Lääkehoito Verenpainelääkkeet lääkeyhdistelmien käytön perusteet Heikki Ruskoaho Kohonnutta verenpainetta alentavan lääkehoidon tavoitteena on sekä systolisen että diastolisen verenpaineen mahdollisimman hyvä hallinta. Yli puolella potilaista hyvän hoitotuloksen saavuttamiseksi tarvitaan kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmää. Hyödylliset yhdistelmät tehostavat lääkityksen antihypertensiivistä vaikutusta. Lisäksi niiden ansiosta tullaan usein toimeen pienemmillä annoksilla, joten annoksesta riippuvien haittavaikutusten ilmaantuvuus vähenee ja hoitomyöntyvyys paranee. Useimpia eri ryhmien lääkkeitä voidaan yhdistää esteettä toisiinsa. Erityisesti pienet diureettiannokset, joilla vältetään näiden lääkkeiden haittavaikutuksia verenpainetta alentavan tehon oleellisesti heikentymättä, tehostavat lähes kaikkien muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta. Kohonneen verenpaineen hoidon tavoitteena on verenpaineen tehokas alentaminen, kohde-elimien (sydän, aivot, munuaiset, verisuonisto) suojaus sekä sairastavuuden ja kuolleisuuden vähentäminen mahdollisimman vähin haittavaikutuksin. Kontrolloiduissa hoitokokeiluissa on osoitettu, että kohonnutta verenpainetta alentava lääkitys vähentää sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantuvuutta ja niiden aiheuttamaa kuolleisuutta. Keskimäärin 5 6 mmhg:n lasku diastolisessa verenpaineessa (ja 10 mmhg:n lasku systolisessa) vähentää aivoverisuonikomplikaatioiden ilmaantuvuutta kolmanneksen ja sepelvaltimotautitapahtumia noin kuudenneksen (MacMahon ym. 1990). Myös sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus vähenee ja munuaisten vajaatoiminnan eteneminen hidastuu. Koska kohonnutta verenpainetta alentavan hoidon hyödyllinen vaikutus näyttää liittyvän ensisijaisesti saavutettuun verenpainetasoon, lääkityksen tavoitteena on systolisen ja diastolisen verenpaineen mahdollisimman hyvä hallinta (WHO/ISH Guidelines 1999). Huolimatta kohonneen verenpaineen hoidon tehostumisesta Kumpusalon ym. (1997) tutkimuksessa vain noin 14 % lääkehoitoa saavista suomalaisista miehistä ja 12 % naisista oli hyvässä hoitotasapainossa, kun kriteerinä käytettiin verenpainearvoa < 140/90 mmhg. Tuoreemmassa FINN- RISKI-tutkimuksessa (Kastarinen ym. 1998) noin 20 25 %:lla lääkehoidossa olevista verenpaine oli alentunut tavoitetasolle (< 140/90 mmhg). Kohonneen verenpaineen lääkehoidon tuloksissa on saavutettu myös suurta edistystä. Äskettäin julkaistussa lähes 19 000 potilaan Hypertension Optimal Treatment -tutkimuksessa (HOT) (Hansson ym. 1998) diastolinen verenpaine aleni jopa 24 mmhg lähtötasoon verrattuna ja 91.5 %:lla hoidetuista diastolinen ve- 2826 Duodecim 2000; 116: 2826 30 H. Ruskoaho
renpaine oli tutkimuksen lopussa 90 mmhg tai sitä pienempi. Tähän päästiin tehokkaalla yhdistelmähoidolla; tutkimuksen lopussa vain 33 % potilaista käytti yhtä lääkettä, 45 %:lla oli käytössä kaksi lääkettä ja 22 %:lla kolme tai useampia. Kohonneen verenpaineen lääkehoito Aloituslääke on valittava yksilöllisesti. Valintaan vaikuttavia tekijöitä ovat mm. potilaan ikä ja sukupuoli, kohonneen verenpaineen vaikeusaste, siihen liittyvät elinvauriot, muut vaaratekijät, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkehoidot sekä lääkekustannukset (Suomen sydäntautiliiton verenpainetyöryhmän suositus 1994). Vaihtoehtoja ovat tiatsidityyppiset diureetit, beetasalpaajat, ACE:n estäjät, kalsiumkanavan