48 49 Tiedonvaloa Artikkeli julkaistu LVa 1/15 Taulukko 1. Yleisimmät erektiohäiriön syyt (EAU Guidelines 2014) Verisuoniperäiset Hormonaaliset Neurogeeniset Lääkityksestä johtuvat Traumaperäiset Anatomiset Psyykkiset Muut syyt Erektiohäiriöiden syyt huomioitava hoitoa valittaessa Endoteelin dysfunktio (alentunut typpioksidin tuotanto, kiihtynyt typpioksidin inaktivaatio), kardiovaskulaarisairaudet, verisuonivauriot Hypogonadismi, hyperprolaktinemia, hyper- ja hypotyreoidismi, hyper- ja hypokortisolismi Eturauhasleikatut potilaat, hermovauriot, degeneratiiviset sairaudet, neuropatia Diureetit, beetasalpaajat, antidepressiivit, antipsykootit, alkoholi, huumeet Peniksen vammat Synnynnäiset epämuodostumat, Peyronin tauti Parisuhdeongelmat, kyvyttömyys seksuaalisen kiihottumiseen, aiempi seksuaalinen hyväksikäyttö Ikääntyminen, ylipaino, liikkumattomuus Erektiohäiriöitä on pidetty tyypillisesti ikääntyvien miesten ongelmana. Kuitenkin länsimaiset elintapamme edesauttavat erektiohäiriön kehittymistä jo varhaisemmalla iällä. Nykyään hyviä hoitovaihtoja löytyy useampiakin, mutta olisi jo aika kiinnittää enemmän huomiota erektiohäiriön syihin myös niitä hoidettaessa, sillä syihin aktiivisesti puuttumalla voidaan erektiohäiriölääkityksen tarvetta usein myös vähentää. Vaskulaariset syyt yleisimpiä Erektiohäiriö on oire taustalla olevasta sairaudesta. Yleisimmät syyt erektiohäiriöön on lueteltu taulukossa 1. Voidaan todeta, että 70 %:ssa tapauksia syy erektiohäiriöön löytyy verisuonten poikkeavasta toiminnasta: typpioksidin määrä paisuvaiskudoksen valtimoissa on vähentynyt eikä paisuvaiseen pääse virtaamaan riittävästi verta (endoteelidysfunktio). Monet sydän- ja verisuonisairaudet vaikuttavat verisuonten endoteelin kykyyn tuottaa typpioksidia tai vastaavasti tuotettu typpioksidi inaktivoituu normaalia nopeammin kudostasolla. Ateroskleroosi ja endoteelin dysfunktio ovat yhteisiä tekijöitä sekä erektiohäiriössä että kardiovaskulaarisairauksissa; molemmille on tyypillistä typpioksidivälitteisen verisuonen laajentumiskyvyn heikentyminen. Erektio vaatii kehittyäkseen seksuaalisen kiihottumisen. Aivot välittävät signaalin kiihottumisesta penikseen, missä hermopäätteen vapauttama typpioksidi aikaansaa paisuvaiskudoksen (corpus cavernosum) laajentumisen; veren täyttäessä paisuvaiskudoksen siitin jäykistyy. Jotta erektio säilyisi myös pidempään, on siittimen valtimoiden
Kuva 1. Erektion mekanismit paisuvaiskudoksessa Muokattu artikkelista Bruzziches et al. Expert Opin Pharmacother 2013;10:1333-1344. Typpioksidia tarvitaan erektion käynnistämiseen ja ylläpitämiseen. Typpioksidin avulla guanylaattisyklaasi tuottaa cgmp:tä sileälihaksessa, mikä aikaansaa verisuonen laajenemisen ja veren pakkautumisen paisuvaiskudokseen (erektio). Kardiovaskulaarisairaudet vähentävät paisuvaiskudoksen käytettävissäolevaa typpioksidin määrää. PDE5-estäjät estävät cgmp:n pilkkomista, ylläpitävät vasodilataatiota ja näin myös erektiota. Nebivololi stimuloi endoteelisoluja tuottamaan typpioksidia; näin nebivololi lisää PDE5-estäjien erektogeenistä vaikutusta. kyettävä tuottamaan paikallisesti typpioksidia, joka puolestaan aktivoi guanylaattisyklaasia aikaansaaden syklistä guanosiinimonofosfaattia (cgmp). Tämän seurauksena valtimon sileälihas