Kymmenen kärjessä mitkä ovat suomalaisten yleisimmät perinnölliset sairaudet? Harvinaiset-seminaari TYKS 29.9.2011 Jaakko Ignatius TYKS, Perinnöllisyyspoliklinikka
Miksi Harvinaiset-seminaarissa puhutaan perinnöllisyydestä? On paljon harvinaisia sairauksia, jotka eivät ole perinnöllisiä ollenkaan toisaalta monet harvinaiset sairaudet ovat perinnöllisiä tai ainakin perintötekijävirheestä (mutaatiosta) johtuvia useimmat perinnölliset sairaudet ovat (onneksi) harvinaisia
Esimerkki harvinaisesta ei-perinnöllisestä sairaudesta (n. 60 tapausta kuvattu maailmasta)
Geneettinen ei aina ole perinnöllistä Mutaatio on taustalla oikeastaan aina esimerkiksi syövässä, mutta jos se on vain syöpäkudoksessa eikä sukusolulinjassa, se ei tietenkään periydy (ns. somaattinen mutaatio) Jos mutaatio päätyy myös sukusolulinjaan, se voi siirtyä eteenpäin (ns. germinaalinen mutaatio)
Olisi hyvä pitää erillään varsinaiset perinnölliset sairaudet ja sellaiset joissa vain alttius mahdollisesti periytyy On tauteja, joissa geenimutaatio on ratkaisevassa asemassa ja sairaus tulee, olipa ympäristö millainen tahansa Toisaalta on tauteja, joissa jokin ulkopuolinen tekijä lopulta ratkaisee, tuleeko perinnöllisen alttiuden omaavalle tautia koskaan Esim. allergiataipumus, rokotusta seuraava narkolepsia tietyn HLA-haplotyypin omaavilla
MIKSI JOTKUT PERIYTYVÄT TAUDIT OVAT YLEISEMPIÄ KUIN TOISET? Yleisyyteen vaikuttaa mm. Periytymistapa, geneettinen heterogeenisyys, uusien mutaatioiden määrä Taudin luonne, vaikeusaste (fitness-vaikutus) Mutaation ikä ihmiskunnan historiassa Kunkin populaation erityispiirteet, muuttoliike Sattuma Heterotsygoottietu (?)
Vallitsevaan eli dominanttiin periytymistapaan liittyy korkea periytymisriski Yksi mutaatio riittää aiheuttamaan taudin Toistumisriski 50% Tytöt ja pojat sairastuvat yhtä usein Yleisimmät periytyvät taudit ovatkin pääsääntöisesti dominantisti periytyviä
Paljon uusia (dominantteja) mutaatioita - paljon tautia Monissa yleisissä taudeissa uusien mutaatioiden osuus tapauksista on suuri - tosin mutaatioiden frekvenssistä ja syistä edelleen tiedetään vähän Erityisryhmä kromosomisairaudet, joista suurin osa ei ole perittyjä (esim 21-trisomia): kromosomivioista johtuva sikiöhukka eli fetal wastage ihmislajille tyypillinen (jopa 20% alkioista ennen implantaatiota menetetään tästä syystä, kromosomivika taustalla ~ 50%:ssa keskenmenoista, yli 5% alkaneista raskauksista)
Tautigeeni ja periytyvä tauti (vaikeakin) helposti yleistyy jos se ei vaikuta lisääntymiseen Valinta eli selektio: eri genotyyppejä edustavat yksilöt eivät hanki jälkeläisiä tasavertaisesti vaan jotkut jatkavat sukua toisia tehokkaammin - erilainen fitness Lievät taudit lisääntyvät helpommin Jos dominantti tauti puhkeaa vasta lastenhankintaiän jälkeen, vaikeakin tauti kulkeutuu seuraavaan sukupolveen
Mutaatio ihmiskunnan alkuhämärissä - yleinen tauti Jos mutaatio on ihmiskunnan historiassa hyvin vanha, se on ehtinyt levitä laajalle ja yleistyä Kun mutaation kantajatiheys on kerran noussut korkeaksi, se käytännössä myös pysyy korkeana (Hardy-Weinbergin geenien häviämättömyyden laki ) Toisaalta ihmisellä tunnetaan vain harvoja mutaatioita, joista ajatellaan, että ne ovat syntyneet tuhansia vuosia sitten (esim hemokromatoosin resess. C282Y-mutaatio noin 4000EKr?, kystisen fibroosin resess. delta508- mutaatio 10 000 vuotta sitten?, BRCA1:n dominantti juutalainen valtamutaatio n 2500-3000 vuotta sitten?)