salpaajat ja uusimpana ryhmänä angiotensiinireseptorien (AT 1 -reseptorien) salpaajat. Haittavaikutusten vähäisyyden vuoksi hoitomyöntyvyys on viimeksi mainittujen käyttäjillä hyvä. Angiotensiinireseptorien salpaajat soveltuvat kaikenasteisen kohonneen verenpaineen hoitoon varsinkin sellaisille potilaille, joille ACE:n estäjät eivät sovi haittavaikutusten (esim. yskä) vuoksi. Kaikkien edellä mainittujen lääkkeiden verenpainetta alentava teho on keskimäärin samansuuruinen ja niitä voidaan ottaa kerran vuorokaudessa (Ruskoaho 1998). Yksilöllisessä vasteessa saattaa kuitenkin esiintyä huomattavia eroja. Muiden verenpainelääkkeiden (esim. klonidiini, moksonidiini, pratsosiini) käyttö tulee kyseeseen lähinnä yhdistelmähoidossa ja erityistilanteissa (Nikkilä 1999). Lääkitys aloitetaan pienellä annoksella (taulukko 1), ja sitä suurennetaan vasteen mukaan. Verenpaine saadaan alenemaan riittävästi yhdellä lääkkeellä yli 50 %:lla potilaista. Jos ilmenee haittavaikutuksia tai valittu lääke ei ole riittävän tehokas, vaihdetaan tilalle toinen lääke tai lisätään hoitoon pieni annos toiseen ryhmään kuuluvaa lääkettä. Yhdistämällä järkevästi kaksi eri tavoin vaikuttavaa lääkettä saadaan verenpaine alenemaan riittävästi noin 80 %:lla potilaista, kolmen lääkkeen yhdistämisellä vielä jonkin verran useammilla. Yhdistelmäkäytön edellytys on, että lääkkeiden yhteisvaikutus on Verenpainelääkkeet lääkeyhdistelmien käytön perusteet Taulukko 1. Kohonneen verenpaineen lääkehoidon periaatteita. Aloitus pienellä annoksella Lääkkeen otto vain kerran vuorokaudessa parantaa hoitomyöntyvyyttä Jos aloituslääkkeellä saavutetaan hyvä mutta riittämätön vaste, suurenna annosta Jos vaste aloituslääkkeeseen tai siedettävyys on huono, vaihda toisen ryhmän lääkkeeseen Usein on edullisempaa lisätä pieni annos toisen ryhmän lääkettä kuin suurentaa aloituslääkkeen annosta (yhdistelmähoito) additiivinen tai synergistinen ja että yhdistelmän lääkkeet ovat vaikutustavaltaan erilaisia (Kantola 1995, Ruskoaho 1996). Yhdistelmäkäytössä tehon lisääntyminen perustuu osin verenpaineen alenemista rajoittavien homeostaattisten tekijöiden vähentämiseen (Ruskoaho 1998). Esimerkiksi diureettilääkitykseen liittyy yleensä natriumin menetyksen seurauksena reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatio, jota voidaan hillitä tehokkaasti ACE:n estäjällä tai angiotensiinireseptorien salpaajalla. Yhdistelmässä lääkkeiden verenpainetta alentavan vaikutuksen keston tulisi olla yhtä pitkä, mieluimmin 24 tuntia, eivätkä ne saa vaikuttaa haitallisesti toistensa farmakokinetiikkaan. Antihypertensiivistä vaikutusta tehostavat yhdistelmät Useimpia eri ryhmiin kuuluvia lääkkeitä voidaan yhdistää esteettä toisiinsa (kuva) (Kantola 1995, Ruskoaho 1996). Erityisesti pienet diureettiannokset (esim. 6.25 12.5 mg hydroklooritiatsidia vuorokaudessa) tehostavat selvästi lähes kaikkien muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta. Esimerkiksi diureetin ja beetasalpaajan, diureetin ja ACE:n estäjän sekä diureetin ja angiotensiinireseptorien salpaajan yhdistelmien verenpainetta alentava vaikutus on ollut hyvä pienilläkin annoksilla (Moser ja Black 1998, Opie 1998). Niinpä jos ensin valittu lääke ei ole ollut diureetti, se lisätään tavallisimmin hoitoon toisena lääkkeenä. Päinvastoin kuin muut diureettiyhdistelmät diureetin ja kalsiumkanavan salpaajan yhdistelmä ei ole osoittautunut kovin tehokkaaksi (Ruskoaho 1998). Tämä saattaa liittyä kalsiumkanavan salpaajien lievään natriureettiseen vaikutukseen. Toisaalta kalsiumkana- 2827
