Näin hoidan Risto Kaaja, Oskari Heikinheimo ja Vesa Rasi Ehkäisytablettien käyttöön ja hormonikorvaushoitoon liittyy varsinkin alkuvaiheessa laskimotukosvaaran lisääntyminen. Erityisesti ehkäisytablettien käyttö on yksi tukostaipumuksen hankinnainen syy, joka voi tuoda esiin perinnöllisen tukostaipumuksen. Vaikka laskimotukosvaaran suhteen ei ole todettu suurta eroa toisen ja kolmannen polven progestiinia sisältävien ehkäisytablettien välillä, toisen sukupolven progestiinia sisältävä yhdistelmävalmiste lienee turvallisempi valinta nuorelle naiselle, jolla on tukostaipumuksen riskitekijöitä. Kolmannen sukupolven progestiinia sisältävät ehkäisytabletit ovat turvallisempia vanhemmille käyttäjille etenkin valtimotukosvaaran kannalta. Ehkäisytabletit eivät lisää valtimotukoksia merkittävästi, jos muut riskitekijät varsinkin tupakointi ja verenpainetauti puuttuvat. Hormonikorvaushoidon alkuun liittyvää tukosvaaraa voitaneen vähentää myöhentämällä hoidon aloitusta tai aloittamalla korvaushoito pienellä annoksella. Hormonikorvaushoidon valtimotukoksia ehkäisevä vaikutus on aikaisemmin terveellä naisella ilmeinen, mutta asian selvittävät etenevät sokkotutkimukset ovat vasta menossa. Jos naisella on jo ahtauttava valtimotauti, on hormonikorvaushoidon aloittamiseen suhtauduttava varoen, mutta menossa olevaa hoitoa ei tarvitse lopettaa. On odotettavissa, että sekä hankinnaisten että perinnöllisten vaaratekijöiden parempi tuntemus tekee näistä hoidoista entistä turvallisempia. Ehkäisytablettien käyttö ja hormonikorvaushoito ovat yleisiä ja turvallisia. Viime aikoina niiden haittavaikutuksia koskevat artikkelit ovat kuitenkin useasti ylittäneet uutiskynnyksen. Molempien osalta kyse on ollut yllättävästi laskimotukosvaaran kasvusta: ehkäisytabletin progestiini vaikuttaa tukosvaaraan, ja hormonikorvaushoitokin on osoittautunut laskimotukosvaaraa lisääväksi. Toisaalta hormonikorvaushoidon sydän- ja verisuonitauteja ehkäisevästä vaikutuksesta on tullut epidemiologista näyttöä. Vaikka hormonihoidon tukoksille altistavia mekanismeja ei tunneta vielä riittävästi, vaaratekijöistä etenkin perinnöllisistä tiedetään yhä enemmän. Hormonikorvaushoidosta ja ehkäisytableteista on kirjoitettu paljon myös tämän lehden palstoilla (Kauppila 1996, Rutanen ja Lähteenmäki 1996, Vilska 1996) sekä muilla foorumeilla (Salmi 1997, Rutanen ja Ylikorkala 1998). Tässä artikkelissa käsittelemme verisuonitukoksen vaaraa ehkäisytablettien käytön ja hormonikorvaushoidon yhteydessä ja teemme ehdotuksia lääkkeen valinnasta ja hoidon vastaaiheista. Ehkäisyyn ja hormonikorvaushoitoon käytettävät hormonivalmisteet Markkinoilla olevissa yhdistelmäehkäisytableteissa estrogeenina on jo 1938 syntetisoitu estradiolin potentti johdos etinyyliestradioli. Yksivaiheisissa yhdistelmätableteissa sen vuorokausiannokset vaihtelevat välillä 20 40 µg. Progestiinien jako kolmeen ryhmään on historiallinen. Ensimmäisen sukupolven johdos noretisteroni oli ensimmäinen ehkäisytableteissa käytetty progestiini. Levonorgestreeli on toisen sukupolven progestiini; se syntetisoitiin jo 1960-luvun alussa (Crook 1997). Pitkään markkinoilla olleena se onkin vertailuprogestiini tuoreimmissa pro- Duodecim 1999; 115: 1235 43 1235