Tauti on yleinen jos monta eri geeniä on sen taustalla Useimmille yleisille perinnöllisille taudeille on ominaista geneettinen heterogeenisyys sama tauti seuraa monen eri geenin mutaatiosta Tarkkaan ottaen kyseessä ei siis ole yksi ainoa tauti koska syntymekanismi on eri, mutta kliinisesti se näyttää samalta Esim. sensorineuraalinen kuulovamma (arviolta jopa 100 eri geenin mutaatio tekee samannäköisen kuulokäyrälöydöksen) retinitis pigmentosa (yli 30 tunnettua geeniä)
Heterotsygoottietu - merkittävä vai ei? Joskus resessiivisten mutaatioiden kohdalla saattaa geenin kantajuudesta olla hyötyä (sirppisoluanemian kantajuus suojaa malarialta, kystisen fibroosin kantajuus suojaa ehkä koleralta) Geenin kantajuuden merkitys ei kuitenkaan välttämättä ole vakio historiallisessa perspektiivissä: esim. Familiaalista hyperkolesterolemiaa aiheuttavan mutaation merkitys pettuleivän vs. yltäkylläisyyden aikakautena on varmaankin ollut erilainen
Tauti ei ole tauti kaikkialla Esimerkkinä laktoosi-intoleranssi, arviolta 17% suomalaisista eli noin 900 000 Entä kulttuurissa, jossa maito ei kuulu ruokavalioon?
YLEINEN PERIYTYVÄ TAUTI SIIS ODOTETTAVISSA JOS Periytymistapa dominantti Tauti on asteeltaan niin lievä ettei se vaikuta suvunjatkamiskykyyn tai manifestoituu vasta fertiili-iän jälkeen Tautitapauksista huomattava osa johtuu uusista mutaatioista, ehkä lisäksi vielä useita geenejä taustalla Vanha mutaatio - yleismaailmallinen tauti
Muuttoliikkeet selittävät lopulta paljolti sen, miksi eri väestöissä/maantieteellisillä alueilla on erilainen tautikirjo Dominanttia (tai X-kromosomaalista) tautia runsaasti jos kaikki suvun jäsenet jääneet kotiseudulle - kukaan ei ole muuttanut ulos Resessiivistä tautia runsaasti jos uutta geenimateriaalia ei ole tuotu väestöön laimentamaan kantajatiheyttä - ketään ei ole muuttanut sisään
Fragiili X-syndroomassa nähdäänpohjois-itä-suomessa ns Founder Effect eli lähes kaikki potilaat polveutuvat samasta esiisästä/äidistä
FraXjättisuku Oulun seudulta
Harvinaiset yleisyysjärjestyksessä (Eurooppa) (1)
Harvinaiset yleisyysjärjestyksessä (Eurooppa) (2)
Harvinaiset yleisyysjärjestyksessä (Eurooppa) (3)
Harvinaiset yleisyysjärjestyksessä (Eurooppa) (4)
Suomen 10 kärjessä /vastasynt. Tauti tapauksia/elävänä synt. Suomi/v 21-trisomia 1/650 80-100 XXY 1/1200 (1/600 poikaa) 50 XYY 1/2000 (1/1000 poikaa) 30 Deafness 1/2000 30 NF1 1/2900 20 18-trisomia 1/3000 20 13-trisomia 1/5000 12 FraX (yht) 1/5000 (1/3000 poikaa) 12 (10) Del 22q (CATCH-22) 1/5000-1/8000 7-12 Kongenit.nefroosi 1/8000 7-8 synt. 60 980 (2010)
Suomen 10 (tai 11) kärjessä/prevalenssi Essentielli tremor (AD) 1/20 yli 65v >50 000 FH-tauti (AD) 1/500 10 000 ADPKD (AD) 1/1000 5 000 Retinitis pigmentosa-ryhmä 5 000 Perinnölliset kuulovammat 5 000 HNPCC (AD) 4 000 Alfa-1-antitr.puutos (ZZ,SZ) (AR) 3 500 Hemokromatoosi (AR) 1/2000 2 600 NF1 (AD) 1 500 von Willebrand (AD) > 1000 Kardiomyopatiat, Pitkä QT (>500)???