Hyödylliset lääkeyhdistelmät ACE:n estäjä tai angiotensiinireseptorien salpaaja Kalsiumkanavan salpaaja (dihydropyridiini) Diureetti Beetasalpaaja Kuva. Tehokkaat kahden lääkkeen yhdistelmät on kuvattu yhtenäisellä viivalla ja katkoviivalla ne yhdistelmät, joiden verenpainetta alentava teho on vähäisempi. Jos beetasalpaajat eivät sovi haittavaikutusten vuoksi, voidaan käyttää muita sympaattisen hermoston toiminnan estäjiä. Kalsiumkanavan salpaajista verapamiilin ja myös dialtiatseemin yhdistämistä beetasalpaajan on vältettävä vahvistuvan sydäntä lamaavan ja AV-johtumista hidastavan vaikutuksen vuoksi. van salpaajan ja ACE:n estäjän yhdistäminen on perustelua ja alentaa tehokkaasti verenpainetta (Messerli ja Chander 2000). Beetasalpaajat voidaan puolestaan yhdistää dihydropyridiinityyppisiin kalsiumkanavan salpaajiin, mutta niiden samanaikainen käyttö verapamiilin tai diltiatseemin kanssa saattaa johtaa vaikeaan bradykardiaan. Beetasalpaajan ja ACE:n estäjän yhdistelmällä ei useimmiten saada aikaan additiivista antihypertensiivistä vaikutusta, koska beetasalpaajatkin estävät reniini-angiotensiinijärjestelmää vähentämällä reniinin eritystä. Beetasalpaajan ja ACE:n estäjä yhdistelmä on kuitenkin aiheellinen esimerkiksi sairastetun sydäninfarktin jälkeen ja soveltuu lääkitykseksi silloin, kun kohonneeseen verenpaineeseen liittyy hyperkineettinen verenkierto (sympaattinen yliaktiivisuus, takykardia)(ruskoaho 1998). Haittavaikutusten väheneminen yhdistelmähoidossa Verenpainetta alentavan tehon lisäyksen ohella yhdistelmälääkityksellä voidaan vähentää haittavaikutusten ilmaantumista (taulukko 2). Tuttuja esimerkkejä ovat kaliumia säästävän diureetin yhdistäminen tiatsidiin tai loop-diureettiin hypokalemian vaaran pienentämiseksi ja sympaattista aktiivisuutta vähentävän lääkkeen ja diureetin yhdistäminen verisuonia laajentavaan lääkkeeseen sydämen syketaajuuden reflektorisen kasvun ja nesteretention vähentämiseksi. Samoin verisuoniselektiivinen kalsiumkanavan salpaaja on usein järkevää yhdistää beetasalpaajan kanssa reflektorisen takykardian välttämiseksi. Kalsiumkanavan salpaajiin liittyvää nilkkaturvotusta ja diureettien aiheuttamia elektrolyyttimuutoksia voidaan vähentää merkittävästi liittämällä hoitoon ACE:n estäjä (Moser ja Black 1998, Opie 1998). Diureetin ja beetasalpaajan yhdistelmässä jälkimmäisen lääkkeen 1 -selektiivisyys säilyy paremmin annoksen pienuuden ansiosta ja 2 -salpauksesta aiheutuvat verisuonten supistuminen ja bronkokonstriktio ovat vähäisempiä. Pieniannoksista diureetin ja beetasalpaajan yhdistelmää käytettäessä mahdolliset epäsuotuisat vaikutukset muihin sepelvaltimotaudin riskitekijöihin (mm. hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihdunta) saattavat myös olla pienemmät. Taulukko 2. Yhdistelmäkäytön edut. Suurempi verenpainetta alentava vaikutus Vaste useammalla potilaalla Vähemmän haittavaikutuksia pienemmillä annoksilla Kohde-elinvauroiden tehokkaampi esto Parempi hoitomyöntyvyys Mahdollisesti pienemmät hoitokustannukset 2828 H. Ruskoaho