Taulukko 1. Markkinoilla olevat yhdistelmäehkäisytabletit. Sukupolvi Progestiini ja sen annos Estrogeeni ja sen annos 2. Levonorgestreeli Etinyyliestradioli (EE 2 ) yksivaiheiset 150 µg 30 µg monivaiheiset 50 125 µg 30 40 µg Norgestimaatti EE 2 yksivaiheiset 250 µg 35 µg 3. Desogestreeli EE 2 yksivaiheiset 150 µg 20 30 µg monivaiheiset 25 125 µg 30 40 µg»polveton» Gestodeeni EE 2 yksivaiheiset 75 µg 20 30 µg monivaiheiset 50 100 µg 30 40 µg Syproteroniasetaatti yksivaiheiset 2 mg EE 2 35 µg monivaiheiset 2 mg estradiolivaleraatti 1 2 mg gestiinien turvallisuutta käsittelevissä tutkimuksissa. Norgestimaatti metaboloituu levonorgestreeliksi, jonka arvellaan olevan vaikuttava aine. Niinpä se luokitellaan usein toisen sukupolven progestiiniksi. Taulukossa 1 on esitetty markkinoilla olevat yhdistelmäehkäisytabletit hormonimäärineen. Kolmannen sukupolven progestiinit desogestreeli ja gestodeeni kehitettiin 1970-luvun aikana, ja markkinoille ne tulivat 1980-luvulla. Kehitystyön keskeisenä tavoitteena oli vähäinen androgeenisuus, edullisemmat vaikutukset seerumin lipideihin ja lipoproteiineihin ja siten mahdollisesti vähäisemmät kardiovaskulaariset sivuvaikutukset. Ovulaation estoon tarvittava vuorokausiannos on noin 100 µg levonorgestreelia, 60 µg desogestreelia, 40 µg gestodeenia ja 250 µg norgestimaattia. Ovulaation estää siis progestiini, estrogeenin tärkein tehtävä on kohdun limakalvon ylläpito (taulukko 1). Oraaliseen hormonikorvaushoitoon tarkoitetuissa yhdistelmävalmisteissa estrogeenikomponenttina on mikronoitu estradioli tai sen johdokset estradiolivaleraatti tai -hemihydraatti, joiden pidemmät puoliintumisajat mahdollistavat lääkkeen ottamisen kerran vuorokaudessa. Estrogeenivalmistetta voi käyttää ilman progestiinia vain, jos kohtu on poistettu. Muussa tilanteessa progestiinilisä syklisenä tai jatkuvana on välttämätön kohtusyöpäriskin vähentämiseksi. Hormonikorvaushoitoon tarkoitetuissa valmisteissa estradioliin on yhdistetty noretisteroniasetaatti, levonorgestreeli, dydrogesteroni tai medroksiprogesteroniasetaatti (MPA). Perinnöllinen ja hankinnainen tukostaipumus Tromboosi syntyy epäedullisten olosuhteiden ja perinnöllisten tai hankinnaisten vaaratekijöiden summana (taulukot 2 ja 3). Tärkeimmät nykyisin tunnetut tukostaipumuksen aiheuttavat häiriöt liittyvät joko trombiinin tuotannon säätelyn häiriintymiseen (proteiini C- ja proteiini S -järjestelmä) tai sekä trombiinin tuotannon että vaikutusten säätelyn häiriintymiseen (antitrombiini III -järjestelmä) (kuva 1) ja altistavat eri- Taulukko 2. Laskimo- ja valtimotukoksen vaaratekijöitä. Laskimotukos Leikkaus/trauma/immobilisaatio Pahanlaatuinen sairaus Raskaus/lapsivuodeaika Tekijä V:n geenivirhe AT/PC/PS-vajaus Ehkäisytabletit Hyperhomokysteinemia Lupusantikoagulantti Suuri fibrinogeenipitoisuus Protrombiinin geenivirhe Tekijä VIII:n suuri aktiivisuus Sydän- ja aivoinfarkti Verenpainetauti Tupakointi Diabetes Dyslipidemia (pieni HDL- ja suuri LDL-kolesterolipitoisuus) Ylipaino Ehkäisytabletit Hyperhomokysteinemia Lupusantikoagulantti Suuri fibrinogeenipitoisuus Tekijä VII:n suuri pitoisuus AT = antitrombiini III, PC = proteiini C, PS = proteiini S 1236 R. Kaaja ym.
