Perimenopaussi ja hormonihoito

Katsaus tieteessä Henna Turunen LL, ETM, naistentauteihin ja synnytyksiin erikoistuva lääkäri HYKS Naistenklinikka henna.turunen@hus.fi Heli Lyytinen LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri HYKS Naistenklinikka Perimenopaussi ja hormonihoito Perimenopaussilla tarkoitetaan menopaussia edeltäviä vuosia, jolloin munasarjatoiminta alkaa hiipua. Monilla naisilla on jo perimenopaussissa vaihdevuosioireita. Elämänlaatua heikentäviä oireita pitää hoitaa. Hoito valitaan yksilöllisesti potilaan oireet ja terveydelliset riskitekijät huomioon ottaen. Yhdistelmäehkäisyvalmiste on mahdollinen hoitovaihtoehto. Sen käyttöä ei tarvitse lopettaa, jos nainen tarvitsee ehkäisyä eikä valmisteen käytölle ole muita vasta-aiheita. Hormonivalmisteiden käytön merkittävin riski perimenopaussin aikana on laskimoveritulppariskin lisääntyminen. Lue myös s. 1412 5. Vertaisarvioitu VV Naisen lähestyessä menopaussia munasarjojen toiminnan hiipuminen voi aiheuttaa monenlaisia oireita vuotohäiriöistä tyypillisiin menopaussioireisiin, kuten kuumiin aaltoihin. Voimakkaat oireet heikentävät naisten elämänlaatua. Perimenopaussissa oireita voidaan hoitaa syklisellä progestiinilla, erilaisilla estrogeenin ja progestiinin yhdistelmillä sekä joissain tapauksissa myös yhdistelmäehkäisyvalmisteilla. Oikea hoito valitaan potilaskohtaisesti ottaen huomioon potilaan oireet, ehkäisyn tarve ja hormonihoitoihin liittyvät riskit. Menopaussilla tarkoitetaan viimeisiä naisen oman hormonitoiminnan aiheuttamia kuukautisia. Sen kriteerit täyttyvät kuukautisten oltua poissa vuoden ajan. Suomalaisten naisten keskimääräinen vaihdevuosi-ikä on 51 vuotta, mutta se vaihtelee yksilöllisesti tavallisimmin 45 ja 55 vuoden välillä. Tupakoitsijoille menopaussi tulee 1 2 vuotta aiemmin. Ennen varsinaista menopaussia monella naisella on kuitenkin kuukautiskierron häiriöitä sekä muita oireita, jotka johtuvat munasarjojen toiminnan hiipumisesta. Tätä ajanjaksoa kutsutaan perimenopaussiksi. Tavallisimmin oireet alkavat 47 48-vuotiaana ja perimenopaussia kestää 2 8 vuotta (1). Tässä iässä fertiliteetti on heikentynyt, mutta yhä olemassa. Elimistön soluista munasolut kuuluvat uusiutumattomaan ryhmään, joiden varasto pienenee iän myötä. Syntymän aikaan tytöllä on munasoluja 1 2 miljoonaa, mutta puberteetin alkaessa niitä on jäljellä vain puoli miljoonaa. Näistä hedelmöittymiskykyisiksi kypsyy fertiiliiän aikana 400 500 munasolua. Menopaussissa munasoluja on jäljellä noin tuhat. Kaikututkimuksessa tämä voidaan havaita antraalisten follikkelien määrän vähentymisenä, jolloin myös niiden erittämän inhibiinin jarruttava vaikutus aivolisäkkeen follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) eritykseen vähenee. Follikkelikehityksen hiipuessa granulosasolujen tuottaman estrogeenin määrä vähenee. Estrogeeni toimii normaalisti FSH:n erityksen pääasiallisena jarruttajana, ja sen vähentyessä hormonin eritys lisääntyy. Luteinisoivan hormonin eritys pysyy vielä tässä vaiheessa ennallaan (2). Oireet Ensimmäinen merkki munasarjatoiminnan hiipumisesta on ylireagoiva vaihe, joka ilmenee kuukautiskierron lyhenemisenä (2). Estrogeenitason laskiessa tai vaihdellessa ovulaatiot muuttuvat epäsäännöllisiksi ja anovulatoriset kierrot lisääntyvät. Ovulaation puuttuessa keltarauhasta ei muodostu eikä progesteronitaso nouse. Endometriumin normaali toiminta häiriintyy, koska estrogeenia riittää usein yhä sen kasvamiseen, mutta keltarauhashormonituotannon puuttuessa vuoto ei ole säädeltyä (kuva 1). Kun verenkierto limakalvolla ei enää riitä, se menee paikallisesti nekroosiin ja tämä johtaa säätelemättömään, usein pitkään ja runsaaseen vuotoon. Kuukautiset saattavat perimenopaussissa muuttua epäsäännöllisiksi, vuotoja voi jäädä pois ja ne voivat muuttua runsaiksi. Kiertohäiriöiden ohella naisilla ilmenee myös muita oireita ennen varsinaista menopaussia (taulukko 1). Vasomotorisia oireita, kuten kuumia aaltoja, yöhikoilua ja palpitaatioita, esiintyy lähes 70 %:lla naisista perimenopaussin aikana (3,4). Nämä oireet vaikuttavat usein välillisesti myös unen laatuun, päiväaikaiseen vireystilaan 1395

