KATSAUS Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet Tapani Ruutu Kantasolusiirron avulla voidaan lisätä pahanlaatuisen veritaudin solunsalpaaja- ja sädehoidon voimakkuutta ja suurentaa taudin paranemistodennäköisyyttä. Allogeenisessa, toiselta ihmiseltä tehtävässä siirrossa siirteen immunologiset solut voivat osallistua taudin parantamiseen. Tärkeimmät suuriannoshoidolla ja allogeenisella kantasolusiirrolla hoidettavat taudit ovat akuutit leukemiat, krooninen myelooinen leukemia ja myelodysplastiset oireyhtymät. Autologisella siirrolla, jossa siirteenä käytetään potilaan omia soluja, hoidetaan lymfoomia ja myeloomaa, joskus myös leukemioita ja amyloidoosia. Autologisissa siirroissa käytetään tavallisesti siirteenä verestä kerättyjä kantasoluja. Useimmat allogeeniset siirrot tehdään luuydinsiirteellä, mutta veren kantasolusiirteiden osuus on lisääntymässä. Luuytimenluovuttajarekisterien luovuttajaehdokkaiden määrän lisääntyminen on suurentanut luovuttajan löytymisen mahdollisuutta niille potilaille, joilla ei ole sopivaa sukulaisluovuttajaa. Istukkaverensiirtojen käyttö lapsipotilaille on vähitellen lisääntymässä. Useimmat pahanlaatuiset veritaudit ovat herkkiä solunsalpaaja- ja sädehoidolle. Osa taudeista saadaan tavanomaisilla hoidoilla parannetuksi suurella osalla potilaista. Useimmissa pahanlaatuisissa veritaudeissa vaste tavanomaisiin hoitoihin jää kuitenkin osittaiseksi, tauti ei ole parannettavissa tavanomaisella hoidolla lainkaan tai vain vähemmistö potilaista paranee. Hoidon intensiivisyyden ja paranemistodennäköisyyden suhde on osoitettu useissa veritaudeissa, ja annosten lisääminen on johdonmukainen tapa pyrkiä parantamaan hoidon tuloksia. Tätä menettelyä rajoittaa tehostetun hoidon liiallinen toksisuus, useimmiten ensisijaisesti luuydinsolukon toiminnan pysyvä tai hyvin pitkäaikainen lamaantuminen. Tämän ongelman ratkaisemiseksi käytetään kantasolujen siirtoja. Potilaalle annetaan niin intensiivinen hoito kuin muiden sivuvaikutusten puolesta on mahdollista hyväksyen luuydinsolukon vaurio. Verisolujen tuotanto korjataan intensiivisen hoidon jälkeen siirtämällä potilaalle kantasoluja. Kantasolusiirteen käyttö tekee siis mahdolliseksi tavallista voimakkaamman hoidon. Mikäli käytetään allogeenista, toiselta ihmiseltä saatavaa siirrettä, sen mukana potilaalle annettavat immunologiset solut voivat myös osallistua taudin parantamiseen. Kantasolujen siirtoihin tukeutuvat intensiivihoidot ovat vaativia ja raskaita. Vanhimmilla potilailla vakavien sivuvaikutusten vaara on keskimääräistä suurempi, ja tästä syystä intensiivihoito on aiheellinen vain alle 55 65-vuotiaille kantasolujen siirron laadun mukaan. Potilaalla ei myöskään saa olla muita vakavia terveysongelmia, jotka vaarantaisivat intensiivihoidon onnistumisen. Allogeenisen siirron riskit, erityisesti immunologiset ongelmat, ovat niin merkittäviä, että tällainen hoito tulee antaa ainoastaan, kun taudin täydellinen paraneminen on realistinen tavoite. Autologisessa siirrossa, jossa käytetään potilaalta itseltään kerättyjä kantasoluja, ongelmat ovat huomattavasti pienempiä, ja tällaista intensiivihoitoa voidaan harkita ensisijaisesti kasvainsolumäärän pienentämistarkoituksessa pitkäaikaisen remission Duodecim 1998; 114: 1249 59 1249
T a u l u k k o 1. Tärkeimmät suuriannoshoidolla ja allogeenisella tai autologisella kantasolusiirrolla hoidettavat pahanlaatuiset veritaudit. Allogeeninen siirto Tavalliset aiheet akuutti myelooinen leukemia akuutti lymfaattinen leukemia krooninen myelooinen leukemia myelodysplastiset oireyhtymät Pienellä osalla potilaista tai kliinisissä tutkimuksissa myelooma lymfoomat krooninen lymfaattinen leukemia myelofibroosi Autologinen siirto Tavalliset aiheet lymfoomat myelooma Pienellä osalla potilaista tai kliinisissä tutkimuksissa akuutit leukemiat krooninen myelooinen leukemia krooninen lymfaattinen leukemia amyloidoosi Ennen kantasolujen siirtoa potilaalle annetaan intensiivinen solunsalpaaja- tai sädehoito tai niiden yhdistelmä pahanlaatuisten solujen hävittämiseksi elimistöstä. Allogeenisissa siirroissa esihoidon toisena tavoitteena on lamata immunologista järjestelmää, jotta potilas ei hylkisi siirrettä. Pahanlaatuisen perustaudin laatu ja kantasolujen siirron tyyppi vaikuttavat intensiivisen esihoidon laatuun, mutta monia intensiivihoitoja käytetään useissa eri taudeissa ja tilanteissa. Allogeenisissa siirroissa on käytetty eniten koko kehon sädetykseen pohjautuvaa hoitoa, johon tavallisimmin liitetään suuriannoksinen syklofosfamidilääkitys. Toinen allogeenisissa siirroissa paljon käytetty esihoito sisältää suuriannoksisen busulfaanin ja syklofosfamidin annon. Lymfoomien autologisten siirtojen yhteydessä käytetään yleensä usean suuriannoksisen solunsalpaajan yhdistelmiä, myelooman autologisissa siirroissa suuriannoksista melfalaanilääkitystä usein yhdistettynä koko kehon sädetykseen. Täysimittaiset kantasolujen siirtoa edeltävät intensiivihoidot saattavat olla liian raskaita iäkkäille tai muusta syystä heikkokuntoisille potilaille. Näillä potilailla voidaan pyrkiä erityisesti hyödyntämään allogeenisen siirron suotuisia immunologisia vaikutuksia tautiin. Esihoitoa kevennetään tavanomaisesta; sen sairasta ja normaalia hematopoieettista solukkoa hävittävä vaikutus on tavallista heikompi, ja päätavoite on aiheuttaa immunosuppressio siirteen hylkimisen estämiseksi. Näissä»minisiirroissa» intensiivihoidon keskeinen komponentti on usein fludarabiini (Giralt ym. 1997, Slavin ym. 1998). Esimerkkejä kantasolujen siirtoa edeltävistä intensiivihoidoista on esitetty taulukossa 2. Siirre aikaansaamiseksi tai parantamaan myöhemmän, esimerkiksi immunologisen hoidon onnistumismahdollisuuksia. Taulukossa 1 esitetään tärkeimmät allogeenisella tai autologisella kantasolujen siirrolla