Taulukko 3. Tukostaipumuksen perinnölliset syyt ja yleisyys. Syy Yleisyys Väestössä Laskimotukospotilailla Valtimotukospotilailla Antitrombiini III:n vajaus 1/600 5 000 1 2/100? Proteiini C:n vajaus 1/300 1 2/100? Proteiini S:n vajaus??? APC-resistenssi 4/100 20/100 5/100 Hyperprotrombinemia 0.7 4/100 10 15/100? APC = aktivoitu proteiini C tyisesti laskimotukoksille. Vuonna 1965 kuvatun perinnöllisen antitrombiini III:n vajauksen lisäksi tunnetaan hyvin neljä muuta perinnöllisen tukostaipumuksen syytä. Näitä ovat proteiini C:n ja proteiini S:n vajaus, perinnöllisen APCresistenssin aiheuttava hyytymistekijä V:n geenivirhe ja protrombiinin geenivirhe (Rosendaal 1997, Bertina ja Rosendaal 1998). Eräät näistä ovat harvinaisia, toiset hyvin yleisiä (taulukko 3). On ennakoitavissa, että tutkimuksissa löydetään vielä uusia vaaratekijöitä. Esimerkiksi ns. ulkoisen hyytymisreitin säätelyn, fibrinogeenin poikkeavuuksien, fibrinolyyttisen mekanismin ja verisuonten endoteelin osuus tunnetaan puutteellisesti. Ehkäisytabletit aiheuttavat vain vähäisiä muutoksia sellaisissa tekijöissä, joita on osattu mitata hemostaasista (hyytymismekanismi ja fibrinolyysi estäjineen, verihiutaleet ja verisuonen endoteeli). Tromboottisten ja antitromboottisten poikkeavuuksien on katsottu tasapainottavan toisiaan. Äskettäin on kuitenkin osoitettu, että ehkäisytablettien käyttö aiheuttaa ns. hankinnaista APC-resistenssiä, eli herkkyys aktivoidulle proteiini C:lle vähenee ja ehkäisytablettien käyttäjien plasma tuottaa koe-olosuhteissa normaalia enemmän trombiinia (Rosing ym. 1997). Onkin esitetty, että hankinnainen APC-resistenssi selittäisi ehkäisytablettien ja monen muunkin hankinnaisen vaaratekijän aiheuttaman tukosvaaran lisääntymisen. Näiden havaintojen (vaikutukset hyytymistekijöihin, fibrinolyysiin sekä APC-resistenssin kaltainen tila) kliinisen merkityksen ymmärtämistä vaikeuttaa TFPI TF + VII X + V IX + VIII XII + XI Ehkäisytabletti ja tukosvaaran lisääntyminen PROTROMBIINI T-AT AT III + PS TROMBIINI PC APC HEPARIINI Endoteeli TROMBOMODULIINI Kuva 1. Trombiinin synty ja säätely. Trombiinin muodostumista ja vaikutuksia vastustavaan säätelyjärjestelmään kuuluu viisi päätekijää: 1) antitrombiini III (AT III), joka neutraloi trombiinia ja muita hyytymisentsyymejä, 2) proteiini C (PC), joka inaktivoi hyytymistekijöitä V ja VIII, 3) proteiini S (PS), joka on proteiini C:n kofaktori, 4) trombomoduliini, jonka trombiinin kanssa muodostama kompleksi aktivoi proteiini C:n (APC), ja 5) TFPI (tissue factor pathway inhibitor), joka sammuttaa hyytymistekijä VII:n ja kudostekijän (tissue factor, TF) kompleksin aiheuttaman hyytymistapahtuman laukaisun. T-AT = trombiini-antitrombiinikompleiksi. 1237
tromboembolisten komplikaatioiden harvinaisuus käyttäjäväestössä. Tukosvaaran kannalta oleellisia tekijöitä ovat yksittäisen vaaratekijän aiheuttaman suhteellisen vaaran suuruus ja toisaalta vaaratekijän yleisyys. Antitrombiini III:n, proteiini C:n ja proteiini S:n vajauksesta ja ehkäisytabletteihin liittyvästä tukosvaarasta on melko vähän tietoa näiden häiriöiden harvinaisuuden vuoksi. Antitrombiini III:n vajaus lisää kuitenkin laskimotukosvaaraa selvästi, ja molemmat muut lisäävät sitä sen