katsaus Kirjallisuutta 1 Rayburn WF. Foreword: perimenopause. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:xv xvi. 2 Kase NG. Impact of hormone therapy for women aged 35 to 65 years, from contraception to hormone replacement. Gend Med 2009;6(Suppl 1):37 59. 3 Di Donato P, Giulini NA, Bacchi Modena A ym. Factors associated with climacteric symptoms in women around menopause attending menopause clinics in italy. Maturitas 2005;52:181 9. 4 Seritan AL, Iosif AM, Park JH, Deatheragehand D, Sweet RL, Gold EB. Self-reported anxiety, depressive, and vasomotor symptoms: a study of perimenopausal women presenting to a specialized midlife assessment center. Menopause 2010;17:410 5. 5 Hardman SM, Gebbie AE. Hormonal contraceptive regimens in the perimenopause. Maturitas 2009;63:204 12. 6 Zapantis G, Santoro N. The menopausal transition: characteristics and management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:33 52. 7 Greendale GA, Derby CA, Maki PM. Perimenopause and cognition. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:519 35. 8 Toffol E, Heikinheimo O, Partonen T. Associations between psychological well-being, mental health, and hormone therapy in perimenopausal and postmenopausal women: results of two population-based studies. Menopause 2013;20:667 76. 9 Do KA, Green A, Guthrie JR, Dudley EC, Burger HG, Dennerstein L. Longitudinal study of risk factors for coronary heart disease across the menopausal transition. Am J Epidemiology 2000;151:584 93. 10 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Kohonnut verenpaine. Käypä hoito -suositus 27.11.2009. www.kaypahoito.fi 11 Hale GE, Burger HG. Hormonal changes and biomarkers in late reproductive age, menopausal transition and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:7 23. 12 THL. www.thl.fi/fi_fi/web/fi/ tilastot/aiheittain/seksuaali_ja_ lisaantymisterveys 13 Baldwin MK, Jensen JT. Contraception during the perimenopause. Maturitas 2013;76:235 42. 14 Shufelt CL, Bairey Merz CN. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:221 31. 15 van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009;339:b2921. kuva 1. Munasarjojen toiminnan säätely. GnRH INH FSH E LH Antraalinen follikkeli Gonadotropiineja vapauttava hormoni Inhibiinit Follikkelia stimuloiva hormoni Estrogeenit Luteinisoiva hormoni ja elämänlaatuun (5). Unihäiriöitä on perimenopaussissa ajoittain noin 40 %:lla naisista ja niitä esiintyy myös erillään vasomotorisista oireista (3). Yleisesti kuvattuja oireita ovat myös päänsärky ja rintojen aristus. Estrogeenituotannon lisäksi testosteronin ja sen esiasteiden tuotanto munasarjoissa vähenee, mutta sen suhteellinen määrä estrogeeniin nähden voi olla aiempaa suurempi aiheuttaen hirsutismia ja hiusten ohenemista päälaella (2). Emättimen lima kalvojen kuivuminen on yksi selkeimmin estrogeenivajaukseen liitetyistä oireista (6). GnRH INH FSH E LH Hypotalamus Stimuloiva vaikutus Jarruttava vaikutus Aivolisäkkeen etulohko Ovuloituva johtofollikkeli Keltarauhashormoni (progesteroni) Mielialaoireet ovat yleisiä perimenopaussissa. Masentuneisuutta ja ahdistuneisuutta esiintyy jopa puolella naisista (3). Näillä oireilla on havaittu olevan itsenäinen kognitiivista suoristuskykyä huonontava vaikutus (7). Ahdistus- ja masennusoireista kärsivillä on myös tavallista enemmän vasomotorisia oireita (4). Myös premenstruaalioireiden paheneminen on tavallista (6). Hormonihoidosta toivotaan usein apua myös uni- ja mielialaongelmiin. Todennäköisimmin hormoneista on apua tilanteissa, joissa vasomotoriset oireet katkovat potilaan unta ja heikentä- 1396

