ENMG-tutkimuksessa todetaan vähintään kahdessa motorisessa hermossa johtumiskatkoksia, jotka eivät esiinny kyseisille hermoille tavanomaisissa paikoissa. Motoristen hermojen johtonopeuksissa voidaan todeta demyelinaatioon sopivia muutoksia. Sensoristen hermojen vastaavissa kohdissa ei ilmene muutoksia, mutta lievät muutokset eivät sulje pois MMN:ää. Lihaksissa esiintyy neurogeeniseen vaurioon sopivaa spontaanitoimintaa ja suuria yksikköpotentiaaleja. Löydösten jakauma on epäsymmetrinen. 7) Likvorin proteiinipitoisuus ei yleensä ole suurentunut. Jos arvo on suurentunut, se on alle 1 g/l. 8) Muut neuropatiamuodot ovat epätodennäköisiä. 9) Jos MMN on mahdollinen mutta ei todennäköinen diagnoosi, seerumin suurentuneet gangliosidivasta-ainearvot lisäävät todennäköisyyttä 20 60 %:sta 50 85 %:iin. Varma MMN: kohdat 1, 2, 3, 6 ja 8 täyttyvät. Todennäköinen MMN: kohdat 1, 2, 3 ja 8 täyttyvät mutta kohta 6 vain osittain. Mahdollinen MMN: kohdat 1, 2, 3 ja 8 täyttyvät. Johtumiskatkoksia ei kuitenkaan todeta, mutta ENMG:ssä tulee esiin muita viitteitä demyelinaatiosta. Kohdat 4, 5, 7 ja 9 tukevat diagnoosia MMN on yleensä hyvänlaatuinen tauti ja valtaosa potilaista säilyttää työkykynsä (Taylor ym. 2000). Sairaus voi myös rajoittua ja jopa parantua ilman hoitoa (Chad ym. 1986, Bouche ym. 1995). MMN saattaa aiheuttaa hengitysvaikeuksia n. phrenicuksen vaurion aiheuttaman pallealihashalvauksen kautta (Magistris ja Roth 1992, Boonyapisit ja Katirji 2000), mutta toistaiseksi kirjallisuudessa on kuvattu vain kaksi potilasta, joilla tauti on ollut fataali (Magistris ja Roth 1992, Parry ja Sumner 1992). Neurofysiologiset muutokset. Keskeisin diagnostinen ENMG-löydös MMN:ssä ovat johtumiskatkokset. Niillä tarkoitetaan aktiopotentiaalin kulun estymistä tietyssä kohtaa hermoa (American Academy of Neurology 2001), jolloin proksimaalisemman stimulaation aiheuttama motorinen vaste jää distaalista heikommaksi (kuva 2). Vasteen vahvuuden muutoksen tulee olla yli 50 % eikä samanaikaisesti saa tapahtua motorisen vasteen merkittävää leviämistä eli nk. temporaalista dispersiota (Chaudhry ym. 1994, Olney ym. 2003). Johtumiskatkoksessa motorinen vaste voi jossain määrin levitä, mutta tällöin vasteen pinta-alan tulisi pienentyä. Ellei näin tapahdu, on kyseessä diffuusi hidastuminen, ei johtumiskatkos. Yläraajan hermoissa jo 30 %:n suuruista vasteen heikkenemistä voidaan pitää poikkeavana. Toisaalta MMN-potilaille tehtyjen ENMG-tutkimusten perusteella on myös esitetty, että yläraajoissa jo 15 20-prosenttinen ja alaraajoissa 35 50 %:n suuruinen amplitudin pienenemä ilman vasteamplitudin merkittävää dispersiota tulisi luokitella johtumiskatkokseksi (Cappellari ym. 1997). Nämä vähäisemmät vasteen heikkenemät saattavat kuulua normaalivaihteluun, mutta niitä voidaan pitää johtumiskatkokseen viittaavina, jos samassa hermossa todetaan myös muita demyelinaation aiheuttamia muutoksia. Katkokset eivät saa esiintyä paikoissa, joissa hermojen paikalliset pinnetilat ovat tavallisia. Muita MMN:ssä havaittavia muutoksia ovat liikehermojen johtonopeuksien paikalliset hidastumat, proksimaalista motorista johtumista kuvaavien F-aaltojen