relaksoituu ja valtimo laajentuu, mutta samanaikaisesti laskimo puolestaan supistuu ja näin veri pakkautuu paisuvaiskudokseen aiheuttaen erektion. Erektiota ei synny ilman typpioksidia. (Kuva 1.) Sydän- ja verisuonisairaudet ovat nousseet entistä tärkeämpään rooliin erektiohäiriöissä sen jälkeen, kun erektiohäiriön todettiin muuten oireettomilla miehillä edeltävän kliinisen sepelvaltimotaudin puhkeamista noin 3 vuodella. Näillä oireettomilla sepelvaltimotautipotilailla erektiohäiriö korreloi lisäksi tukkeutuneiden sepelvaltimoiden lukumäärään ja edelsi angina-oireita. Myös diabeetikoilla erektiohäiriön on todettu itsenäisesti ennustavan myöhempää kardiovaskulaaritapahtumaa. Yli 40-vuotiailla miehillä erektiohäiriö lisää kuolleisuutta, ni-
50 51 Kuva 2. Hypogonadismi, testosteronitasot ja kliiniset oireet kaita vaihtoehtoja, jotka eivät vie miehen erektiokykyä (AT1-reseptorisalpaajat sekä nebivololi ovat erektion kannalta suotuisia, kun taas beetasalpaajien ja diureettien käyttöön tyypillisesti liittyy erektiohäiriötä). On paljon näyttöä siitä, että pelkkä verenpainelääkityksen vaihto on auttanut jopa korjaamaan erektiohäiriön, ja siksi erektiohäiriöisen potilaan verenpainelääkitykseen tulee myös kiinnittää huomiota. Verenpainelääkityksen optimointi erektiohäiriön suhteen on tärkeää potilaalle, koska hoidettu verenpaine laskee riskiä sekä erektiohäiriölle että myös kardiovaskulaaritapahtumalle. Myös muihin tunnettuihin kardiovaskulaaririskitekijöihin tulisi puuttua aktiivisesti. Ylipaino ja liikkumattomuus lisäävät erektiohäiriön riskiä myös nuoremmilla miehillä. Jatkuva elimistön matala-asteinen, ns. kytevä tulehdus heikentää typpioksidin toimintaa, mistä aiheutuu moninaisia metabolisia vaikutuksia elimistöön. Nykytiedon valossa myös hyperurikemia lisää erektiohäiriön riskiä oksidatiivisen stressin ja kytevän tulehduksen kautta, joten myös tulehduksellisista reumasairauksista kärsivien potilaidenkin kohdalla tulisi kysyä erektiohäiriöiden mahdollista esiintymistä ja puuttua asiaan aktiivisesti. Ylipaino ja hypogonadismi HUSLABin viitearvot miehillä: S-Testosteroni 10 38 nmol/l. Miehillä keskitasoa oleva testosteroniarvo on yleensä osoitus normaalista toiminnasta, mutta alarajalla oleva arvo voi liittyä hypoandrogenismiin, mikäli SHBG on koholla. Porst H, Burnett A, Brock G et al. J Sex Med 2013;10:130-171 menomaan kardiovaskulaarikuolleisuutta (fataali sydäninfarkti tai aivohalvaus). Yhteisistä mekanismeista ja kliinisistä havainnoista johtuen erektiohäiriöpotilaan kardiovaskulaaririskeihin ja -sairauksiin tulee puuttua aktiivisesti elämäntapaohjauksella ja tarvittaessa lääkehoidolla. Kohonnut verenpaine lisää erektiohäiriöitä, mutta toisaalta huomattavan usein itse verenpainelääkitys joko aiheuttaa tai pahentaa erektiohäiriötä. Usein mies lopettaa verenpainelääkityksen juuri tästä syystä, mikä on se kaikkein huonoin vaihtoehto, koska kohonnut verenpaine on itsenäinen kuolleisuutta lisäävä riskitekijä. Onneksi nykyisistä verenpainelääkkeistä löytyy tehok- Ikääntymiseen ja ylipainoon liittyy testosteronitason laskua. Keskivartalolihavuus, toisin sanoen viskeraalisen rasvan määrä, metabolinen oireyhtymä (MBO), insuliiniresistenssi sekä aikuistyypin diabetes liittyvät alentuneisiin testosteronin ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuuksiin miehillä (hypogonadismi). Onko matala testosteronitaso syy vai seurausta edellä mainituista tiloista, on vielä näyttämättä toteen. Yli 40-vuotiaista miehistä, joilla on erektiohäiriö, noin 20 40 %:lla on alentunut testosteronitaso (testosteroniarvo < 15 nmol/l liittyy seksuaaliseen haluttomuuteen, 8 10 nmol/l erektiohäiriöön). Kuvassa 2 on lueteltu kokonaistestosteronin raja-arvoja liittyen hypogonadismin kliinisiin oireisiin. Testosteroni säätelee osaltaan muun muassa glukoosi-, proteiini-, lipidi- ja tulehdusvälittäjäaineiden aineenvaihduntaa, jotka kaikki puolestaan vaikuttavat insuliiniherkkyyteen. Testosteroni osallistuu keskeisesti myös erektionsäätelyyn hypotalamus-aivolisäke-sukupuolirauhas-akselilla. Elintapoihin
Taulukko 2. PDE5-estäjien vertailu Sildenafiili Vardenafiili Avanafiili Tadalafiili Farmakokinetiikka T max (mediaani), tuntia 1 1 0,5 0,75 2 T 1/2 (tuntia) 3 5 4 5 6 17 17,5 Selektiivisyys (mitä suurempi luku, sitä selektiivisempi PDE5:n suhteen versus jokin muu PDE-entsyymi) PDE1 (verisuonet, aivot, sydän) PDE6 (silmän verkkokalvo) PDE11 (lihakset, aivolisäke, eturauhanen, kivekset, maksa, munuaiset) 375 1012 10 192 10 500 16 21 121 550 4875 5952 > 19 231 25 Yleisimmät haittavaikutukset Hyvin yleinen ( 1/10) päänsärky päänsärky Yleinen ( 1/100 < 1/10) heitehuimaus värinäön vääristymät näköhäiriöt hämärtynyt näkö kasvojen punoitus ja kuumoitus kuumat aallot nenäntukkoisuus pahoinvointi ruoansulatushäiriöt huimaus nenän tukkoisuus dyspepsia punoitus päänsärky lehahdusoireet nenän tukkoisuus päänsärky ihon punoitus nenän tukkoisuus dyspepsia gastroesofageaalinen refluksi selkäkipu myalgia raajojen kipu Valmisteyhteenvetotekstit, Wang R et al. J Sex Med 2012;9:2122 2129. ja todettuihin kardiovaskulaaririskeihin puuttumalla on mahdollista merkittävästi vaikuttaa sekä erektiohäiriöön että testosteronitasoon. Tarvittaessa alentunutta testosteronitasoa on mahdollista kohottaa takaisin normaaliarvoihin testosteronikorvaushoidolla. Tutkimusten mukaan osalle MBO-miehistä, joilla oli matala testosteronitaso, testosteronikorvaushoidolla oli suotuisia vaikutuksia niin painonhallintaan, metaboliaan kuin erektiokykyynkin. Suotuisa hoitovaikutus on saavutettu noin 1 3 kuukauden korvaushoidolla. Samalla testosteronikorvaushoito hypogonadismista kärsivillä erektiohäiriömiehillä on parantanut myös heidän PDE5-estäjien hoitovastetta. Onko PDE5-estäjien välillä eroja? PDE5-estäjät ovat erektiohäiriön hoidossa ensisijaislääkkeitä. Sildenafiili tuotiin markkinoille jo vuonna 1998, siis samana vuonna kun lääketieteen Nobelin palkinto jaettiin typpioksiditutkijoille. Sen jälkeen markkinoille on tullut useita PDE5- estäjiä, viimeisimpänä näistä avanafiili (toisen sukupolven PDE5-estäjä). Tutkimusten mukaan PDE5- estäjien lisääntyneestä käytöstä riippumatta kuitenkin noin puolet miehistä lopettaa niiden käytön, useimmiten jo ensimmäisten 3 kuukauden kuluessa. Yleisimmät syyt hoidon keskeytyksiin lienevät liian suuret odotukset tehon suhteen ja huoli lääkkeiden kardiovaskulaarivaikutuksista ja sivuvaikutuksista. Lyhytaikaisessa käytössä lääkkeen kustannukset eivät näyttele suurta roolia, mutta pitkäaikaiskäytössä kustannusten merkitys ymmärrettävästi kasvaa.