tieteessä 16 Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study 2001 9. BMJ 2011;343:d6423. 17 Roach RE, Lijfering WM, Helmerhorst FM, Cannegieter SC, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J Thromb Haemost 2013;11:124 31. 18 Lindqvist PG, Epstein E, Olsson H. The relationship between lifestyle factors and venous thromboembolism among women: a report from the MISS study. Br J Haematol 2009;144:234 40. 19 Fimea. www.fimea.fi/ ajankohtaista/ajankohtaista_ uutissivu/1/0/yhdistelmaehkaisyvalmisteiden_hyodyt_ovat_ edelleen_riskeja_suuremmat 20 Farquhar CM, Marjoribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA, Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004143. 21 Chae CU, Derby CA. The menopausal transition and cardiovascular risk. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:477 88. 22 Margolis KL, Adami HO, Luo J, Ye W, Weiderpass E. A prospective study of oral contraceptive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertil Steril 2007;88:310 6. 23 Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL ym. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409. 24 Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006;21:363 6. 25 Mueck AO. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular disease: the value of transdermal estradiol and micronized progesterone. Climacteric 2012;15(Suppl 1):11 7. 26 van Hylckama Vlieg A, Middeldorp S. Hormone therapies and venous thromboembolism: where are we now? J Thromb Haemost 2011;9:257 66. 27 Bushnell C, McCullough LD, Awad IA ym. Guidelines for the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014 (julkaistu verkossa 6.2.2014). 28 Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE ym. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465 77. Taulukko 1. Perimenopausaalisten oireiden yleisyys. Oire Esiintyvyys, % Vasomotoriset oireet 49 68 Unihäiriöt 39 47 Mielialaoireet 42 50 Muistihäiriöt 60 Limakalvo-oireet 21 Virtsainkontinenssi 57 vät päiväaikaista elämänlaatua. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että hormonihoitoa perimenopaussin ja menopaussin aikana käyttävillä naisilla henkinen hyvinvointi ja mielenterveys olivat yllättäen huonompia kuin hormonihoitoa käyttämättömillä (8). Hormonihoito ei kuitenkaan sinänsä heikennä mielenterveyttä, mutta hormonihoitoa määrätessä tulisi erottaa ne potilaat, joiden oireiden taustalla onkin psykiatrinen sairaus, kuten masennus. Perimenopaussin aikana muistamattomuus ja hajamielisyys on tavallista yleisempää (3). Muistihäiriöitä esiintyy noin 60 %:lla naisista perimenopaussin aikana (7). Pieni heikentyminen perimenopausaalisessa kognitiivisessa suorituskyvyssä palautuu kuitenkin spontaanisti postmenopaussissa (7). Tämä tieto voi auttaa potilaita, jotka ovat huolissaan muistinsa toiminnasta. Perimenopaussissa on myös hyvä tilaisuus arvioida ja hoitaa mahdollisia sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, joilla voi osaltaan olla vaikutus kognitiivisen suorituskyvyn rappeutumiseen ja dementian kehittymiseen. Estrogeenilla voi olla suotuisa vaikutus kognitiivisiin toimintoihin ja muistiin perimenopaussin aikana käytettynä (7). Erilaiset metaboliset muutokset naisen elimistössä alkavat jo 35 ikävuoden jälkeen. Rasva kudosta alkaa kertyä aiempaa enemmän keskivartalolle ja lipidiprofiili muuttuu aterogeenisemmaksi (LDL- ja triglyseriditasot kohoavat, HDL-taso laskee). Metabolisen oireyhtymän riski kasvaa perimenopaussissa painoindeksistä ja fyysisestä aktiivisuudesta riippumatta (2,9). Myös verenpaine nousee menopaussia lähestyttäessä (9). Kolmasosalla 35 64-vuotiaista ja 60 %:lla yli 45-vuotiaista naisista on kohonnut verenpaine ja vain puolet heistä tietää siitä (10). Diagnoosi Varsinaista laboratoriodiagnostiikkaa perimenopaussin tunnistamiseen ei ole, vaan tarvittavia hoitoja arvioidaan ottaen huomioon tyypillinen ikä, oirekuva ja mahdollisesti kaikututkimuslöydös (tiiviit munasarjat ja niukasti antraalisia follikkeleita). FSH:n määrä voi olla testattuna suurentunut, mutta normaali FSH ei poissulje lähestyvän menopaussin mahdollisuutta. Müllerin tiehyiden estäjätekijän (anti- Müllerian hormone, AMH) pitoisuus on normaalisti matalalla tasolla, mutta sen analysointi ei ole tarpeen. Oireiden väistyminen hormonilääkityksellä tukee diagnoosia, mutta esimerkiksi mielialahäiriöt, kilpirauhasen toiminnan häiriöt ja diabetes tulee pitää mielessä erotusdiagnostisina vaihto ehtoina. Estrogeenin mittauksesta ei ole