verran, että etenevää vertailevaa tutkimusta ei voitane eettisistä syistä tehdä. Leidenin Trombophilia Study -tutkimuksen mukaan tekijä V:n geenivirheen kantajan (heterotsygootti) laskimotukosvaara on seitsenkertainen ei-kantajaan verrattuna ja ehkäisytabletteja käyttävien kantajien vaara noin 35-kertainen (kuva 2) (Bloemenkamp ym. 1995). Tekijä V:n geenivirheen todettiin Leidenin tutkimuksessa lisäävän myös kolmannen polven progestiiniin liittyvää tukosvaaraa niin, että desogestreelivalmistetta käyttävien laskimotukosvaara oli lähes 50-kertainen verrattuna eikäyttäjä-ei-kantajiin, eli suhteellinen vaara lähestyi homotsygoottisen tekijä V:n kantajan riskiä. Näitä havaintoja tukee tuore tutkimustulos, jonka mukaan kolmannen sukupolven yhdistelmätabletteja käyttävien naisten plasma on selvästi vähemmän herkkä aktivoidulle proteiini C:lle kuin toisen sukupolven ehkäisytabletteja käyttävien, niin että heillä voidaan todeta perinnöllistä hyytymistekijä V:n geenivirhettä vastaava APC-resistenssi-ilmiö (Rosing ym. 1997). Mutaatiot tekijä V:tä ja protrombiinia koodittavissa geeneissä lisäävät myös aivolaskimotukoksen vaaraa, sillä lähes kaikki sen sairastaneet naiset ovat käyttäneet yhdistelmätabletteja tukoksen synnyn aikoihin ja jopa kolmanneksella on todettu jompikumpi mutaatio (Martinelli ym. 1998). Ehkäisytabletit ja laskimotukosvaara Laskimotukosvaara 200 150 100 50 0 RR = 1 RR = 2 3 RR = 4 Ei E-tabl. 2. sukupolvi 3. sukupolvi RR = 6 Raskaus RR = 35 FV-mut. + E-tabl. Kuva 2. Absoluuttinen laskimotukosvaara (/100 000 naisvuotta) ehkäisytabletteja käyttämättömillä, II tai III polven tabletteja käyttävillä, raskaana olevilla tai juuri synnyttäneillä sekä ehkäisytabletteja käyttävillä tekijä V:n mutaation kantajilla. RR = suhteellinen riskiluku. Viime vuosikymmenien tapaus-verrokki- ja kohorttitutkimukset ovat osoittaneet selvän yhteyden ehkäisytablettien käytön ja idiopaattisen tromboembolian välillä: suhteellinen tromboemboliariski on 4 8-kertainen verrattuna eikäyttäjiin (Rosenberg ym. 1997). Laskimotukos todetaan yleensä alaraajassa, mutta se voi esiintyä myös lantionpohjassa tai yläraajan laskimoissa tai porttilaskimossa. Viimeksi mainittu voi olla hankala diagnosoida, mutta ruokatorvisuonikohjun akuutti vuoto ja hyperplenismin oireet saattavat johtaa oikeaan diagnoosiin. Ehkäisytabletin sisältämän estrogeenimäärän vähentäminen 50 µg:sta 35 µg:aan on vähentänyt laskimotulpan ilmaantuvuutta 100:sta 15 30:een sataatuhatta naisvuotta kohden. Annoksen vähentäminen edelleen 20 µg:aan ei ole enää pienentänyt vaaraa toivotulla tavalla (Vandenbroucke ym. 1997). Vuonna 1989 Saksan lääkintäviranomaiset kiinnittivät huomiota gestodeenia sisältävien ehkäisytablettien käyttöön liittyviin laskimotukoksiin. Vuosina 1995 96 julkaistiin useita yllättäviä tutkimustuloksia. Esimerkiksi Englannin Committee on Safety of Medicines»pakkojulkaisi» WHO:n (1995) tutkimuksen osan, jossa todettiin, että ehkäisytablettien käyttöön liittyi 4.2-kertainen laskimotukosvaara (95 %:n luottamusväli 3.1 5.6) ei-käyttäjiin verrattuna. Mikä yllättävintä, estrogeenimäärällä ei näyttänyt olevan merkitystä, mutta kolmannen sukupolven progestiini desogestreeli tai gestodeeni li- 1238 R. Kaaja ym.