viivästyminen tai niiden puuttuminen, harvemmin temporaalinen dispersio ja pidentyneet distaaliset motoriset viiveet. Kriteerit täyttävien johtumiskatkosten puuttuminen ei täysin sulje pois MMN:n mahdollisuutta, joten hoitoyritykseen voidaan ryhtyä myös selvän kliinisen epäilyn perusteella (Pakiam ja Parry 1998), kuten potilaalla 1. Tiukkiin elektrofysiologisiin kriteereihin pidättäytyminen saattaa johtaa MMN:n alidiagnostiikkaan (Katz ym. 1997). MMN:ään liittyy usein myös motoristen aksoneiden sekundaarista vauriota, joka tulee esiin myografiassa spontaanitoimintana. Motoneuro- 53
5 mv 5 ms AMP DUR Ranne 19,4 ma 7,2 0 % 5,2 9 % Sulcus alapuoli 37 ma 7,2 11 % 4,8 1 % Sulcus yläpuoli 74 ma 6.4 4,7 91% 4 % Pleksus 100 ma 0,6 4,9 Kuva 2. Pleksusstimulaatiossa esiin tulevan n. ulnariksen johtumiskatkos. AMP = vasteen amplitudi, DUR = vasteen kesto. nitautiin nähden keskeisin ero ovat edellä kuvatut poikkeavuudet motorisissa johtonopeuksissa ja vasteissa. Lisäksi MMN:ssä lihaslöydöksiä esiintyy lähinnä kliinisesti heikoissa lihaksissa, kun taas amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS) lihasmuutokset ovat jakautuneet laajemmin. Laboratorio- ja kuvantamistutkimukset sekä histopatologia. Gangliosidit ovat glykosfingolipideihin kuuluvia molekyylejä, jotka rakentuvat keramidirungosta ja siihen liittyvistä monosakkarideista sekä siaalihaposta. Gangliosideja on erityisen runsaasti hermosolujen solukalvoissa, missä ne muodostavat noin 5 % solukalvon ulommasta kerroksesta. Toiminnallisesti gangliosidit on liitetty lähes kaikkiin keskeisiin hermosoluja koskettaviin tapahtumiin (Skaper ym. 1989). Nykyään tunnetaan noin 40 eri gangliosidia, joista MMN:n kannalta olennaisin on GM1 (kuva 3). IgM-vasta-aineita gangliosidi GM1:tä kohtaan on raportoitu löydetyn 30 85 %:lla MMN-potilaista. Suuren hajonnan on katsottu johtuvan tutkimusmenetelmien erilaisuudesta (Nobile-Orazio 2001). Hajonnasta huolimatta IgM-luokan gangliosidivasta-aineen esiintymisen on katsottu tukevan MMN-diag- Solukalvo Gal NANA OH GalNAc Gal Glc O CH CH CH 2 CH NH CH C Rasvaketju Rasvahappohäntä Kuva 3. Gangliosidi GM1. Gal = galaktoosi, GalNac = N-asetyyligalaktosamiini, Glc = glukoosi, NANA = N-asetyylineuramiinihappo. O 54 J. Honkaniemi ym.
noosia. Suurentuneen gangliosidivasta-ainepitoisuuden on lisäksi todettu ennakoivan parempaa vastetta laskimonsisäiseen immunoglobuliiniin (van den Berg-Vos ym. 2000). Tässä kuvatuista kuudesta potilaasta viiden gangliosidivasta-aineet määritettiin, ja neljällä todettiin IgM-luokan vasta-aineita. Vasta-aineiden määritys on erityisen hyödyllinen, jos kysymyksenasettelu rajataan koskemaan MMN:n ja motoneuronitaudin erotusdiagnostiikkaa: tällöin positiivisen IgM-löydöksen positiivinen ennustearvo on lähes 90 % (Carpo ym. 1999). Muita spesifisiä MMN:n diagnostiikkaan soveltuvia laboratoriotutkimuksia ei ole. Seerumin proteiinien elektroforeesissa voidaan satunnaisesti todeta IgM-luokan paraproteinemiaa (Pestronk ym. 1988, Parry 1996, Bentes ym. 1999). Hieman suurentuneita likvorin proteiinipitoisuuksia aina arvoon 1 g/l asti todetaan noin kolmasosalla potilaista. Likvorin solumäärä tai