hoidettavat pahanlaatuiset veritaudit. Intensiivinen solunsalpaaja- ja sädehoito Kantasolusiirre voidaan kerätä joko luuytimestä tai verestä. Verestä kantasoluja kerätään ns. soluseparaattorin avulla. Jotta vereen saadaan siirteen keräämistä varten riittävästi kantasoluja, joudutaan autologisissa siirroissa potilaalle ja allogeenisissa siirroissa luovuttajalle antamaan muutamien päivien ajan valkosolukasvutekijää, useimmiten granulosyyttikasvutekijää. Potilaalle, jolta autologinen siirre kerätään, annetaan tavallisesti lisäksi lyhyt solunsalpaajalääkitys ennen kasvutekijähoidon alkua. Solunsalpaajahoidon jälkeisen luuydinlaman toipumisvaiheessa vereen tulee merkittäviä määriä hematopoieettisia kantasoluja, ja kasvutekijän anto voimistaa suuresti tätä vaikutusta. Viime aikoina on siirteenä voitu etenkin lapsipotilailla käyttää yhä enemmän istukkaverisiirrettä (Wagner ja Kurtzberg 1997). Erityyppisten siirteiden käyttöaiheet poikkeavat osittain toisistaan, mutta eräissä taudeissa voidaan käyttää vaihtoehtoisesti erityyppisiä siirteitä. Sopiva allogeenisen siirteen luovuttaja löytyy sisarusten piiristä noin kolmannekselle potilaista ja vapaaehtoisten luovuttajaehdokkaiden rekistereistä noin puolelle niistä, joille sukulaisluovutta- 1250 T. Ruutu
jaa ei ole. Allogeeniseen siirtoon on erityisesti aihetta, jos siirteen immunologisten vaikutusten osuus taudin parantamisessa tiedetään merkittäväksi (»graft-versus-leukemia-vaikutus») ja taudin ennuste muilla hoidoilla on niin huono, että allogeeniseen siirtoon liittyvät riskit voidaan hyväksyä. Allogeenisten immunologisten solujen vaikutus taudin paranemiseen on kaikkein selvin kroonisessa myelooisessa leukemiassa, ja se on osoitettu selvästi myös akuutissa myelooisessa leukemiassa ja myelodysplastisissa oireyhtymissä (Kolb ym. 1995). Pahanlaatuisissa lymfaattisissa taudeissa tämän mekanismin merkitys on yleensä pienempi, mutta näyttöä on esitetty sekä»graftversus-myeloma-» että»graft-versus-lymphomavaikutuksen» esiintymisestä (Jones ym. 1991, Ratanatharathorn ym. 1994, Tricot ym. 1996). Autologisen siirteen käyttöön on erityisesti aihetta silloin, kun kasvainsolukontaminaation vaara siirteessä katsotaan pieneksi, allogeenisella siirrolla saavutettava paranemismahdollisuus on pieni tai taudin yleinen ennuste ei oikeuta allogeenisen siirron riskien hyväksymiseen. Istukkaverisiirteen käyttö tulee pahanlaatuisen veritaudin hoidossa kyseeseen lähinnä lapsilla silloin, kun muuta luovuttajaa ei ole tarjolla.»graft-versus-leukemiavaikutuksen» esiintymisestä istukkaverensiirroissa verrattuna muunlaisen siirteen käyttöön ei ole vielä selvää käsitystä, ei liioin istukkaverensiirtojen pitkäaikaistuloksista pahanlaatuisten veritautien hoidossa. Autologisissa siirroissa käytetään valtaosin verestä kerättyä kantasolusiirrettä. Tällaisella siirteellä tehdyn kantasolujen siirron jälkeen verisolutuotannon elpyminen on nopeampaa kuin autologisen luuytimensiirron jälkeen. On myös näyttöä siitä, että veren kantasolusiirrettä käytettäessä kontaminoivien kasvainsolujen esiintyminen siirteessä on ainakin joissakin taudeissa epätodennäköisempää kuin luuydinsiirrettä käytettäessä (Mariette ym. 1994). Toisaalta on myös todettu, että mobilisoitaessa kantasoluja vereen solunsalpaajahoidon ja kasvutekijän avulla voidaan mobilisoida myös kasvainsoluja (Brugger ym. 1994, Lemoli ym. 1996). Autologista luuydinsiirrettä käytetään lähinnä silloin, kun veren kantasolusiirrettä ei saada kerätyksi. Näin käy usein, jos potilas on saanut paljon solunsalpaajahoitoa, T a u l u k k o 2. Esimerkkejä kantasolusiirron intensiivisestä esihoidosta. Siirto, aihe ja lääke- ja sädeannos Päivät Allogeeninen siirto leukemioissa, myelodysplastisissa oireyhtymissä, myeloomassa ja lymfoomissa Syklofosfamidi 60 mg/kg/vrk laskimoon 1 2 Koko kehon sädetys 6 x 2.0 Gy, kokonaisannos 3 7 12 Gy (keuhkoille 10 Gy) Allogeeninen siirto erityisesti myelooisissa leukemioissa ja myelodysplastisissa oireyhtymissä Busulfaani 1 mg/kg x 4/vrk suun kautta 1 4 Syklofosfamidi 60 mg/kg/vrk laskimoon 5 6 Allogeeninen siirto, kevennetty ei-ablatiivinen esihoito (Slavin ym. 1998) Fludarabiini 30 mg/m 2 /vrk laskimoon 1 6 Busulfaani 4 mg/kg/vrk suun kautta 5 6 Antitymosyyttiglobuliini 10 mg/kg/vrk 7 10 laskimoon Autologinen siirto lymfoomissa BEAC-hoito: Karmustiini 300 mg/m 2 laskimoon 1 Sytarabiini 100 mg/m 2 x 2/vrk laskimoon 2 5 Etoposidi 100 mg/m 2 x 2/vrk laskimoon 2 5 Syklofosfamidi 1500 mg/m 2 /vrk laskimoon 2 5 BEAM-hoito: Karmustiini 300 mg/m 2 laskimoon 1 Sytarabiini 200 mg/m 2 x 2/vrk laskimoon 1 4 Etoposidi 150 mg/m 2 x 2/vrk laskimoon 1 4 Melfalaani 140 mg/m 2 laskimoon 5 Autologinen siirto myeloomassa Melfalaani 140 mg/m 2 laskimoon 1 Koko kehon sädetys 6 x 2.0 Gy, kokonaisannos 2 6 12 Gy (keuhkoille 10 Gy) tai Melfalaani 100 mg/m 2 /vrk laskimoon 1 2 erityisesti alkyloivilla aineilla. Allogeenisissa siirroissa luuydinsiirteen ja veren kantasolusiirteen edut ja haitat toisiinsa verrattuina eivät toistaiseksi ole selvät (taulukko 3). Verisolutuotannon elpyminen on myös allogeenisessa siirrossa nopeampaa veren kantasolujen siirron kuin luuytimensiirron jälkeen. On kuitenkin saatu yhä enemmän näyttöä siitä, että veren kantasolujen siirtoihin liittyy enemmän kroonista käänteishyljintää. Heijastuuko tämä pitkäaikaistuloksiin voimakkaampana»graft-versus-leukemia-vaikutuksena», on vielä epäselvää. Myös luovuttajan kannalta veren kantasolusiirteen keräämisellä on sekä etuja että haittoja, jotka käytännössä saattavat rat- Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet 1251