Yhdistelmäkäytön muita etuja Oleellinen seikka kohonneen verenpaineen hoitotarvetta arvioitaessa on kohde-elinvaurioiden etsintä (Tikkanen ja Tikkanen 1999). Mikäli todetaan merkkejä vasemman kammion hypertrofiasta, sepelvaltimotaudista, munuaissairaudesta tai yleisestä ateroskleroosista, verenpaineen tehokas hoitaminen parantaa ennustetta oleellisesti. Yhdistelmähoito saattaa estää paremmin kuin yksi lääke kohde-elinvaurioita, esimerkiksi sydämen ja verisuonten rakenteellisia muutoksia (Messerli ja Chander 2000). Sekä beetasalpaajat että ACE:n estäjät vähentävät sydäninfarktin ja äkkikuoleman vaaraa potilailla, joilla on sepelvaltimotauti tai sydämen systolinen vajaatoiminta. Kalsiumkanavan salpaajat ja ACE:n estäjät ovat metabolisesti neutraaleja ja ovat tämän vuoksi suositeltavia mm. dyslipidemian yhteydessä. Yhdistelmähoidon etuja ovat myös hoitomyöntyvyyden paraneminen (tablettien pienempi määrä, lääkkeen harvempi otto) ja mahdollisesti kustannusten pieneminen (Kantola 1995, Ruskoaho 1996). Yhdistelmän valinta on kuitenkin vaikeaa, kun potilaalla on muita samanaikaisia sairauksia, kuten diabetes tai astma (Nikkilä 1999). Kiinteät yhdistelmät Vuosikymmeniä käytössä olleiden kahden diureetin kiinteiden yhdistelmien lisäksi viime vuosina on tullut käyttöön useita muita kiinteitä yhdistelmävalmisteita (Ruskoaho 1998). Kiinteässä yhdistelmässä samassa tabletissa tai kapselissa on kahta tai useampaa lääkeainetta. Kiinteä yhdistelmä tarjoaa kaikki yhdistelmähoidon edut. Sen lisäetuina ovat pienempi tablettimäärä ja usein myös halvempi hinta osien tavalliseen yhdistämiseen verrattuna. Ongelmana on kuitenkin osien annosten joustamattomuus. Kiinteä yhdistelmä ei siten yleensä kuulu kohonneen verenpaineen aloitushoitoon, mutta sen järkevä käyttö parantaa riittävän hoitotuloksen aikaansaamista yhdellä tabletilla tai kapselilla. Esimerkiksi Yhdysvaltojen kansallisissa kohonneen verenpaineen hoitosuosituksissa (JNC-VI) pieniannoksiset diureetin ja beetasalpaajan sekä diureetin ja ACE:n estäjän kiinteät yhdistelmät mainitaan tarkoituksenmukaisina aloitusvaihtoehtoina (taulukko 3). Kiinteiden yhdistelmien ohella uusi mielenkiintoinen, kasvava lääkeryhmä ovat aineet, joissa samaan molekyyliin on liitetty kaksi tai useampia farmakologisia ominaisuuksia (Ruskoaho 1998). Käytössä on jo mm. samanaikaisesti sekä beeta- että alfa-reseptoreita salpaavia aineita (labetaloli, karvediloli) ja sekä 1 -reseptoreita salpaavia että 2 -reseptoreita stimuloivia aineita (seliprololi). Muita kehitteillä olevia ns. hybridilääkkeitä ovat vasopeptidaasin estäjät (mm. omapatrilaatti), jotka inhiboivat samanaikaisesti neutraaliendopeptidaasia ja ACE:tä (Burnett 1999). Taulukko 3. Verenpainepotilaan aloituslääkkeen valinta eräiden tuoreiden kohonneen verenpaineen hoitosuosituksien mukaan. JNC VI 1997 ESC/ESH 1998 WHO/ISH 1999 BHS 1999 Diureetti Diureetti Diureetti Diureetti Beetasalpaaja Beetasalpaaja Beetasalpaaja Beetasalpaaja Yhdistelmähoito Kalsiumkanavan salpaaja Alfasalpaaja ACE:n estäjä Alfasalpaaja Kalsiumkanavan salpaaja ACE:n estäjä Angiotensiinireseptorien salpaaja Yhdistelmähoito, ellei monoterapia tehoa JNC = Joint National Committee, ESC = European Society of Cardiology, ESH = European Society of Hypertension, ISH = International Society of Hypertension, BHS = British Hypertension Society. Verenpainelääkkeet lääkeyhdistelmien käytön perusteet 2829