IgG-indeksi ei sen sijaan MMN:ssä yleensä suurene, eikä likvorin proteiinien elektroforeesissa todeta poikkeavaa (Nobile-Orazio 2001). Hermobiopsia ei ole yleisesti käytetty menetelmä MMN:n diagnostiikassa, koska näyte tulee ottaa sellaiselta alueelta motorisesta hermosta, jossa todetaan johtumiskatkos. Kirjallisuudessa on kuvattu kuusi MMN-potilasta, joille on tehty motorisen hermon biopsia (Pestronk ym. 1988, Nobile-Orazio 2001, Kaji ym. 1993, Nobile-Orazio ym. 1993). Kaikissa kuvatuissa tapauksissa hermossa todettiin demyelinaatioon sopiva muutos ja kolmella potilaalla myös aksonaalinen vaurio. Motorisen hermon biopsiaa voidaan mielestämme harkita epäselvissä tapauksissa, joissa sairaus on nopeasti etenevä tai hoitoresistentti taikka aiheuttaa hengityslihashalvauksen. Tavallisimmin hermobiopsianäyte on otettu n. suraliksesta. Vaikka kyseessä on sensorinen hermo, 40 %:ssa raportoiduista tapauksista biopsiassa on todettu lieviä demyelinoivaan tai aksonaaliseen vaurioon sopivia muutoksia (Corse ym. 1996), mikä sopii potilaiden esiin tuomiin sensorisiin oireisiin. Hartiapunoksen T2-painotteisessa magneettikuvauksessa tulee tosinaan esiin MMN:n aiheuttamia signaalinvoimistumia (kuva 4) (van Es Kuva 4. MMN:n aiheuttama kirkassignaalimuutos oireisen vasemman hartiapunoksen (nuolet) MRI-kuvauksessa. Puoliero oireettomaan oikeaan hartiapunokseen (nuolenpäät) on selvä. ym. 1997). Ilmiön yleisyydestä ei ole selkeää käsitystä. Edellä mainitun aineiston yhdeksästä potilaasta poikkeavuuksia todettiin neljällä. Tässä kuvatuista potilaista hartiapunoksen kuvantaminen tehtiin kahdelle, eikä poikkeavaa todettu. Erotusdiagnostiikka. Käytännössä ongelmallisia erotusdiagnostiikan kannalta ovat muut demyelinoivat ja myös aksonaaliset polyneuropatiat sekä vain alempaa motoneuronia vaurioittava motoneuronitauti. Krooninen inflammatorinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP) on MMN:ää huomattavasti yleisempi demyelinoiva neuropatia, jonka motorinen ja aksonaalinen muoto saattavat muistuttaa MMN:ää. Näiden diagnoosien teossa on kuitenkin syytä olla pidättyväinen, koska kirjallisuudessa on kuvattu vain 18 CIDP:n motorista varianttia sairastavaa potilasta (Gorson ym. 1997, Busby ja Donaghy 1999, Sabatelli ym. 2001) eikä aksonaalisen variantin olemassaolosta vallitse täyttä yksimielisyyttä (Feasby 1996, Notermans ja Wokke 1996). CIDP:n motorisessa variantissa oireet ovat symmetriset, ylä- ja alaraajojen tai distaalisten ja proksimaalisten lihasten heikkouden välillä ei ole eroa eikä MMN:ssä tavallista ak- 55
sonaalisen vaurion aiheuttamaa spontaanitoimintaa esiinny (Sabatelli ym. 2001). CIDP:n aksonaalisessa variantissa oireisto on yleensä motorisesti painottunutta ja sensoriset oireet voivat puuttua täysin (Uncini ym. 1996). Erona MMN:ään oireisto on kuitenkin symmetrinen ja sairaus aiheuttaa nimensä mukaisesti aksonaalisen vaurion ja motoristen hermojen johtonopeudet pysyvät normaaleina. Toisen aksonaalisen neuropatian multifokaalisen hankinnaisen motorisen aksonopatian (MAMA) (Katz ym. 2002) oireet ovat puhtaasti motorisia ja epäsymmetrisiä. Erotuksena MMN:stä MAMA etenee hitaasti tai ei