T a u l u k k o 3. Veren kantasolusiirteen edut ja haitat tai heikkoudet luuydinsiirteeseen verrattuna. Allogeeninen siirto Edut luovuttajalle polikliinen toimenpide ei nukutustarvetta lyhyempi poissaolo työstä Edut potilaalle verisolutuotannon nopeampi elpyminen mahdollisesti tehokkaampi»graft-versus-leukemiavaikutus» Haitat luovuttajalle kasvutekijän välittömät sivuvaikutukset kasvutekijän mahdolliset pitkäaikaisvaikutukset keskuslaskimokatetri toisinaan tarpeellinen Haitat potilaalle mahdollisesti enemmän kroonista käänteishyljintää mahdollisesti enemmän sytomegalovirusinfektioita Autologinen siirto Edut verisolutuotannon nopeampi elpyminen mahdollisesti pienempi kasvainsolukontaminaation vaara Heikkoudet mobilisaatio ja keräys epäonnistuvat usein, jos potilas on saanut paljon solunsalpaaja- tai sädehoitoa kaista siirteen tyypin valinnan. Etuja ovat luovutuksen polikliinisuus, nukutustarpeen puuttuminen sekä vähemmät poissaolot työstä. Mahdollisia tai osoitettuja haittavaikutuksia ovat toisinaan tarvittava keskuslaskimokatetrin asennus sekä ennen kaikkea mobilisaatioon käytettävän kasvutekijän aiheuttamat säryt ja mahdolliset joskin toistaiseksi osoittamattomat pitkäaikaisvaikutukset hematopoieesiin. Siirteen käsittely Lukuun ottamatta poikkeavien veriryhmien aiheuttamaa punasolujen ja plasman poiston tarvetta allogeenisen siirteen käsittelyyn ei pahanlaatuisia veritauteja hoidettaessa yleensä ole aihetta. Poistamalla T-lymfosyytit siirteestä voidaan suuresti vähentää käänteishyljinnän riskiä ja täten siirtoon välittömästi liittyvää sairastavuutta ja kuolevuutta. Nykyisillä T-solujen poistomenetelmillä vähennetään kuitenkin oleellisesti allogeeniseen siirtoon liittyviä suotuisia immunologisia vaikutuksia, ja erityisesti kroonisessa myelooisessa leukemiassa taudin uusiutumisen vaara lisääntyy suuresti (Goldman ym. 1988). Näin ollen T-solujen poistoon ei pahanlaatuisten veritautien hoidossa ole nykyisin aihetta. Autologisten siirtojen keskeisin ongelma on siirteen kasvainsolukontaminaatio. Tarkat menetelmät osoittavat hyvin usein, että siirteessä on kasvainsoluja, ja mm. akuutissa leukemiassa ja kroonisessa myelooisessa leukemiassa on osoitettu siirteen sisältämien pahanlaatuisten solujen aiheuttaneen taudin uusiutumisen autologisen siirron jälkeen joko yksinään tai elimistöön jääneiden pahanlaatuisten solujen kanssa (Brenner ym. 1993, Deisseroth ym. 1994). Tämän vuoksi siirrettä on pyritty käsittelemään pahanlaatuisten solujen poistamiseksi. Menettelytapoja on kaksi: joko pyritään hävittämään kasvainsolut siirteestä immunologisin keinoin tai solunsalpaajilla tai eristetään siirteestä käytettäväksi terveet hematopoieettiset kantasolut. Koska siirteissä on usein osoitettu olevan kasvainsoluja ja koska näiden solujen on ainakin joissakin tilanteissa osoitettu aiheuttavan taudin uusiutumisen tai vähintään olevan osasyy siihen, on johdunmukaista syytä yrittää poistaa kontaminoivat syöpäsolut. Vaikka siirteen puhdistusta on monissa keskuksissa suoritettu jo vuosikausien ajan, on näyttö näiden toimenpiteiden hyödyllisyydestä niukka. Siirteen puhdistus on periaatteessa aiheellista, jos menettelyllä saadaan hävitetyksi pahanlaatuiset solut, normaaleja hematopoieesin soluja ei merkittävästi vahingoiteta eikä oleellisesti hidasteta hematopoieettisen tai lymfaattisen systeemin elpymistä tai häiritä immunologisia tuumorin vastaisia vaikutuksia. Nykyisillä menetelmillä voidaan suuresti vähentää kasvainsolujen määrää siirteissä, mutta useimmiten ei tiedetä, millainen on vaikutus varsinaisiin klonogeenisiin soluihin. Solunsalpaajamenetelmät siirteen puhdistamiseksi vahingoittavat huomattavasti tervettä hematopoieettista solukkoa ja hidastavat verisolutuotannon elpymistä. Kasvainsolujen poiston hyödyllisyyttä ei ole osoitettu missään taudissa prospektiivisilla satunnaistetuilla tutkimuksilla. Retrospektiivisen tai satunnaistamattoman tutkimuksen antamaa viitteellistä näyttöä kasvainsolujen poiston hyödyllisyydestä on saatu mm. 1252 T. Ruutu
hidaskasvuisista lymfoomista (Gribben ym. 1991, Freedman ym. 1996) ja akuutista leukemiasta (Gorin ym. 1991). Lymfoomat Lymfoomat ovat heterogeeninen tautiryhmä, johon kuuluu käyttäytymiseltään ja ennusteeltaan hyvin erilaisia tauteja. Näin ollen kantasolujen siirtoon tukeutuvan suuriannoshoidon merkitystä on tarkasteltava kunkin lymfoomatyypin osalta erikseen. Satunnaistettuja tutkimuksia intensiivihoidon merkityksestä ja tehosta muihin hoitomuotoihin verrattuna on vielä varsin vähän. Joitakin suosituksia voidaan käytettävissä olevien tutkimustulosten pohjalta jo antaa, mutta monien lymfoomatyyppien osalta intensiivihoidon merkitys on vielä täysin epäselvä. Ensimmäinen tutkimus, joka osoitti luuytimensiirtoon tukeutuvan intensiivihoidon merkityksen lymfoomissa, oli ns. PARMA-tutkimus (Philip ym. 1995). Siinä osoitettiin, että suuriannoshoito autologisella luuytimensiirrolla tuettuna johti pidempään elinaikaan ja taudittomaan elinaikaan kuin tavanomainen solunsalpaajahoito potilailla, joilla oli uusiutunut, solunsalpaajiin vastaava, diffuusi, nopeakasvuinen lymfooma. Tämän tutkimuksen perusteella on aiheellista suositella autologisen kantasolusiirron tekemistä potilaille, joilla on uusiutunut, nopeakasvuinen, solunsalpaajahoitoon vastaava lymfooma. Tutkimukset kantasolusiirtojen merkityksestä osana nopeakasvuisten lymfoomien ensi linjan hoitoa ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia. Ranskalaisessa LNH84-tutkimuksessa tulokset olivat samanlaisia kantasolujen siirrolla ja solunsalpaajakonsolidaatiolla hoidetuissa potilasryhmissä (Haioun ym. 1997). Riskitekijöiltään huonoennusteisimmissa potilasryhmissä todettiin kuitenkin pidempi tauditon elinaika ja viitteellisesti pidempi elinaika niillä potilailla, jotka hoidettiin kantasolujen siirrolla. Hollantilaisessa tutkimuksessa ei intensiivihoidolla ja kantasolujen siirrolla saatu parempaa tehoa kuin tavanomaisella hoidolla potilailla, joiden nopeakasvuinen non-hodgkinlymfooma vastasi hitaasti hoitoon (Verdonck ym. 1995). Hiljattain julkaistussa Giannin ym. (1997) tutkimuksessa osoitettiin intensiivisen, kantasolujen siirtoon päättyvän solunsalpaajahoidon johtavan selvästi useammin täydelliseen vasteeseen ja pidempään taudittomaan elinaikaan kuin pelkän solunsalpaajahoidon. Muita tutkimuksia kantasolujen siirron merkityksestä tämän potilasryhmän ensi linjan hoidossa on käynnissä, ja niiden tulokset selventänevät menetelmän asemaa. Tähänastisten tulosten ristiriitaisuuteen vaikuttanevat toisaalta potilaiden valinta, toisaalta solunsalpaajahoidon määrä ja intensiivisyys. Hidaskasvuisissa lymfoomissa suuriannoshoidon ja kantasolujen siirron merkitys on vielä epäselvempi kuin nopeakasvuisissa. Ensin mainituille lymfoomille on ominaista taudin laaja levinneisyys ja se, että tautisolukkoa on tarkoilla tutkimuksilla useimmiten osoitettavissa luuytimessä ja veressä. Tämä seikka on ainakin potentiaalinen ongelma autologisissa siirroissa. Taudin usein verkkaisen etenemisen vuoksi näytön saaminen autologiseen siirtoon tukeutuvan intensiivihoidon pitkäaikaisesta tehosta verrattuna vaihtoehtoisiin hoitoihin erityisesti taudin täyden paranemisen osalta vaatii pitkät seuranta-ajat. Satunnaistettuihin tutkimuksiin nojautuvaa näyttöä suuriannoshoidon ja autologisen siirron tehosta ei olekaan käytettävissä. Satunnaistamattomissa tutkimuksissa on kuitenkin havaittu joidenkin potilaiden pysyvän taudittomina suuriannoshoidon ja autologisen siirron jälkeen kauemmin kuin olisi odotettavissa tavanomaisen solunsalpaajahoidon tuloksena. Sellaisilla potilailla, joiden tauti vastasi hyvin solunsalpaajahoitoon ja joiden autologinen luuydinsiirre oli vasta-aineiden avulla puhdistettavissa t14;18-negatiiviseksi polymeraasiketjureaktiolla osoitettuna, ennuste osoittautui Gribbenin ym. (1991) tutkimuksessa erittäin hyväksi. Näitä tuloksia ei kuitenkaan ole täysin vahvistettu muualla. Mitään selkeitä, tutkimustietoon perustuvia suosituksia hidaskasvuisten lymfoomien suuriannoshoidosta ja autologisista siirroista ei ole annettavissa. Johdonmukaiselta tuntuu käyttää näitä menetelmiä niiden potilaiden hoidossa, joiden tautisolukko vastaa ainakin jossain määrin solunsalpaajiin mutta joiden ennustetekijät viittaavat huonoon tulokseen pelkällä solunsalpaajahoidolla. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joiden hidaskasvuinen lymfooma uusiutuu alle vuoden kuluttua alkuhoidosta. Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet 1253
Kaikkien non-hodgkin-lymfoomien hoitolinjojen suunnittelussa suuriannoshoito mukaan luettuna on tärkeää selvittää tarkoin taudin tyyppi sekä ennuste ja ratkaista intensiivihoidon aiheellisuus tältä pohjalta mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jolloin hoidon onnistumismahdollisuudet ovat parhaat. Lukuisat käynnissä olevat tutkimukset tuovat lisävaloa suuriannoshoidon ja autologisen kantasolujen siirron merkitykseen tässä tautiryhmässä. Allogeenisten siirtojen osuus lymfoomien intensiivihoidosta on ollut määrällisesti pieni. Useassa tutkimuksessa on osoitettu, että taudin uusiutumisen vaara on allogeenisen siirron jälkeen pienempi kuin autologisen siirron jälkeen (Jones ym. 1991, Ratanatharathorn ym. 1994, Peniket ym. 1997). Allogeenisiin siirtoihin liittyvän suuremman kuolevuuden vuoksi elinaikaeroa allogeenisen siirron hyväksi ei kuitenkaan useimmissa tutkimuksissa ole tullut esiin. Allogeenisia siirtoja on käytetty sekä hidaskasvuisissa että nopeakasvuisissa lymfoomissa. International Bone Marrow Transplant Registryn aineistossa yli puolet allogeenisella siirroilla hoidetuista hidaskasvuista lymfoomaa sairastavista potilaista oli elossa ja ilman merkkejä taudista kolmen vuoden kuluttua siirrosta (van Besien ym. 1996). Nopeakasvuisimpien ja laajalle levinneiden, akuuttia leukemiaa muistuttavien lymfoomien hoito allogeenisella siirrolla tuntuu myös perustellulta, vaikka suoranaista näyttöä allogeenisen siirron paremmuudesta muihin hoitomuotoihin verrattuna on niukasti (Chopra ym. 1992). Komplikaatioiden ehkäisyn ja hoidon kehittyessä on todennäköistä, että allogeenisille siirroille muodostuu jonkin verran nykyistä merkittävämpi rooli lymfoomien hoidossa. Hodgkinin tauti Valtaosa Hodgkinin tautia sairastavista voidaan parantaa tavanomaisella lääkehoidolla. Suuriannoshoito ja autologinen kantasolusiirto tulevat kyseeseen niille potilaille, joiden ennuste on huono. Tällaisia ovat mm. potilaat, joilla vaste ensi linjan hoitoon jää osittaiseksi. Jos tauti etenee lääkehoidon aikana tai jos sen jälkeen on osoitettavissa selvä jäännöstauti, on intensiivihoito usein aiheellinen (Reece ym. 1995). Suuriannoshoitoa ei toistaiseksi käytetä kliinisiä tutkimuksia lukuun ottamatta ensilinjan hoitona Hodgkinin taudissa. Myelooma Myelooman hoitotulokset ovat tavanomaista solunsalpaajiin nojautuvaa hoitoa käytettäessä parantuneet hyvin vähän viime vuosikymmeninä. Tämän vuoksi suuriannoshoitoon on asetettu merkittäviä toiveita. Useat satunnaistamattomat tutkimukset ovat osoittaneet, että 30 50 % hoitamattomista myeloomista saadaan remissioon totunnaisella induktiohoidolla, esimerkiksi vinkristiini-doksorubisiini-deksametasonihoidolla (VAD) ja sen jälkeisellä autologisella kantasolusiirrolla ja että elinaika pitenee verrokkeihin nähden (Bataille ja Harousseau 1997). Näiden tutkimusten ongelmana on kuitenkin ollut potilasaineistojen valikoituneisuus. Ranskalainen tutkimusryhmä on hiljattain julkistanut 200 potilaan aineiston, jossa potilaat satunnaistettiin saamaan joko tavanomaisen monisolunsalpaajahoidon tai autologiseen luuytimensiirtoon tukeutuvan suuriannoshoidon (Attal ym. 1996). Remission saavuttamistodennäköisyys, tauditon aika ja elinaika olivat merkitsevästi parempia suuriannoshoidon saaneessa ryhmässä. Tämä tutkimus viittaa siihen, että suuriannoshoito ja autologinen siirto johtavat huomattavasti parempaan tulokseen kuin totunnainen solunsalpaajahoito, ja suuriannoshoitoa voidaan tämän perusteella pitää ensisijaisena aikaisemmin hoitamattomille alle 65-vuotiaille potilaille. Käytännössä intensiivihoito tulee kyseeseen vain vähemmistöllä myeloomapotilaista. Ensisijainen rajoittava tekijä on ikä. Myeloomapotilaiden keski-ikä taudin diagnosoinnin aikaan on lähes 70 vuotta. Edellämainitussa ranskalaisessa tutkimuksessa vain 58 %:lle yli 60-vuotiaista potilaista voitiin käytännössä antaa satunnaistamisen mukainen intensiivihoito. Tasanteen puuttuminen elinaikakäyristä suuriannoshoitoa saaneissa potilasaineistoissa osoittaa, että myelooman parantumistodennäköisyys vain yhtä suuriannoshoitoa käytettäessä on vähäinen. Tämän vuoksi on tehty tutkimuksia kahden suu- 1254 T. Ruutu