hyötyä, sillä perimenopaussissa sen pitoisuus voi hetkellisesti jopa suurentua. Fertiliteetti perimenopaussissa Naisen hedelmällisyys heikkenee tavallisimmin vuosia ennen menopaussia. Kuitenkin on todettu, että jopa 65 % 49-vuotiaiden naisten kierroista on ovulatorisia (11). Vuonna 2012 Suomessa 3,7 % synnytyksistä ja 5,4 % raskaudenkeskeytyksistä oli 40 49-vuotiaiden ikäryhmässä (12). Seksuaalisesti aktiivisen 40 44-vuotiaan todennäköisyys tulla raskaaksi vuoden aikana on noin 30 % ja 45 49-vuotiaan 10 % (12). Toisaalta ikääntyvien munasolujen aneuploidia lisääntyy ja trisomiset raskaudet ja keskenmenot lisääntyvät iän myötä. 40-vuotiaan raskaus päätyy keskenmenoon 34 %:n ja 45-vuotiaan jopa 53 %:n todennäköisyydellä (13). Hormonihoitoa valitessa täytyy siis ottaa huomioon naisen ehkäisyn tarve. Perinteinen vaihdevuosien hormonihoito ei riitä ehkäisyksi, vaikka se ehkäiseekin ovulaation noin 40 %:n todennäköisyydellä. Mikäli alle 50-vuotiaan kuukautiset ovat olleet poissa kahden vuoden ja yli 50-vuotilaan vuoden ajan, ei raskauden mahdollisuutta enää ole (13). Myös, jos FSH-arvo on yli 30 toistettuna kuuden viikon välein, on raskaus käytännössä mahdoton. FSH:n voi määrittää proges tiiniehkäisyn, mutta ei yhdistelmäehkäisyn aikana. Yhdistelmäehkäisyn taukoviikon lopulla mitattu FSH antaa kuitenkin viitettä tilanteesta. Kuukauden hormonien käyttötauon jälkeen FSH voidaan mitata luotettavasti (13). 1397

katsaus 29. Suomen syöpärekisteri. www. cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/ ajantasaiset-perustaulukot/ 30 Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP ym. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013;22:1931 43. 31 Backman T, Rauramo I, Jaakkola K ym. Use of the levonorgestrelreleasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol 2005;106:813 7. 32 Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiolprogestogen therapy. Obstet Gynecol 2009;113:65 73. 33 van de Weijer PH. Risks of hormone therapy in the 50-59 year age group. Maturitas 2008;60:59 64. 34 Baumgartner AK, Hausler A, Seifert-Klauss V, Schuster T, Schwarz-Boeger U, Kiechle M. Breast cancer after hormone replacement therapy--does prognosis differ in perimenopausal and postmenopausal women? Breast 2011;20:448 54. 35 Van Winter JT, Bernard ME. Oral contraceptive use during the perimenopausal years. Am Fam Physician 1998;58:1373 7 & 1381 2. 36 Koskela-Niska V, Lyytinen H, Riska A, Pukkala E, Ylikorkala O. Ovarian cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestin therapy - a nationwide study. Climacteric 2013;16:48 53. 37 Jaakkola S, Lyytinen HK, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala E. Endometrial cancer associated with various forms of postmenopausal hormone therapy: a case control study. Int J Cancer 2011;128:1644 51. Taulukko 2. Perimenopaussin eri oireisiin sopivat lääkkeelliset hoitovaihtoehdot. Oire Lääkehoito Vuotohäiriöt ilman muita oireita Progestiini syklisesti kierron 15. 24. päivä Hormonikierukka Vasomotoriset oireet Syklinen estrogeenia progestiinia sisältävä valmiste Estrogeeni (tabletti, geeli tai laastari) ja syklinen progestiini Vasomotoriset oireet, kohtu poistettu Estrogeeni (tabletti, geeli, laastari) Ehkäisyn tarve ja vasomotorisia oireita Yhdistelmäehkäisypilleri (estradioli suositeltava) Ehkäisyn tarve, ei vasomotorisia oireita Minipilleri Hormonikierukka Emättimen limakalvojen kuivuminen Paikallinen estrogeenihoito emättimeen Virtsatieoireet Paikallinen estrogeenihoito emättimeen ja ulkosynnyttimiin Oireiden hoito Hormonihoidon tarve perustuu myös perimenopaussissa potilaan oireisiin. Lieviä oireita kannattaa hoitaa ensin lääkkeettömästi ja kiinnittää huomioita elintapoihin. Mikäli lääkehoitoa tarvitaan, se kohdennetaan oireiden mukaan ottaen huomioon potilaan riskitekijät ja ehkäisyn tarve. Yhdistelmäehkäisyn käyttöön liittyvien riskien tiedetään lisääntyvän iän myötä. Toisaalta tiedetään, että osa perinteisen vaihdevuosien hormonihoidon riskeistä on pienempiä, kun hoito aloitetaan terveille naisille perimenopaussin aikana verrattuna