lainkaan, gangliosidivasta-aineita ei todeta ja ENMG-tutkimuksessa todettava spontaanitoiminta on niukkaa tai puuttuu kokonaan. Motoneuronitaudit vain motorista järjestelmää vaurioittavina sairauksina saattavat alkuvaiheessa aiheuttaa MMN:ää muistuttavia oireita. Erotusdiagnoosi on helppo, jos potilaalle kehittyy bulbaarioireita tai ylemmän motoneuronin vaurioon sopivia löydöksiä. ALS:ään liittyvä lihasheikkous on kuitenkin yleensä symmetristä. Motoneuronitaudeissa ei koskaan todeta selkeitä johtumiskatkoksia, mutta ei toisaalta välttämättä MMN:ssäkään. Aksonivaurio voi aiheuttaa motoristen hermojen johtonopeuksien hidastumista, mutta yleensä kyseessä on sairauden loppuvaiheen ilmiö. Jos potilaan oireisto rajoittuu vain yläraajoihin, voi kyseessä olla spinaalinen kämmenlihasatrofia tai monomeelinen amyotrofia. Ensin mainitussa oireisto on kuitenkin yleensä symmetrinen ja affisioi tavallisimmin C8 Th1-hermojuurten hermottamia lihaksia. Jälkimmäinen aiheuttaa toispuolisen oirekuvan C7 Th1-juurten alueelle, mutta sairautta on todettu lähinnä Intiassa ja Japanissa (Oryema ym. 1990). Johtumiskatkoksia ei näissä taudeissa tavata. Hoito. Selkein hoitovaste MMN:ssä on saavutettu suuriannoksisella laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla. Jopa 79 % potilaista hyötyy tästä hoidosta (Charles ym. 1992, Kaji ym. 1992, Nobile-Orazio 2001). Pitkään denervoituneena olleisiin lihaksiin ja jo kehittyneisiin atrofioihin hoito tehoaa heikosti tai ei lainkaan (Kermode ym. 1992, Nobile-Orazio ym. 1993, Bouche ym. 1995). Yleisimmin käytetty annos on ollut 2 g/kg viiden vuorokauden aikana infusoituna. Jos potilas on muuten terve eikä viitettä munuaisten vajaatoiminnasta ole, voidaan annos antaa myös kahden vuorokauden aikana. Hoito on yleensä hyvin siedetty; lievinä haittavaikutuksina voi aiheutua lämmönnousua, päänsärkyä, nivel- ja iho-oireita ja aseptistä meningiittiä. Vakavana haittavaikutuksena laskimonsisäinen immunoglobuliini saattaa aiheuttaa anafylaktisen reaktion. Käytännössä potilaan kannalta suurin ja tavallisin epämukavuus ovat hoidon vaatimat osastohoitopäivät. Immunoglobuliinin merkittävänä haittapuolena on sen hinta: 75 kg painavalle potilaalle annoksin 2 g/kg kuukauden välein annettu hoito maksaa vuodessa 53 000 euroa. Potilas huomaa yleensä vasteen viikon kuluessa hoidosta. Vaste ei kuitenkaan jää pysyväksi, ja useimmille potilaille joudutaan antamaan toistuvia infuusioita. Hoito tulee räätälöidä yksilöllisesti. Toista relapsia voidaan jäädä odottamaan ja sen perusteella määrittää optimaalinen hoitojaksojen välinen aika. Potilaalle voidaan myös aluksi antaa suuriannoksista hoitoa kuukauden välein, kunnes potilas tuntee lihasvoimiensa paranevan. Kun saavutetaan vakaa tilanne, voidaan annosta pienentää määrään 0,4 1 g/kg tai annosväliä pidentää. Vasteen arvioimisessa fysioterapeutin tekemät kvantitatiiviset lihasvoimatestaukset ovat suureksi avuksi. Käsityksemme mukaan toistuvia immunoglobuliinihoitoja voidaan antaa jopa vuosia nuorille ja työikäisille potilaille, joilla hoidon keskeyttäminen johtaisi toimintakyvyn selvään heikkenemiseen ja joille pitkäaikaisen solunsalpaajalääkityksen