riannoshoidon ja niihin liittyvän autologisen siirron vaikutuksista. Pitkäaikaistuloksia on vielä niukasti käytettävissä. Hiljattain julkaistussa ranskalaisessa tutkimuksessa kaksi intensiivihoitoa saaneiden ennuste ei ollut parempi kuin yhdellä intensiivihoidolla saavutettu (Attal ym. 1997). Kantasolujen siirtoa edeltävänä suuriannoshoitona on myeloomassa käytetty tavallisimmin joko suuriannoksista melfalaania. Hyviä vertailevia tutkimuksia eri suuriannoshoidoista ei ole tehty. EBMT:n (European Group for Blood and Marrow Transplantation) rekisteriaineiston analyysi viittaa siihen, että pelkän solunsalpaajaesihoidon tulokset ovat vähintään yhtä hyviä kuin sädehoitoa sisältävien yhdistelmien (Björkstrand ym. 1997). Allogeenisia luuytimensiirtoja tehtiin myeloomapotilaille huomattavia määriä 1980-luvun lopulla ja 1990-luvun alussa. Pitkäaikaistulokset eivät osoittautuneet erityisen hyviksi (Gahrton ym. 1995). Vaikka suurella osalla potilaista saavutettiinkin remissio, tauti uusiutui suurimmalla osalla. Potilaiden enemmistö oli saanut aikaisemmin paljon hoitoa ja tauti oli resistentissä vaiheessa. Ennuste oli kuitenkin parempi niillä, joilla oli hoitoon hyvin vastaava tauti ja joille siirto tehtiin varhaisvaiheessa potilaan saatua vain vähän solunsalpaajahoitoa, ja esimerkiksi EBMT:n aineistossa oli neljän vuoden kuluttua elossa noin puolet (Gahrton ym. 1995). Allogeeninen siirto on nykyisin ainoa hoito, jolla tauti saattaa kokonaan parantua. On myös osoitettu, että allogeeninen siirre voi myötävaikuttaa immunologisin menetelmin tautisolukkoon (»graft-versus-myeloomavaikutus») (Tricot ym. 1996). Näin ollen allogeeninen kantasolusiirto voi tulla kyseeseen alle 55-vuotiaalle potilaalle, jolla on tuore, vähän hoidettu ja hoitoon hyvin vastannut, mieluiten remissiossa tai lähellä sitä oleva myelooma. Akuutit leukemiat Akuuttien leukemioiden suuriannoshoidon yhteydessä käytetään yleensä allogeenista kantasolusiirtoa. Akuutissa myelooisessa leukemiassa suuriannoshoito ja allogeeninen siirto sukulaisluovuttajalta on aiheellinen ensimmäisessä remissiossa lukuun ottamatta niitä potilaita, joiden ennuste solunsalpaajahoidon jälkeen on paras. Näitä ovat potilaat, joilla on sytogeneettisessä tutkimuksessa osoitettavissa translokaatio 8;21, sekä promyelosyyttileukemiaa sairastavat. Mikäli tällainen hyväennusteinen tauti uusiutuu, on allogeeninen siirto syytä tehdä joko varhaisessa relapsissa tai toisessa remissiossa. Myöhemmässä vaiheessa tehtyjen siirtojen tulokset ovat selvästi huonommat. Lasten akuutissa lymfaattisessa leukemiassa allogeeninen siirto tulee kyseeseen ensimmäisessä remissiossa ainoastaan poikkeuksellisen huonoennusteisissa tapauksissa. Taudin uusiuduttua kantasolujen siirto on tärkeä vaihtoehto. Näkemykset siirron aiheista aikuisilla vaihtelevat. Monet keskukset pitävät aikuisikää sellaisena akuutin lymfaattisen leukemian riskitekijänä, joka on jo sinänsä aihe suuriannoshoitoon ja allogeeniseen kantasolusiirtoon sukulaisluovuttajalta. Toiset keskukset pitävät allogeenista siirtoa ensimmäisessä remissiossa aiheellisena ainoastaan, jos todetaan muita huonoon ennusteeseen viittaavia tekijöitä, kuten diagnoosivaiheen suuri leukosyyttipitoisuus, huonoon ennusteeseen viittaava kromosomilöydös tai hidas vaste hoitoon. Relapsin jälkeen siirto on aiheellinen, jos tauti vastaa solunsalpaajiin ja sopiva luovuttaja on käytettävissä. Akuutin myelooisen leukemian ensimmäisessä remissiossa sisarusluovuttajalta tehdyn allogeenisen siirron tuloksena yli puolet potilaista paranee. International Bone Marrow Transplant Registryn aineistossa todennäköisesti parantuneiden osuus on noin 60 % (Tallman ym. 1997). Akuutin lymfaattisen leukemian ensimmäisessä remissiossa tehtyjen siirtojen tulokset ovat hieman huonompia kuin akuutissa myelooisessa leukemiassa, mikä johtuu taudin suuremmasta uusiutumisvaarasta. Myöhemmässä taudin vaiheessa tehtyjen siirtojen tulokset ovat huonompia, mutta osa potilaista on tuolloinkin parannettavissa. Muulta kuin sukulaiselta tehtävän allogeenisen siirron aiheet ovat suuremman komplikaatioriskin vuoksi rajallisemmat kuin sukulaissiirroissa. Siirto tehdään ensimmäisessä remissiossa ainoastaan erityisen huonoennusteisille potilaille, kuten Philadelphia- eli Ph-kromosomipositiivisille potilaille ja hitaasti remissioon pääseville. Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet 1255