52 53 Kuva 3. PDE5-estäjien tutkimustulosten vertailua (Satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen tutkimustulosten vertailu: kunkin lääkeaineen tutkimusten aktiiviryhmän tulos suhteessa tutkimusten lumelääkkeen vaikutukseen. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi.) Onnistuneet yhdynnät (SEP3) (lääkehoito vs. lume) Siedettävyys jen tutkimustietojen valossa merkittäviä kliinisiä tehoeroja näiden välillä ei ole havaittu, mutta selektiivisyydessä ja sitä kautta siedettävyydessä uudemmat PDE5-estäjät ovat osoittautuneet edukseen sildenafiiliin verrattuna (taulukko 2). Tadalafiili on näistä pitkävaikutteisin, kun taas avanafiili on nopeavaikutteisin. Toisin kuin muilla ryhmän lääkkeillä tadalafiilin käyttöön on tyypillisesti liittynyt lihas- ja selkäkipuja. Avanafiili ja tadalafiili ovat selkeästi sildenafiilia ja vardenafiilia verisuoniselektiivisempiä (muun muassa vähemmän päänsärkyä ja huimausta), mikä on huomioitava asia, koska juuri vaskulaariset syyt ovat yleisimmin erektiohäiriön taustalla. Avanafiilin käyttöön on liittynyt vähiten sivuvaikutuksia (päänsärkyä, lehahdusoireita ja nenän tukkoisuutta), sen vaikutus alkaa jo 15 minuutissa ja sen tehon on osoitettu kestävän vähintään kuuden tunnin ajan. Tuoreessa satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen tutkimusten tuloksia käsittelevässä meta-analyysiartikkelissa on vertailtu kunkin PDE5-estäjän tutkimusten aktiivisen lääkeaineryhmän sekä lumelääkeryhmän välisiä eroja (toisin sanoen kunkin lääkeaineen tutkimusten aktiiviryhmän tulos suhteessa tutkimusten lumelääkkeen vaikutukseen), mikä epäsuorasti mahdollistaa keskinäisen vertailun eri PDE5-estäjien kesken (kuva 3). Tämän vertailun pohjalta näyttäisi siltä, että PDE5-estäjien välillä saattaa käytännössä olla eroja varsinkin siedettävyydessä. Paikallishoidot ja penisproteesi Cui YS, Li N, Zong HT et al. Asian Journal of Andrology 2014;16:472-477. Tähän mennessä PDE5-estäjien välillä ei ole tehty suoria vertailututkimuksia, joista voisi päätellä niiden keskinäisiä eroja. Julkaistu- Erektiolääkkeitä voidaan antaa myös paikallisesti, mutta niiden teho ei ole yltänyt PDE5-estäjien tasolle. Alprostadiilia (prostaglandiini E1) voidaan antaa joko transuretraalisesti (MUSE = medical urethral