haittavaikutukset todennäköisesti muodostuisivat ongelmallisiksi. Joka viides potilas ei kuitenkaan saa vastetta laskimonsisäiseen immunoglobuliiniin, ja lisäksi osalla potilaista vaste häviää pidemmällä aikavälillä (Nobile-Orazio 2001). Ellei potilas saa vastetta immunoglobuliiniin, on syklofosfamidi ainoa selkeästi tehokas lääke MMN:n hoidossa. Yleisin aloitusannos on 0,5 1 g/m 2 laskimoon. Sen jälkeen annosta voidaan titrata suuremmaksi tai pienemmäksi määrään 0,5 3 g/m 2 saavutetun vasteen ja haittavaikutusten perusteella 56 J. Honkaniemi ym.
(Katz ja Saperstein 2001). Yleensä hoito annetaan kuukauden välein. Vaste tulee hitaasti, 2 5 kuukauden kuluessa (Feldman ym. 1991). Syklofosfamidin keskeisimpiä haittavaikutuksia ovat hiustenlähtö, neutropenia, pahoinvointi ja hemorraginen kystiitti. Ensimmäisen laskimonsisäisen hoidon jälkeen voidaan jatkaa myös suun kautta otettavalla syklofosfamidilla (Meucci ym. 1997), mutta tähän hoitomuotoon liittyy merkittävä haittavaikutusten riski. Tämän vuoksi hoidon kehittäjät eivät enää suosittele sitä kuin iäkkäille potilaille, jotka tarvitsevat toistuvia immunoglobuliinihoitoja (Nobile-Orazio 2001). Oraalinen pieniannoksinen syklofosfamidilääkitys voidaan yhdistää laskimonsisäiseen immunoglobuliinihoitoon, jolloin jälkimmäinen voidaan ainakin jonkin aikaa toteuttaa pienemmällä annoksella (Meucci ym. 1997). Immunoglobuliinin ohella syklofosfamidi voidaan yhdistää myös plasmafereesiin, kuten tehtiin potilaan 2 tapauksessa. Tällöin plasmafereesi annetaan kahtena päivänä (1,5 kertaa plasmatilavuus vuorokaudessa) ennen laskimonsisäistä syklofosfamidia, ja hoito toteutetaan kuutena kuukauden välein annettuna pulssihoitona. Muista immunosupressiivisista lääkkeistä atsatiopriinilla ja interferoni β1a:lla on todettu saadun aikaan vastetta MMN:ssä, mutta toistaiseksi julkaistut tutkimukset ovat olleet potilasmääriltään pieniä (Nobile-Orazio 2001). MMN:ään on kokeiltu myös steroidihoitoa. Vasteen on saanut vain 11 % potilaista, mutta 22 %:lla oireisto on pahentunut steroidihoidon myötä, osalla dramaattisesti (Feldman ym. 1991, Kaji ym. 1992, Nobile-Orazio ym. 1993, Donaghy ym. 1994). Steroideja voidaan näin ollen pitää vasta-aiheisina MMN:ssä. Plasmafereesi yksinään on tehokas vain 20 %:lla potilaista. Toisaalta kirjallisuudessa on kuvattu kaksi potilasta, joilla oireisto levisi plasmafereesin aloittamisen myötä aiemmin terveisiin hermoihin (Carpo ym. 1998, Claus ym. 2000). Erityisesti nuorilla potilailla kannattaa pyrkiä mahdollisimman varhaiseen diagnostiikkaan, koska vaste immunoglobuliinihoitoon on sitä heikompi, mitä myöhemmin hoito aloitetaan. Varhain aloitetulla hoidolla voidaan parhaassa tapauksessa estää pysyvien lihasatrofioiden kehittyminen ja toimintakyvyn pysyvä heikkeneminen. * * * Kiitämme Tampereen yliopistollisen sairaalan tutkimusrahastoa taloudellisesta tuesta. Kirjallisuutta American Association of Electrodiagnostic Medicine. Glossary of terms in electrodiagnostic medicine. Muscle Nerve 2001;Suppl 10:S1 50. Bentes C, de Carvalho M, Evangelista T, Sales-Luis ML. Multifocal motor neuropathy mimicking motor neuron disease: nine cases. J