Autologisia siirtoja on käytetty monissa keskuksissa akuutin leukemian konsolidaatiohoitona. Verrattain hyviä tuloksia on raportoitu (Zittoun ym. 1995), mutta autologisten siirtojen asema akuutin leukemian hoidossa ei ole vakiintunut, ja esimerkiksi Suomessa näiden siirtojen käyttö akuutin leukemian hoidoksi on ollut vähäistä. Krooninen myelooinen leukemia Allogeeninen kantasolusiirto on ainoa kroonisen myelooisen leukemian parantava hoito. Koska muilla hoidoilla saadut tulokset ovat viime vuosina parantuneet vain hieman ja koska keskimääräinen elinikä diagnoosin jälkeen on vain noin viisi vuotta, on allogeeninen siirto useimmiten aiheellinen nuorille ja keski-ikäisille potilaille jo pian taudin toteamisen jälkeen. Taudin alkuvaiheessa kroonisessa vaiheessa allogeenisella sisarussiirrolla hoidetuista paranee 60 80 % (Clift ym. 1994). Jos tauti ehtii kiihtyneeseen vaiheeseen, ovat tulokset huomattavasti huonompia, mutta osa potilaista voidaan tuolloinkin parantaa. Blastikriisivaiheen allogeenisten siirtojen tulokset ovat niin huonoja, ettei niitä tule tehdä kliinisten tutkimusten ulkopuolella. Jos sisarusluovuttajaa ei ole ja luovuttajana on vieras henkilö, katsotaan usein aiheelliseksi selvittää vaste interferonihoitoon ennen kantasolujen siirrosta päättämistä. Ne potilaat, joille ilmaantuu täydellinen sytogeneettinen vaste interferoniin, ovat siksi hyväennusteisia, ettei siirtoa pidä merkittävän komplikaatiovaaran vuoksi tehdä. Heidän osuutensa kaikista potilaista on kuitenkin vain noin 10 %. Autologisten siirtojen merkitystä kroonisessa myelooisessa leukemiassa on tutkittu jo pitkään. Retrospektiivisissa tutkimuksissa on saatu viitteellistä näyttöä siitä, että kroonisessa vaiheessa annettu voimakas solunsalpaajahoito ja kantasolujen siirto (Ph-positiivisella siirteellä) saattavat pidentää elinikää (Goldman 1997). Potilaalta voidaan myös pyrkiä keräämään Ph-kromosominegatiivisia kantasoluja, joita tavanomaisin keinoin tutkittaessa täysin Ph-positiivisillakin potilailla on etenkin taudin varhaisessa vaiheessa. Kun annetaan voimakas, akuutin leukemian hoidon kaltainen lyhyt solunsalpaajalääkitys, vereen tulee sytopenian elpymisvaiheessa monilla potilailla yksinomaan tai valtaosin Ph-negatiivisia soluja (Carella ym. 1997). Näitä voidaan kerätä leukafereesilla ja käyttää taudin parantamisyritykseen autologisena siirteenä. Tähänastiset kokemukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vaikka useiden potilaiden hematologinen solukko voidaan saada tavallisen kromosomitutkimuksen mukaan täysin Ph-negatiiviseksi, tarkat molekyylibiologiset tutkimukset osoittavat Ph-positiivisen solukon olemassaolon, ja lähes kaikilla potilailla hematopoieettinen solukko muuttuu vähitellen Ph-positiiviseksi tavanomaisinkin sytogeneettisin menetelmin tutkittuna. Joissakin aineistoissa tällä tavoin hoidettujen potilaiden lyhyen seurannan tulokset ovat olleet mielenkiintoisia ja viitanneet elinajan pitenemiseen. Autologisia siirtoja on kuitenkin edelleen pidettävä kokeellisena hoitona kroonisessa myelooisessa leukemiassa, ja niitä tulisi tehdä lähinnä kliinisten tutkimusten yhteydessä. Myelodysplastiset oireyhtymät Myelodysplastisten oireyhtymien ennuste vaihtelee alaryhmän mukaan. Niillä potilailla, joilla on blastiylimäärä luuytimessä tai vaikea sytopenia, on varsin huono ennuste ja intensiivinen hoito on aiheellinen. Suuriannoshoidon yhteydessä tulee tavallisesti kyseeseen allogeeninen kantasolusiirto. Keskimäärin hieman alle puolet edellämainituista huonoennusteisista potilaista saadaan parannetuksi taudistaan, jos siirto tehdään sisarusluovuttajalta. Muulta luovuttajalta tehtyjen siirtojen tulokset ovat jonkin verran huonompia (de Witte ym., julkaisematon EBMT:n rekisterianalyysi). Refraktaarisissa anemioissa, joissa ei esiinny blastiylimäärää eikä vaikeita sytopenioita, allogeenisten siirtojen tulokset ovat edellä mainittua parempia, mutta konservatiivisellakin hoidolla elinaikaennuste voi olla useita vuosia. Autologisiakin kantasolusiirtoja on myelodysplastisissa syndroomissa tehty. Tulokset eivät toistaiseksi ole olleet kovinkaan hyviä (de Witte ym., julkaisematon EBMT:n rekisterianalyysi), mutta pitempi seuranta-aika valottaa tämän hoitomuodon merkitystä selvemmin. 1256 T. Ruutu
Myelofibroosi Myelofibroosi on pääasiassa vanhemman iän tauti, mutta osa potilaista on verrattain nuoria, 10 % alle 50-vuotiaita ja kolmannes alle 60 vuoden ikäisiä. Taudin keskimääräinen elinikäennuste tavanomaista palliatiivista hoitoa saaneilla on noin neljä vuotta. Alle 60-vuotiailla potilailla, joilla on aktiivisesti etenevä tauti ja sopiva sisarusluovuttaja, on allogeeninen kantasolujen siirto varteenotettava vaihtoehto. Guardiolan ym. (1997) aineistossa 60 % potilaista oli elossa kolmen vuoden kuluttua siirrosta ja yli puolet näistä remissiossa. Runsaskaan luuytimen fibroosi ei näytä oleellisesti vaikeuttavan siirteen tarttumista. Käänteishyljinnän vaara saattaa näillä potilailla olla tavanomaista suurempi. Krooninen lymfaattinen leukemia Kroonisen lymfaattisen leukemian intensiivihoidon aiheita määritettäessä on otettava huomioon tälle taudille ominaiset piirteet. Kyseessä on voittopuolisesti vanhojen ihmisten tauti: vain runsaat 10 % potilaista on alle 50-vuotiaita diagnoosin aikaan. Taudin ennuste on monilla potilailla tavanomaisia hoitoja käytettäessä niin hyvä, että suuriannoshoidon riskejä ei ole aihetta hyväksyä. Useimmiten luuytimessä ja veressä on runsaasti tautisoluja, mikä mutkistaa autologisten siirteiden käyttöä. Toisaalta uudehkoilla solunsalpaajilla erityisesti fludarabiinilla ja kladribiinilla saadaan aikaisempaa huomattavasti suurempi osa potilaista remissioon tai ainakin heidän tautitaakkansa hyvin pieneksi, mikä lisää suuriannoshoidon ja kantasolujen siirron mahdollisuuksia parantaa tauti. Allogeenisia siirtoja on kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa tehty useiden vuosien ajan, mutta niiden määrät ovat olleet varsin pieniä. Vielä vähälukuisten tutkimusraporttien mukaan lähes puolet potilaista on ollut 2 4 vuoden seuranta-ajan jälkeen elossa ja jatkuvassa remissiossa (Michallet ym. 1996). Potilaiden korkeahkon iän vuoksi transplantaatioon liittyvä kuolleisuus voi olla keskimääräistä suurempi erityisesti niillä potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet paljon hoitoa. Taudin uusiutumisen riski