Lopuksi Verenpainelääkkeiden nykyinen laaja valikoima antaa mahdollisuuden entistä yksilöllisempään hoitoon. Yli puolella potilaista tarvitaan kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmää hyvän hoitotuloksen saavuttamiseksi. Hyödylliset yhdistelmät tehostavat antihypertensiivistä vaikutusta, niiden ansiosta tullaan usein toimeen pienemmillä annoksilla, jolloin haittavaikutusten ilmaantuvuus vähenee ja hoitomyöntyvyys paranee. Keskivaikeassa ja vaikeassa hypertensiossa on usein tarkoituksenmukaista aloittaa suoraan yhdistelmähoidolla, jotta vaste saavutetaan nopeammin. Kun kohonneen verenpaineen geeneistä tiedetään enemmän ja löydetään uusia merkittäviä verenpaineen säätelyjärjestelmiä, sopiva lääkehoito voidaan ehkä valita kohdennetummin sen perusteella, mikä on verenpainetaudin pääasiallisin aiheuttaja kullakin potilaalla. Samalla voitaisiin todeta paremmin ne tapaukset, joissa potilas hyötyy erityisesti tietystä verenpainelääkkeiden yhdistelmästä. Kirjallisuutta BHS 1999 Guidelines. Guidelines for management of hypertension: report of the third working party of the British Hypertension Society. LE Ramsay, B Williams, GD Johnston, GA MacGregor, L Poston, JF Potter, NR Poulter, G Russell. J Human Hypertens 1999;13:569 80. Burnett JC Jr. Vasopeptidase inhibition: a new concept in blood pressure management. J Hypertens 1999;17:S37 S43. ESC/ESH Guidelines. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K. Eur Heart J 1998;19:1434 503. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S G, ym. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755 62. JNC-VI 1997 Guidelines. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 98 4080, 1997. Arch Intern Med 1997;157:2413 46. Kantola I. Kohonneen verenpaineen yhdistelmähoito. Suom Lääkäril 1995;50:1641 3. Kastarinen MJ, Salomaa VV, Vartiainen EA, ym. Trends in blood pressure levels and control of hypertension in Finland from 1982 to 1997. J Hypertens 1998;16:1379 87. Kumpusalo E, Pärnänen H, Takala J, ym. Verenpainepotilas terveyskeskuksessa. Suom Lääkäril 1997;52:2250 7. MacMahon S, Peto R, Cutker J, ym. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part I. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression of dilution bias. Lancet 1990;335:765 74. Messerli FH, Chander K. Cardiac effects of combination therapy in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35;S17 S22. Moser MM, Black HR. The role of combination therapy in the treatment of hypertension. Am J Hypertens 1998;11:73S 78S. Nikkilä M. Kohonneen verenpaineen lääkehoito. Duodecim 1999;115:959 69. Opie LH. Principles of combination therapy for hypertension: what we learn from the HOT and other studies a personal point of view. Cardiovasc Drug Ther 1998:12:425 9. Ruskoaho H. Mitkä ovat hyödyllisiä lääkeyhdistelmiä kohonneen verenpaineen hoidossa? Duodecim 1996; 112:1205 8. Ruskoaho H. Verenpainelääkkeet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 2. Painos. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki, 1998. s. 269 323. Suomen sydäntautiliiton verenpainetyöryhmän suositus. Kohonneen verenpaineen toteaminen ja hoito. A Aromaa, H Karppanen, M Katila, MS Nieminen, J Olkinuora, P Pentikäinen, K Pyörälä, V Salomaa, P Siltanen, I Torstila, S Tuominen. Suom Lääkäril 1994; 94:1831 40. Tikkanen I, Tikkanen T. Milloin verenpainetta pitää hoitaa? Duodecim 1999;115:945 9. WHO/ISH 1999 Guidelines. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999;17:151 83. HEIKKI RUSKOAHO, LKT, professori ruskoaho@cc.oulu.fi Oulun yliopiston farmakologian ja toksikologian laitos PL 5000, 90014 Oulun yliopisto 2830 H. Ruskoaho