Sydäninfarktivaara Aivoinfarktivaara 1.5 4 RR = 2.4 RR = 1.8 1.0 3 RR = 1 0.5 RR = 1.1 2 RR = 1 1 RR = 1.3 0 Ei E-tabl. 2. sukupolvi 3. sukupolvi 0 Ei E-tabl. 2. sukupolvi 3. sukupolvi Kuva 3. Sydäninfarktivaara (/100 000 naisvuotta) ehkäisytabletteja käyttämättömillä sekä II tai III polven tabletteja käyttävillä naisilla. RR = suhteellinen riskiluku. Kuva 4. Aivoinfarktivaara (/100 000 naisvuotta) ehkäisytabletteja käyttämättömillä sekä II tai III polven tabletteja käyttävillä naisilla. RR = suhteellinen riskiluku. säsi tukosvaaran 2.6-kertaiseksi (95 %:n luottamusväli 1.4 4.8). Tämä vahvistui muissa vastaavissa tutkimuksissa (Vandenbroucke ym. 1997). WHO:n tutkimuksessa vaara tuli esiin täysimittaisesti neljän kuukauden käytön jälkeen ja meni ohi kolmessa kuukaudessa käytön loputtua. Tutkimuksia on arvosteltu kovasti mm. siitä, että niihin on seurantatutkimuksina voinut liittyä monia virhelähteitä. Kolmannen sukupolven yhdistelmätabletteja on kirjoitettu juuri riskiryhmille. Lisäksi uusia, hiljattain markkinoille tulleita valmisteita on määrätty potilaille, joille aikaisemmat tabletit ovat sopineet huonosti. Potilaista ongelmattomimmat ovat taas jatkaneet heille hyvin sopivan vanhemman valmisteen käyttöä. Sittemmin ilmestyneissä laskimotukosvaaraa selvittäneissä tutkimuksissa on kolmannen sukupolven tabletteihin liittynyt edelleen lievästi suurentunut, noin 1.5 1.7-kertainen laskimotukosvaara toisen sukupolven valmisteisiin verrattuna (Vandenbroucke ym. 1997). Voidaan olettaa, että vähäandrogeenisten kolmannen sukupolven progestiinien yhteydessä etinyyliestradiolin tukosta edistävät ominaisuudet ovat vallitsevampia kuin esimerkiksi levonorgestreelia sisältäviä ehkäisytabletteja käytettäessä. Ehkäisytabletit ja valtimotukosvaara Vaikka varhaisimmat epidemiologiset tutkimukset osoittivat ehkäisytablettien käytön lisäävän sydän- ja aivoinfarktin vaaraa, tuoreet tutkimukset eivät tätä enää tue. Kolmannen sukupolven progestiinien vähäiseen androgeenisuuteen kohdistetut toiveet näyttävät toteutuvan pienempänä sairastuvuutena sydäninfarktiin. Levonorgestreelitablettien käyttäjillä sydäninfarktiriski on 1.8 3.6-kertainen verrattuna eikäyttäjiin (WHO 1997, Taskinen 1998). Kolmannen sukupolven progestiinin käyttäjillä ei todettu suurentunutta riskiä (kuva 3). Sydäninfarktivaara on kuitenkin todennäköisesti suurentunut progestiinityypistä huolimatta, jos ehkäisytabletin käyttäjällä on muita valtimotaudin vaaratekijöitä kuten verenpainetauti ja diabetes ja hän tupakoi. Nämä vaaratekijät vaikuttavat selvimmin sydäninfarktin esiintyvyyteen: tupakoivan yli 40-vuotiaan yhdistelmätablettien käyttäjän sydäninfarktivaara kasvaa lähes 400-kertaiseksi (WHO 1997). Nuoren, alle 35-vuotiaan, tupakoimattoman normaaliverenpaineisen ehkäisytabletteja käyttävän naisen vaara sairastua sydäninfarktiin ei eroa merkitsevästi ehkäisypillereitä käyttämättömän vaaras- 1239
ta. Sydän- tai aivoinfarktin vaarasta ehkäisypillereitä käyttävillä naisilla, joilla on perinnöllinen tukostaipumus, ei ole julkaistu vertailevia tutkimuksia, luultavasti siksi, että tapahtumia esiintyy nuorilla suhteellisen vähän. Onko valtimotukos suurempi uhka ehkäisytablettien käyttäjille kuin laskimotukos? Kuolevuus laskimo- tai valtimotukoksiin on vähäistä ehkäisytabletteja käyttävässä ikäryhmässä. Tuoreen tanskalaisen tutkimuksen mukaan laskimotukoksia esiintyi 15 29-vuotiailla naisilla kaksi kertaa enemmän kuin valtimotukoksia, mutta 30 44-vuotiailla tilanne oli päinvastainen, sillä tässä ryhmässä valtimotukoksia oli 50 % enemmän kuin laskimotukoksia (Lidegaard 1998). Kuolevuus