on mainittuina seuranta-aikoina ollut melko pieni, 10 20 %. Taudin usein verkkaisen käyttäytymisen vuoksi relapsiriskin selvittämiseen tarvitaan kuitenkin huomattavasti pidemmät seurannat. Koska kasvainsolukontaminaation vaara kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan autologisessa siirteessä on ilmeinen ja koska on esitetty näyttöä»graft-versus-leukemia-vaikutuksesta» myös kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa, taudin uusiutumisen vaaran voisi olettaa olevan autologisen siirron jälkeen huomattavasti suurempi kuin allogeenisen siirron jälkeen. Käytettävissä olevien niukkojen ja lyhyisiin seurantoihin perustuvien tietojen valossa taudin uusiutumistaipumuksessa ei kuitenkaan ole todettu selviä eroja allogeenisen ja autologisen siirron jälkeen (Dreger ja Schmitz 1997). Koska pitkäkestoiset molekulaarisetkin remissiot on osoitettu mahdollisiksi saavuttaa joillakin potilailla autologisen siirron jälkeen ja koska kuolevuus on selvästi pienempi kuin allogeenisissa siirroissa, näyttää autologiselle siirrolle muodostuvan merkittävä asema kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa. Veren kantasolusiirre on suositeltava siirremuoto. Yritykset puhdistaa siirre kontaminoivista kasvainsoluista ovat loogisia, mutta selkeätä näyttöä niiden hyödyllisyydestä ei ole esitetty. Kuten muissakin taudeissa, näyttää ilmeiseltä, että suuriannoshoidolla ja kantasolujen siirrolla saavutetaan parhaat tulokset taudin varhaisvaiheessa, kun tautitaakka on saatu pieneksi ja potilas on saanut vasta vähän hoitoa. Nykytietämyksen valossa näyttävät suuriannoshoito ja autologinen siirto osana ensi linjan hoitoa aiheellisilta useimmilla alle 50 55-vuotiailla potilailla. Allogeenisen siirron lyhyen aikavälin riskit ovat suuremmat kuin autologisen. Seuranta-ajat ovat vielä liian lyhyet sen selvittämiseksi, johtaako allogeeninen siirto todennäköisemmin taudin pysyvään paranemiseen. Amyloidoosi AL-amyloidoosipotilaan eliniän ennuste on huono, 1 2 vuotta diagnoosista. Amyloidisäikeiden muodostukseen johtavaa immunoglobuliini- Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet 1257
T a u l u k k o 4. Kantasolusiirron aiheet tavallisimmissa allogeenisella siirrolla hoidettavissa taudeissa, kun luovuttaja on HLA-identtinen sisarus tai muu kuin sukulainen. Tauti ja vaihe Luovuttaja HLA-identtinen Muu kuin sisarus sukulainen Akuutti myelooinen leukemia I remissio ++ + II tai myöhempi remissio ++ ++ Akuutti lymfaattinen leukemia I remissio, aikuinen ++ + lapsi + + II tai myöhempi remissio ++ ++ Krooninen myelooinen leukemia krooninen tai kiihtynyt vaihe ++ ++ Myelodysplastiset oireyhtymät vakaa refraktaarianemia ++ muut ++ ++ Myelooma + Lymfoomat + Krooninen lymfaattinen leukemia + ++ = siirto aiheellinen useimmille potilaille + = siirto aiheellinen joillekin potilaille = siirto ei aiheellinen kevytketjujen muodostumista ei tavanomaisella hoidolla yleensä voida tehokkaasti estää. Näin ollen on johdonmukaista pyrkiä hävittämään klonaalinen kevytketjuja tuottava solukko suuriannoshoidolla. Comenzo ym. (1996) ovat julkaisseet lupaavia tuloksia autologisella kantasolujen siirrolla tuetusta suuriannoksisesta melfalaanihoidosta: elinvauriot korjautuivat oleellisesti. Seuranta-ajat olivat tosin vielä lyhyitä. Intensiivihoitoon liittyvät riskit ovat kuitenkin suuria eten- kin potilailla, joilla on vähintään kahden elimen merkittävä vaurio (Moreau ym. 1997), joten suuriannoshoitoon otettavat potilaat on valittava harkiten. AL-amyloidoosipotilaille tehdyistä allogeenisista siirroista on julkaistu yksittäisiä menestyksekkäitä tapauksia (Gillmore ym. 1997). Taudin huonon ennusteen vuoksi suuriannoshoitoa on syytä harkita kaikille AL-amyloidoosipotilaille, joilla ikänsä ja yleiskuntonsa puolesta on siihen edellytykset. Siirteen luovuttajan vaikutus allogeenisen kantasolusiirron aiheeseen Kuten edeltä on ilmennyt, allogeenisen kantasolusiirron aiheet riippuvat luovuttajasta. Muulta kuin sukulaiselta tehtävään siirtoon liittyy suurempia immunologisia ongelmia, ja toimenpide on vaarallisempi kuin sisarukselta tehtävä siirto. Tämä vaikuttaa siirron aiheeseen. Taulukossa 4 on esitetty aiheet luovuttajan mukaan tavallisimmissa allogeenisella siirrolla hoidettavissa pahanlaatuisissa veritaudeissa HYKS:ssa noudatetun käytännön mukaisesti. Sisarussiirtojen yläikäraja on 60 vuotta ja muulta kuin sukulaiselta tehtävien siirtojen 55 vuotta. Kudostyypitysmenetelmien kehittyessä erot sisarussiirtojen ja muiden siirtojen välillä pienenevät, ja etenkin jälkimmäisten aiheet saattavat muuttua nopeasti. Myös muiden hoitomuotojen kehittyminen voi vaikuttaa allogeenisten kantasolusiirtojen aiheisiin. EBMT:n työryhmä on laatinut hiljattain suosituksen erilaisten kantasolusiirtojen käytöstä (Goldman ym. 1998). Kirjallisuutta Attal M, Payen C, Facon T, ym. Single versus double transplant in myeloma: a randomized trial of the»inter Groupe Francais du Myélome» (IFM). Blood 1997; 90 Suppl 1: 418a. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, ym. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 335: 91 7. Bataille R, Harousseau J-L. Multiple myeloma. N Engl J Med 1997; 336: 1657 63. van Besien K, Soboszinski K, Rowlings P, ym. Allogeneic bone marrow transplantation for low grade lymphoma. Br J Haematol 1996; 93 Suppl 2: 143. Björkstrand B, Svensson H, Ljungman P, ym. 2522 autotransplants in multiple myeloma A registry study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 1997; 90 Suppl 1: 419a. Brenner M K, Rill R D, Moen R C, ym. Gene-marking to trace origin of relapse after autologous bone marrow transplantation. Lancet 1993; 341: 85 6. Brugger W, Bross K J, Glatt M, ym. Mobilization of tumor cells and hematopoietic progenitor cells into peripheral blood of patients with solid tumors. Blood 1994; 83: 636 40. Carella A M, Cunningham I, Lerma E, ym. Mobilization and transplantation of Philadelphia-negative peripheral-blood pro- 1258 T. Ruutu