Kuva 4. Nebivololilla ja PDE5-estäjillä synergistinen vaikutus cgmp:n määrään erektiohäiriöisten diabeetikoiden paisuvaiskudoksessa cgmp (pmol/mg proteiinia) A Sildenafiili B Taladafiilia C Vardenafiili NEND+VEH NEND+NEB DMED+VEH DMED+NEB Nebivololin(NEB; 1 μm) tai puskuriliuoksen (VEH; 0.01% DMSO) vaikutukset cgmp:n määrään ihmisen corpus cavernosumissa yhdessä PDE5-estäjien (10 μm), sildenafiili (A), tadalafiili (B), ja vardenafiili (C), kanssa. NEND (elinluovuttaja ilman erektiohäiriötä tai diabetesta) ja DEMD (diabeetikko elinluovuttaja, jolla myös erektiohäiriö). Tulokset ilmoitettu cgmp:n pitoisuuden keskiarvoina ±SEM pmol per mg proteiinia kudoksessa. N = kudosnäytteitä antaneiden potilaiden lukumäärä. *P < 0.05, **P < 0.01 vs. puskuriliuos, P < 0.05 vs. NEND. Martínez-Salamanca JI, La Fuente JM, Cardoso J et al. J Sex Med 2014;11:1182 1192. system for erection) tai pistoksena cavernosumiin. MUSE on osoittautunut hyväksi ratkaisuksi potilaille, joilla on autonomisen hermoston vaurioita (radikaali prostatektomia, kystektomia tai trauma) ja joille PDE5-estäjät eivät anna yksinään riittävää vastetta (MUSEa voi käyttää yhdessä PDE5-estäjän kanssa). Intracavernosaalinen pistoshoito on yleensä MUSEa tehokkaampaa. Pistoshoitona voidaan antaa alprostadiilia, papaveriinia, fentolamiinia tai mahdollisesti näiden yhdistelmiä. Oikean pistostekniikan opettaminen on olennaista hyvän hoitovasteen saavuttamiselle. Onnistuessaan pistoshoito on erittäin tehokasta. Pis- toshoitoon saattaa liittyä priapismia sekä cavernosumin fibrotisoitumista pistoskohdissa. Nykyään pistoshoitoa käytetään hyvin tuloksin, kun muilla hoidoilla ei ole saatu riittävää tulosta. Vakuumipumppua on myös käytetty erektiohäiriön hoidossa, mutta vaatimattomin tuloksin. Sen käyttöön liittyvät kuitenkin usein peniksen mustelmat/mekaaniset hankaumat, varsinkin kiristysrenkaan käytön yhteydessä. Vakuumipumpulla aikaansaatu erektio tuntuu kylmemmältä, saattaa vaikuttaa jopa syanoottiselta normaaliin erektioon verrattuna. Toisinaan vakuumipumpun käytöstä on apua estämään arpikudoksen fibrotisoitumista penisleikkauksen jälkeen. Peniksen sisään voidaan myös asentaa nestetäytteinen proteesi, joka saadaan täyttymään manuaalisesti scrotumissa olevalla pumpulla. Tämä on meillä vielä harvinainen ratkaisumalli, mutta sen käytöstä on maailmalla saatu hyviä tuloksia. Toimiessaan se on varsin yksinkertainen ja helppokäyttöinen, mutta suhteellisen hintava ratkaisu.