aloitukseen menopaussin jälkeen (5). Iän myötä erilaisia terveysriskejä alkaa kertyä, joskin niiden määrä riippuu enemmän elämäntavoista kuin munasarjojen toiminnan muutoksista. Niinpä jokaisen potilaan kohdalla on verrattava kunkin yksilöllisiä riskitekijöitä hoidolla saavutettaviin hyötyihin. Hoitojen riskejä arvioitaessa on tärkeää kartoittaa potilaan terveydentila (perusverenkuva, kolesteroli, verensokeri, verenpaine, painoindeksi) ja sukuanamneesi. Myös gynekologinen tutkimus, rintojen palpointi ja mammografian sekä PAPA:n tarpeen arviointi ovat tärkeitä. Vuotohäiriöiden yhteydessä on joskus syytä harkita myös endometriumnäytteen ottoa. Hoito kohdistetaan aina potilaan hankalimpaan oireeseen ja aloitetaan pienimmällä annoksella, jolla oireisto pysyy poissa. Perimenopaussissa pieni estrogeeniannos voi riittää hyvin, koska omaa estrogeenituotantoa on vielä jäljellä. Pienin estradiolin määrä tableteissa on 1 mg (tabletin voi puolittaa), mutta geeliä voi annostella hyvinkin pieniä määriä. Laastareissa pienin pitoisuus 25 µg. Jos naisen kohtu on tallella, on kiinteä syklinen estrogeenia ja progestiinia sisältävä valmiste tai estrogeenin yhdistäminen jaksoittaiseen progestiiniin tai hormonikierukkaan ensisijainen vaihtoehto. Hormonikierukka sopii hyvin estrogeenin rinnalle perimenopausaalisia vuotohäiriöitä ajatellen. Paikallisilla estrogeenivalmisteilla on hyvä teho lima kalvo-oireisiin ja virtsavaivoihin. Mikäli vuotohäiriöt ovat potilaan ainoa ongelma, voi niitä hoitaa hormonikierukalla tai syklisellä progestiinilla, jolla ei kuitenkaan ole ehkäisytehoa (taulukko 2). Perinteiset yhdistelmäehkäisyvalmisteet sisältävät tehokkaampaa synteettistä estrogeenia ( etinyyliestradioli) kuin vaihdevuosien hormonihoitovalmisteet. Yhdistelmäehkäisy säännöllistää ja vähentää vuotoja tehokkaasti. Toisaalta yhdistelmäehkäisyä käytettäessä vaso motoriset oireet voivat ilmetä tai palata taukoviikoilla. Ehkäisyvaihtoehdoista mikään ei ole vasta-aiheinen vain iän vuoksi, mutta yhdistelmäehkäisyvalmisteen aloitusta ei suositella yli 40-vuotiaille. Sitä voi kuitenkin jatkaa 50- tai jopa 55-vuotiaaksi, jos muita vasta-aiheita ei ole (14). Yhdistelmäehkäisyn käytössä yli 40-vuotiaille pyritään suosimaan luonnollista estrogeenia, estradiolia, sisältäviä valmisteita etinyyliestradiolin sijaan. Suomessa estradiolia sisältäviä yhdistelmävalmisteita on markkinoilla kolme erilaista ja niiden progestiineina ovat nomegestroliasetaatti, dienogesti ja syproteroniasetaatti. Etinyyliestradiolia sisältävistä valmisteista tulisi suosia hormonipitoisuudeltaan pieniä valmisteita, mutta syklikontrolli 15 20 mg:n tableteilla voi olla perimenopaussissa heikko. Selvää näyttöä erosta turvallisuuden suhteen 20 mg ja 30 mg estrogeenia sisältävien valmisteiden suhteen ei ole (5). Isommilla annoksilla sen sijaan on merkittävästi suurempi tukosriski. Mikäli naisella ei ole vaihdevuosioireita perimenopaussissa, voidaan ehkäisy hoitaa vähäisimmin riskein pelkkää progestiinia sisältävillä valmisteilla, kuten hormonikierukalla tai minipillereillä. Näillä ei ole todettu sydän- ja verisuonitapahtumia, laskimoveritulppaa tai aivoinfarktia lisäävää vaikutusta (5). Ainoa progestiinien vasta-aihe on hiljattain todettu rintasyöpä. 1398

tieteessä Taulukko 3. Eri sairauksien riskit hormonihoitoa käytävillä naisilla perimenopaussin aikana. Sairaus Yhdistelmäpillerit Vaihdevuosien hormonihoito Laskimotukos 6 10 2 Sydäninfarkti 2,5 Aivoinfarkti 2,5 Rintasyöpä 1,1 Kohdunkaulansyöpä Ei tietoa Munasarjasyöpä 0,5 Ei tietoa Kohdunrungon syöpä 0,6 Paksusuolisyöpä 0,9 Ei tietoa Osteoporoosi lisää riskiä =, vähentää riskiä =, ei vaikutusta = 38 Nappi C, Bifulco G, Tommaselli GA, Gargano V, Di Carlo C. Hormonal contraception and bone metabolism: a systematic review. Contraception 2012;86:606 21. 39 Guttuso T, Jr. Effective and clinically meaningful non-hormonal hot flash therapies. Maturitas 2012;72:6 12. 40 Luoto R, Moilanen J, Heinonen R ym. Effect of aerobic training on hot flushes and quality of life--a randomized controlled trial. Ann Med 2012;44:616 26. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Henna Turunen ja Heli Lyytinen: Ei sidonnaisuuksia. Hoidon hyödyt ja haitat Laskimoveritulppa Suurin hormonien käyttöön liittyvä haitta terveille naisille perimenopaussin aikana on laskimoveritulppariskin lisääntyminen. Sen tiedetään kasvavan 3 6-kertaiseksi yhdistelmäehkäisypillereiden käyttäjillä, ja tämän riskin tiedetään lisääntyvän iän myötä (5,15,16,17). Verrat taessa 20 24-vuotiaiden yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävien naisten ryhmään, 40 44-vuotiailla veri tulpan riski on kaksinkertainen (18/100 000) (5) ja 45 49-vuotiailla se on nelinkertainen (16). Riskiä lisäävät perinnöllinen trombofilia, lihavuus, tupakointi, korkea verenpaine ja diabetes. Riskiä puolestaan vähentävät fyysinen aktiivisuus ja kohtuullinen alkoholin käyttö (18). Yli 50-vuotiaiden veritulppariski on merkittävästi suurempi, jos he käyttävät etinyyliestradiolia sisältäviä ehkäisyvalmisteita kuin estradiolia sisältäviä vaihdevuosien hormonihoitovalmisteita. Riski on noin kymmenkertainen verrattuna hormoneita käyttämättömiin (17). Myös valmisteen progestiinin tyyppi voi vaikuttaa riskin suuruuteen. Levonorgestreeliin on esitetty liittyvän pienempi veritulppariski kuin muihin yleisiin progestiineihin (15,16). Euroopan lääkeviraston (EMA) lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) on tehnyt selvityksen yhdistelmäehkäisyvalmisteiden laskimoveritulppariskistä (19). Laaja tutkimus estradiolivaleraatin ja nomegestrolin vaikutuksista on parhaillaan käynnissä. Satunnaistetussa WHI-tutkimuksessa (Women s Health Initiative) 50 59-vuotiaiden ryhmässä vaihdevuosien hormonihoitoa käyttävien vuosittainen veritulppariski oli kaksinkertaistunut (20). Erityisen selvää riskin lisääntyminen on ensimmäisen käyttövuoden aikana, johtuen osaksi hormonien esiin tuomista aiemmin oireettomista trombofilioista (5) (taulukko 3). Valtimotaudit ja sydäninfarkti Valtimotautien esiintyminen alkaa lisääntyä peri menopaussin aikana hormonihoidoista riippumatta (21). Menopaussin jälkeen sepelvaltimotaudin esiintyvyys naisilla kaksinkertaistuu (1). Tällä on todettu selkeä yhteys perimenopaussissa lisääntyneen painon määrään ja huonontuneeseen riskitekijäprofiiliin (verenpaine, insuliinitasot, lipidit). Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä sydäninfarktin riski on 2,5-kertainen valmisteita käyttämättömiin verrattuna iästä riippumatta (5). Perimenopaussiikäisten naisten sydäninfarktin riski on kuitenkin varsin pieni. Yhdistelmävalmisteiden käyttö lisää 40 44-vuotiaiden sydäninfarktin riskiä 2,2 tapauksella/100 000 (5). Riskiä lisää edelleen tupakointi, korkea verenpaine, diabetes ja hyperkolesterolemia. Kaikissa tutkimuksissa yhdistelmäehkäisyvalmisteiden sydän tapahtumia lisäävää riskiä ei ole havaittu vanhemmillakaan potilailla (22). Tutkimuksia vaihde vuosien hormonihoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin erityisesti perimenopaussissa ei ole. Postmenopaussissa tautiriskiin on todettu vaikuttavan merkittävästi hoidon aloittamisajankohta. Aikaisin aloitetun hormonihoidon on havaittu suojaavan sydän- ja verisuonitaudeilta (23,24). Estrogeenin annostelu tapa voi vaikuttaa sen aiheuttamiin riskeihin. Vaihdevuosien transdermaalisten hormoni hoitovalmisteiden on osoitettu vaikuttavan vähemmän laskimoveritulppa- ja aivoinfarktiriskiin, koska niillä ei ole oraalisten valmisteiden lailla vaikutusta hyytymiskaskadiin (25). Vaginalisella tai transdermaalisella ehkäisyvalmisteella samaa vaikutusta ei ole kuitenkaan osoitettu (26). Aivoinfarkti Alle 50-vuotiailla naisilla aivoinfarktin esiintyvyys on erittäin pieni. Sen esiintyvyys 45 55-vuotiailla naisilla on 24/100 000 (5). Yli 35-vuotiailla yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä aivoinfarktiriski lisääntyy kaksinkertaiseksi ja yli 45-vuotiailla riski lähes kolminkertaistuu (27). Tämä havaitaan erityisesti tupa- 1399