genitor cells early in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1997; 15: 1575 82. Chopra R, Goldstone A H, Pearce R, ym. Autologous versus allogeneic bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma: a case-controlled analysis of the European Bone Marrow Transplant Group registry data. J Clin Oncol 1992; 10: 1690 5. Clift R A, Buckner C D, Thomas E D, ym. Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide. Blood 1994; 84: 2036 43. Comenzo R L, Vosburgh E, Simms R W, ym. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996; 88: 2801 6. Deisseroth A B, Zu Z, Claxton D, ym. Genetic marking shows that Ph + cells present in autologous transplants of chronic myelogenous leukemia (CML) contribute to relapse after autologous bone marrow in CML. Blood 1994; 83: 3068 76. Dreger P, Schmitz N. The role of stem cell transplantation in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997; 11 Suppl 2: S42 S45. Freedman A S, Gribben J G, Neuberg D, ym. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma during first remission. Blood 1996; 88: 2780 6. Gahrton G, Tura S, Ljungman P, ym. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1995; 13: 1312 22. Gianni A M, Bregni M, Siena S, ym. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 1997; 336: 1290 7. Gillmore J D, Davies J, Iqbal A, ym. Allogeneic bone marrow transplantation for systemic AL amyloidosis. Br J Haematol 1998; 100: 226 8. Giralt S, Estey E, Albitar M, ym. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 1997; 89: 4531 6. Goldman J M, Gale R P, Horowitz M M, ym. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: increased risk for relapse associated with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806 14. Goldman J M. Chronic myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 1997; 4: 277 85. Goldman J M, Schmitz N, Niethammer D, ym. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 1 7. Gorin N C, Labopin M, Méloni G, ym. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in Europe: further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. Leukemia 1991; 5: 896 904. Gribben J G, Freedman A S, Neuberg D, ym. Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 1991; 325: 1525 33. Guardiola P H, Anderson J E, Bandini B, ym. Allogeneic bone marrow transplantation for agnogenic myeloid metaplasia. An EBMT/F. Hutchinson CRC/SFGM collaborative study. Blood 1997; 90 Suppl 1: 254a. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, ym. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-hodgkin s lymphoma: updated results of the prospective study LNH 87 2. J Clin Oncol 1997; 15: 1131 7. Jones R J, Ambinder R F, Piantadosi S, Santos G W. Evidence of a graft-versus-lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1991; 77: 649 53. Kolb H J, Schattenberg A, Goldman J M, ym. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood 1995; 86: 2041 50. Lemoli R M, Fortuna A, Motta M R, ym. Concomitant mobilization of plasma cells and hematopoietic progenitors into peripheral blood of multiple myeloma patients: positive selection and transplantation of enriched CD34+ cells to remove circulating tumor cells. Blood 1996; 87: 1625 34. Mariette X, Fernand J-P, Brouet J-C. Myeloma cell contamination of peripheral blood stem cell grafts in patients with multiple myeloma treated with high-dose therapy. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 47 50. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, ym. HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med 1996; 124: 311 5. Moreau P, Facon T, Leblond V, ym. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation (ASCT) for systemic AL amyloidosis: a report on 16 cases. Exp Hematol 1997; 25: 787. Peniket A J, Ruiz de Elvira M C, Taghipour G, ym. Allogeneic transplantation for lymphoma produces a lower relapse rate than autologous transplantation but survival is worse because of higher treatment related mortality A report of 764 cases from the EBMT lymphoma registry. Blood 1997; 90 Suppl 1: 255a. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, ym. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 1540 5. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, ym. Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-hodgkin s lymphoma. Blood 1994; 84: 1050 5. Reece D E, Barnett M J, Shepherd J D, ym. High-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU), and etoposide (VP16 213) with or without cisplatin (CBV +/ P) and autologous transplantation for patients with Hodgkin s disease who fail to enter a complete remission after combination chemotherapy. Blood 1995; 86: 451 6. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, ym. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998; 91: 756 63. Tallman M S, Rowlings P A, Milone G, ym. Role of post-remission chemotherapy in recipients of HLA-identical sibling transplants for acute myelogenous leukemia in first remission. Blood 1997; 90 Suppl 1: 254a. Tricot G, Vesole D H, Jagannath S, ym. Graft-versus-myeloma effect: proof of principle. Blood 1996; 87: 1196 8. Wagner J E, Kurtzberg J. Cord blood stem cells. Curr Opin Hematol 1997; 4: 413 8. Verdonck L F, van Putten W L J, Hagenbeek A, ym. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non- Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1995; 332: 1045 51. Zittoun R A, Mandelli F, Willemze R, ym. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995; 332: 217 23. TAPANI RUUTU, dosentti HYKS:n sisätautien klinikka PL340, 00029 HYKS tapani.ruutu@huch.fi Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet 1259