54 55 Nebivololia ja PDE5- estäjää diabeetikolle? Diabeetikoilla on tautimekanismeista johtuen vähemmän typpioksidia käytettävissään (mm. vaskulaariset ja neurogeeniset muutokset) ja he saavat tunnetusti heikomman hoitovasteen PDE5-estäjistä kuin ne erektiohäiriöpotilaat, joilla ei diabetesta ole. Metabolisten häiriöiden lisäksi diabeetikoilla on hyvin usein myös kohonnut verenpaine, jonka hoito voi sekin myötävaikuttaa erektiokykyyn. Lisäksi diabeetikoilla esiintyy usein myös sepelvaltimotautia, jolloin beetasalpaus on heille perusteltua. Näistä edellä mainituista syistä diabeetikkojen erektiohäiriöiden hoito on yleensä tavanomaista haastavampaa. Espanjalaiset ja portugalilaiset tutkijat saivat käyttöönsä penisproteesileikkauksiin tulleiden potilaiden corpus cavernosum -kudosnäytteitä, joita he testasivat yhdessä PDE5-estäjien ja nebivololin tai puskuriliuoksen kanssa mitaten sekä kudosten kykyä tuottaa cgmp:tä että peniksen verisuoninäytteiden kykyä relaksoitua. Kudosnäytteitä saatiin sekä ns. terveiltä elinluovuttajilta (NEND, no erectile dysfunction, no diabetes) että diabeetikoilta, joilla oli erektiohäiriö (DMED, diabetes with erectile dysfunction). DMED-ryhmän kudoksen kyky relaksoitua PDE5-estäjän avulla oli selvästi heikompi kuin NEND-ryhmässä, mikä kuvastaa myös kliinistä kokemusta. Nebivololi in vivo tehosti merkitsevästi kummankin ryhmän kudosten kykyä relaksoitua (lisäsi cgmp:n määrää kudoksessa), nostaen DMED-ryhmän tulokset samalle tasolle kuin pelkkä PDE5-estäjä NEND-ryhmässä (kuva 4). Tämän mielenkiintoisen tutkimuksen tulosten valossa nebivololin ja PDE5-estäjien synergistiset vaikutukset voisivat merkitsevästi auttaa diabeetikoiden erektiohäiriöiden hoidossa (entistä parempi vaste PDE5-estäjälle). Kliinistä tutkimusta asian tiimoilta on kuulemma jo käynnissä. Yksilöllistä hoitoa erektiohäiriössä On syytä pitää mielessä, että yksittäinen erektiohäiriölöydös vastaanotolla saattaa ennustaa myöhempää oireista kardiovaskulaarisairautta. Koska vaskulaariperäiset syyt ovat yleisimmin erektiohäiriön taustalla, tulisi erektiohäiriöpotilaan kardiovaskulaaririskitekijät aina käydä huolella läpi, selvittää syyt tämän oireen taustalta ja pyrkiä sekä elämäntapamuutoksilla että lääkityksillä ylläpitämään potilaan kykyä tuottaa typpioksidia. Erektiohäiriön löydettyihin syihin aktiivisesti puuttumalla voimme motivoida miestä hoitamaan itseään kokonaisvaltaisemmin ja parhaassa tapauksessa jopa välttämään erektiohäiriöt jatkossa. Erektiohäiriölääkitystä valittaessa tulee huomioida myös potilaan muut perussairaudet ja niihin liittyvä lääkitys. Nykyisistä hoitovalikoimista löytyy toimivia vaihtoehtoja potilaan yksilölliset tarpeet huomioiden. Kirjoittajat: Antti Kaipia urologi, kirurgian yl, dosentti, Satakunnan KS Ville Pöntynen yleislääkäri, Lääkärikeskus Lupaus Ari Heinonen kliininen biokemisti, Berlin-Chemie Menarini Aiheeseen liittyvää kirjallisuutta: Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F et al. European Association of Urology 2014. SOP Conservative (medical and mechanical) treatment of erectile dysfunction. Porst H, Burnett A, Brock G et al. J Sex Med 2013;10:130-171. Hypertension and sexual dysfunction: time to act. Viigimaa M, Doumas M, Vlachopoulos C et al., J Hypertens 2011;29:403-407. Lifestyle modifications and erectile dysfunction: what can be expected? Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Asian Journal of Andrology 2015;17:5-10. Testosterone supplementation therapy in the treatment of patients with metabolic syndrome. Kovac J, Pastuszak A, Lamb D, Lipshultz L. Postgraduate Medicine 2014;126:149-156. Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: a study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. Carvalheira A, Monteiro Pereira N, Maroco J et al. J Sex Med 2012;9:2361-2369. Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: implications for clinical safety and improved tolerability. Wang R, Burnett A, Heller W et al. J Sex Med 2012;9:2122-2129. Avanafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Cui YS, Li N, Zong HT et al. Asian Journal of Andrology 2014;16:472-477. Nebivolol Potentiates the Efficacy of PDE5 Inhibitors to Relax Corpus Cavernosum and Penile Arteries from Diabetic Patients by Enhancing the NO/cGMP Pathway. Martínez-Salamanca JI, La Fuente JM, Cardoso J et al. J Sex Med 2014;11:1182 1192.