katsaus Lääkehoito kohdistetaan aina potilaan hankalimpaan oireeseen ja aloitetaan pienimmällä mahdollisella annoksella. koitsijoilla sekä korkeasta verenpaineesta ja aurallisesta migreenistä kärsivillä (5). Nämä ovatkin yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön vasta- aiheita yli 35-vuotiaille, joskin aurallinen migreeni on vasta-aihe yhdistelmävalmisteiden käytölle iästä riippumatta. Varmaa tietoa aivoinfarktin esiintyvyydestä nimenomaan perimenopaussissa vaihdevuosien hormonihoitoa käyttäville ei ole. WHI-tutkimuksessa 50 59-vuotiaiden alaryhmässä muuten terveillä hormonihoidon käyttäjillä ei todettu merkittävästi lisääntynyttä aivoinfarktiriskiä (28). Rintasyöpä Monet naiset kokevat rintasyöpäriskin suurimpana uhkana hormonihoitojen käyttämisessä. Rintasyövän esiintyminen lisääntyy iän myötä esiintymishuipun ollessa noin 60-vuotiailla. Perimenopaussissa rintasyövän esiintyvyys lisääntyy hormonien käytöstä riippumatta. Rinta syövän ilmaantuvuus 45 50-vuotiailla on noin 400/100 000 (29). Yhdistelmäehkäisyvalmisteet lisäävät rintasyövän absoluuttista riskiä vain hyvin vähän: riskin todettiin tuoreessa meta-analyysissä suurenevan hieman (OR 1,08) verrattuna hormoneita käyttämättömiin (30). Myöskään rintasyövän ja hormonikie rukan käytön yhteyttä ei ole todettu pre- eikä perimenopaussi-ikäisillä (31). Yleisesti ajatellaan, että postmenopaussissa hormonihoitoa käyttävien rintasyöpäriski alkaa lisääntyä viimeistään viiden käyttövuoden jälkeen (32). Toisaalta WHItutkimuksen 50 59-vuotiaiden alaryhmästä tehdyssä analyysissä lisääntynyttä rintasyöpäriskiä ei todettu (33). Eräässä tut kimuksessa perimenopaussissa hormonihoitoa käyttävien naisten taudin ennuste oli hieman huonompi kuin hormonihoitoa käyttämättömien (34). Samoin suuri painoindeksi, johon voidaan ajatella liittyvän lisääntynyttä endogeenista estrogeenin tuottoa, voi huonontaa perimenopaussissa naisten rintasyövän ennustetta. Muut syövät Hormoneilla on vaikutuksia myös muiden syöpien esiintymiseen. Tiedot perustuvat pääosin pre- tai postmenopaussivaiheessa olevien naisten tutkimiseen, eikä tietoa hormonien käytön vaikutuksesta erityisesti perimenopausaalisina vuosina ole. Kohdunkaulan syövän riskin tiedetään lisääntyvän sitä enemmän mitä pidempään yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö on jatkunut, mutta riski vähenee 10 vuotta käytön lopettamisesta (30). Kohdunkaulan syövän esiintyminen on vähentynyt erityisesti perimenopausaalisessa ikäryhmässä lisääntyneen seulonnan ansiosta (5,29). Munasarjasyövän riskiä yhdistelmäehkäisyvalmisteet sitä vastoin vähentävät merkittävästi (30). Yli 15 vuoden käytön jälkeen riski sairastua vähenee alle puoleen verrattuna yhdistelmävalmisteita käyttämättömiin. Suojavaikutus kestää jopa yli 30 vuotta käytön loputtua (5,35). Vaihdevuosien hormonihoidon on sen sijaan todettu lisäävän munasarjasyövän riskiä pitkään käytettynä (4 tapausta lisää /10 000) (36). Riskin lisääntymistä ei ole kuitenkaan voitu havaita perimenopaussivaiheessa. Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytöllä voidaan myös vähentää kohtusyövän riskiä, joka vähenee 40 % valmisteita käyttäneillä. Myös tämä suojavaikutus säilyy yli 15 vuotta käytön loputtua (5,30). Postmenopaussissa erityisesti vuodottoman hormonaalisen yhdistelmävalmisteen käytön on todettu vähentävän kohdun limakalvon syövän esiintymistä, mutta riskin on havaittu lisääntyvän yli 5 vuotta syklistä valmistetta käytettäessä (37). Useissa tutkimuksissa yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö on yhdistetty vähentyneeseen paksusuolensyövän esiintymiseen. Käytön pituus ei näytä vaikuttavan riskiin, mutta erityisesti riskin väheneminen on huomattavissa lähiaikoina ehkäisypillereitä käyttäneillä (30). Sama vaikutus on todettu postmenopaussivaiheessa hormonihoitoa käyttäneillä. Osteoporoosi Luun tiheys vähenee ja osteoporoosin riski lisääntyy menopaussiin siirryttäessä. Estrogeenin puutos aiheuttaa osteoklastien aktiivisuuden lisääntymisen, jolloin luukudoksen hajoaminen lisääntyy. Tämä lisää luunmurtumien riskiä. Perimenopaussissa yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat estää luun tiheyden vähenemistä tai jopa lisätä luun tiheyttä (38). Yli 40-vuotiaana yhdistelmävalmisteita käyttäneillä on todettu vähäisempi murtumariski postmenopausaalisesti (38). Postmenopaussi-ikäisillä tehdyissä tutkimuksissa hormonihoidon on todettu lähes poikkeuksetta vähentävän sekä osteoporoottisia että muita murtumia. Ehkäisyvalmisteet tai vaihdevuosien hormonihoito eivät kuitenkaan ole osteoporoosin ensisijainen hoito, mutta ennenaikaisen menopaussin yhtey- 1400