Neurol Sci 1999;169:76 9. Bouche P, Moulonguet A, Younes-Chennoufi AB, ym. Multifocal motor neuropathy with conduction block: a study of 24 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:38 44. Busby MI, Donaghy MJ. The subclassification of chronic disimmune neuropathy. J Peripher Nerv Syst 1999;4:169 70. Cappellari A, Nobile-Orazio E, Meucci N, Levi Minzi G, Scarlato G, Barbieri S. Criteria for early detection of conduction block in multifocal motor neuropathy (MMN): a study based on control populations and follow-up of MMN patients. J Neurol 1997;244:625 30. Carpo M, Allaria S, Scarlato G, Nobile-Orazio E. Marginally improved detection of GM1 antibodies by Covalink ELISA in multifocal motor neuropathy. Neurology 1999;53:2206 7 Carpo M, Cappellari A, Mora G, ym. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998;50:1480 2. Chad DA, Hammer K, Sargent J. Slow resolution of multifocal weakness and fasciculation: a reversible motor neuron syndrome. Neurology 1986;36:1260 3. Charles N, Benoit P, Vial C, Bierme T, Moreau T, Bady B. Intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Lancet 1992;340:182. Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, Kuncl RW, Freimer ML, Griffin JW. Multifocal motor neuropathy: electrodiagnostic features. Muscle Nerve 1994;17:198 205. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis in multifocal motor neuropathy: a case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68: 533 5. Corse AM, Chaudhry V, Crawford TO, Cornblath DR, Kuncl RW, Griffin JW. Sensory nerve pathology in multifocal motor neuropathy. Ann Neurol 1996;39:319 25. Donaghy M, Mills KR, Boniface SJ, ym. Pure motor demyelinating neuropathy: deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:778 83. Feasby TE. Axonal CIDP: a premature concept? Muscle Nerve 1996;19: 372 4. Feldman EL, Bromberg MB, Albers JW, Pestronk A. Immunosuppressive treatment in multifocal motor neuropathy. Ann Neurol 1991;30: 397 401. Gorson KC, Allam G, Ropper AH. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology 1997;48:321 8. Kaji R, Oka N, Tsuji T, ym. Pathological findings at the site of conduction block in multifocal motor neuropathy. Ann Neurol 1993;33: 152 8. Kaji R, Shibasaki H, Kimura J. Multifocal demyelinating motor neuropathy: cranial nerve involvement and immunoglobulin therapy. Neurology 1992;42:506 9. Katz JS, Barohn RJ, Kojan S, ym. Axonal multifocal motor neuropathy without conduction block or other features of demyelination. Neurology 2002;58:615 20. Katz JS, Saperstein DS. Asymmetric acquired demyelinating polyneuropathies: MMN and MADSAM. Curr Treat Options Neurol 2001;3: 119 25. 57
Katz JS, Wolfe GI, Bryan WW, Jackson CE, Amato AA, Barohn RJ. Electrophysiologic findings in multifocal motor neuropathy. Neurology 1997;48:700 7. Kermode AG, Laing BA, Carroll WM, Mastaglia FL. Intravenous immunoglobulin for multifocal motor neuropathy. Lancet 1992;340:920 1. Magistris M, Roth G. Motor neuropathy with multifocal persistent conduction blocks. Muscle Nerve 1992;15:1056 7. Meucci N, Cappellari A, Barbieri S, Scarlato G, Nobile-Orazio E. Long term effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide in multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:765 9. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. J Neuroimmunol 2001; 115:4 18. Nobile-Orazio E, Meucci N, Barbieri S, Carpo M, Scarlato G. High-dose intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy. Neurology 1993;43:537 44. Notermans NC, Wokke JH. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Muscle Nerve 1996;19:1637 8. Olney RK, Lewis RA, Putnam TD, Campellone JV Jr. Consensus criteria for the diagnosis of multifocal motor neuropathy. Muscle Nerve 2003;27:117 21. Oryema J, Ashby P, Spiegel S. Monomelic atrophy. Can J Neurol Sci 1990;17:124 30. Pakiam AS, Parry GJ. Multifocal motor neuropathy without overt conduction block. Muscle Nerve 1998;21:243 5. Parry GJ. AAEM case report #30: multifocal motor neuropathy. Muscle Nerve 1996;19:269 76. Parry GJ, Clarke S. Pure motor neuropathy with multifocal conduction block masquerading as motor neuron disease. Muscle Nerve 1985; 8:167. Parry GJ, Sumner AJ. Multifocal motor neuropathy. Neurol Clin 1992;10: 671 84. Pestronk A, Cornblath DR, Ilyas AA, ym. A treatable multifocal motor neuropathy with antibodies to GM1 ganglioside. Ann Neurol 1988;24:73 8. Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia. Eur Neurol 1986;25:416 23. Sabatelli M, Madia F, Mignogna T, Lippi G, Quaranta L, Tonali P. Pure motor chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol 2001;248:772 7. Skaper SD, Leon A, Toffano G. Ganglioside function in the development and repair of the nervous system. From basic science to clinical application. Mol Neurobiol 1989;3:173 99. Taylor BV, Wright RA, Harper CM, Dyck PJ. Natural history of 46 patients with multifocal motor neuropathy with conduction block. Muscle Nerve 2000;23:900 8. Uncini A, Sabatelli M, Mignogna T, Lugaresi A, Liguori R, Montagna P. Chronic progressive steroid responsive axonal polyneuropathy: a CIDP variant or a primary axonal disorder? Muscle Nerve 1996; 19:365 71. van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JH, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Ann Neurol 2000;48:919 26. van Es HW, Van den Berg LH, Franssen H, ym. Magnetic resonance imaging of the brachial plexus in patients with multifocal motor neuropathy. Neurology 1997;48:1218 24. JARI HONKANIEMI, dosentti, erikoislääkäri bljaho@uta.fi AKI HIETAHARJU, dosentti, osastonylilääkäri JUKKA PELTOLA, erikoislääkäri TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö ja Tampereen yliopisto PL 2000, 33521 Tampere ULLA LEHTO, erikoislääkäri TAYS:n sädediagnostiikan yksikkö PL 2000, 33521 Tampere KARI HIRVONEN, erikoislääkäri Neurotest Oy PL 17, 33101 Tampere VELI ALA-HURULA, LKT, erikoislääkäri Länsi-Pohjan keskussairaala Kauppakatu 25 94100 Kemi VIRPI OKSANEN, LKT, ylilääkäri Kanta-Hämeen keskussairaalan neurofysiologian yksikkö Ahvenistontie 21 13530 Hämeenlinna RIITTA YLÄ-SAHRA, erikoislääkäri Kanta-Hämeen keskussairaalan neurologian yksikkö Ahvenistontie 21 13530 Hämeenlinna BJARNE UDD, dosentti, ylilääkäri Vaasan keskussairaalan neurologinen yksikkö Hietalahdenkatu 2 4 65130 Vaasa 58