tieteessä Monet naiset kokevat rintasyöpäriskin suurimpana uhkana hormonihoitojen käyttämisessä. dessä osteoporoosin ehkäisy hormonaalisesti on paikallaan. Muut hoitovaihtoehdot ja elintapojen vaikutukset Useimmille naisille löytyy perimenopausaalisten oireiden lievittämiseen sopiva hormonihoito. Myös hormonittomia vaihtoehtoja voi kokeilla oireiden hoitoon. Eniten näyttöä hyödystä vasomotorisiin oireisiin on gabapentiinilla, mutta myös joillain masennuslääkkeillä (venlafaksiini, paroksetiini) ja luontaistuotteilla on havaittu vaikutusta yksittäisissä satunnaistetuissa tutkimuksissa (39). Masennuslääkkeillä ja gabapentiinilla on saatu apua myös mieliala- ja unioireisiin (39). Hankalien vuotohäiriöiden hoitona on muistettava myös kirurgiset hoitovaihtoehdot. Lämpöpallohoidolla saadaan usein riittävä apu runsaisiin vuotoihin erityisesti menopaussia edeltäviksi vuosiksi silloin, kun kohdunpoistoa vaativaa syytä vuodolle ei ole havaittavissa. Elintavoilla on vaikutusta yleisen terveydentilan lisäksi myös munasarjojen toimintaan ja perimenopausaaliseen oireiluun. Tupakointi laskee estrogeenitasoa ja tupakoitsijoilla estrogeeniriippuvaiset vaihdevuosioireet ovat tavallisempia (3). Myös alkoholin käyttö on yhdistetty oireiden lisääntymiseen (3). Ylipainon ja painon nousun on havaittu lisäävän kuumien aaltojen esiintymistä, mutta ylipainoisilla naisilla vasomotorisia oireita saattaa esiintyä myös vähemmän mahdollisesti lisääntyneen endogeenisen estrogeenituotannon ansiosta. Säännöllinen liikunta perimenopaussivaiheessa vähentää vasomotorisia oireita, mutta toisaalta raskas liikunta saattaa jopa lisätä oireilua (3,40). Terveet naiset voivat lievittää perimenopausaalisia oireita monin eri tavoin. Luonnollista estrogeenia sisältävät ehkäisyvalmisteet ovat hyviä, kun tarvitaan myös ehkäisyä. Perinteiselle pieniannoksiselle hormonihoidolle ei ole estettä, jos nainen on muuten terve. Jokaisen potilaan kohdalla pitää kuitenkin miettiä, tarvitaanko oireisiin lääkehoitoa, arvioida riskit yksilöllisesti, käyttää mahdollisimman pientä annosta ja tarvittaessa harkita muita kuin hormonaalisia hoitoja. Elintavoilla voidaan hallita oireita, mutta myös vähentää perimenopaussiin liittyviä terveysriskejä. Tässä iässä naisella on yli kolmannes elinikää edessä. Perimenopaussi onkin erinomainen hetki käynnistää elintapojen muutokset oireiden helpottamisen lisäksi myös postmenopausaalista terveyttä ajatellen. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Perimenopausal hormone treatment 1401

english summary Henna Turunen M.D., M.Sc.Food, Specialising Physician in Obstetrics and Gynaecology Helsinki University Central Hospital, Women s Hospital henna.turunen@helsinki.fi Heli Lyytinen M.D., Ph.D. Specialist in Obstetrics and Gynaecology Helsinki University Central Hospital, Women s Hospital Perimenopausal hormone treatment At the time of perimenopause ovarian activity decreases causing symptoms such as hot flushes. These symptoms are common during the perimenopausal transition and diminish women s quality of life. Bleeding disorders can be treated with cyclic progestins or a levonorgestrel-containing intrauterine system (LNG-IUS). Typical menopausal symptoms can be relieved with estrogen therapy combined with a progestin, or in some cases with hormonal contraceptives. When choosing a suitable therapy, symptoms, contraception and risks need to be evaluated. Risks related to hormone therapy are lower in healthy perimenopausal women compared to postmenopausal women. Symptoms can also be relieved non-hormonally by modifying lifestyle factors. The menopausal transition is a suitable period for adopting healthier lifestyle. 1401a