valtimotukokseen oli suurempi kuin laskimotukoksen aiheuttama kuolevuus: 3.5-kertainen alle 30-vuotiailla ja 8.5-kertainen yli 30-vuotiailla. Kun tukosvaaraa analysoitiin molempien tukostyyppien kannalta, toisen sukupolven progestiinia sisältävän ehkäisytabletin todettiin aiheuttavan 30 % enemmän tukoksia, 2.6 kertaa enemmän tukoksista johtuvia kuolemia ja 2.2 kertaa enemmän invaliditeettia verrattuna kolmannen sukupolven progestiiniin. Tämäkin tutkimus on vain suuntaa antava, sillä se on luonteeltaan retrospektiivinen tapaus-verrokkitutkimus. Se kuitenkin tähdentää valtimotulpan vaaran huomioimista ehkäisytablettien käyttäjillä. Hormonikorvaushoito ja laskimotukos Hormonikorvaushoitoa on pidetty varsin turvallisena, eikä sen ole uskottu lisäävän laskimotulppariskiä käytetäänhän siinä ns. luonnollista estrogeenia. Varsin suurta hämmennystä saivatkin aikaan tutkimustulokset, joiden mukaan hormonikorvaushoito suurensi laskimotukos- ja keuhkoveritulppavaaran 2 4-kertaiseksi (taulukko 4) (Daly ym. 1996, Jick ym. 1996, Gutthann ym. 1997). Käytännössä tämä tarkoittaa yhtä ylimääräistä laskimotukosta 5 000:ta hormonikorvaushoitoa saavaa naista kohden vuodessa. Pelkkä estrogeeni lisää tukosvaaraa yhtä Taulukko 4. Hormonikorvaushoito ja laskimotukosvaara. Suhteellinen vaara Absoluuttinen vaara (1/100 000 naisvuotta) Normaaliväestö 1 13 (50 79-vuotiaat naiset) Hormonikorvaushoitoa 2.1 4 26 52 saavat naiset paljon kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä. Vaara näyttää olevan suurin hormonikorvaushoidon ensimmäisen vuoden aikana. Yksi selitys vaaran lisääntymiselle liittynee vaihdevuosien aikaan (perimenopaussi) aloitettuun korvaushoitoon, jolloin omaa estrogeenintuotantoa on vielä jäljellä ja eksogeenisella hormonilla suurennetaan edelleen seerumin estrogeenipitoisuutta. Perimenopaussin jälkeen estrogeenipitoisuus pienenee, esiintyy vähemmän pitoisuusvaihteluja ja laskimotukosvaara vähenee. Vaikka estrogeenin anto ihon kautta vaikuttaa vähemmän hyytymistekijäsynteesiin, se ei epidemiologisten tutkimusten mukaan näyttäisi vähentävän laskimotulppariskiä (Gutthann ym. 1997). Toisaalta tutkimusta, joka olisi suunniteltu juuri tämän asian selvittämiseksi, ei ole vielä julkaistu. Näistä tutkimuksista on myös suljettu pois naiset, joilla on tukoksen vaaratekijöitä, kuten aikaisempi tukos, sydänsairaus, diabetes tai syöpä. Tarvitaan lisää tutkimuksia, ennen kuin hormonikorvaushoidon turvallisuudesta muiden vaaratekijöiden kuten ylipainon, leikkauksen, muun immobilisaation tai perinnöllisen tukostaipumuksen yhteydessä on tietoa. Hormonikorvaushoito ja valtimotukosriski Hormonikorvaushoidon on epidemiologisten seurantatutkimusten valossa todettu suojaavan sydäninfarkteilta. Suurin osa tutkimuksista on tehty etenkin Yhdysvalloissa yleisesti käytetyllä tamman virtsasta eristetyllä konjugoituneella estrogeenilla. Runsaassa 40:ssä tapaus-verrokki- ja seurantatutkimuksessa on lähes poikkeuksetta tuloksena ollut sydäninfarktin määrän pieneneminen puoleen (Grodstein ym. 1996, Sourander ym. 1998). Progestiinilisän merkitystä ei 1240 R. Kaaja ym.
ole vielä arvioitu, sillä tutkimustieto perustuu valtaosin pelkästä estrogeenista saatuun kokemukseen. Erityisesti jo sepelvaltimotautiin sairastuneet näyttivät epidemiologisten tutkimusten valossa hyötyvän hormonikorvaushoidosta. American College of Physicians ja American Heart Association ennättivät jo suositella hormonikorvaushoitoa sydäninfarktin sekundaaripreventioksi. Tuore yhdysvaltalainen satunnaistettu lumekontrolloitu sekundaaripreventiotutkimus (HERS) antoi kuitenkin yllättävän tuloksen (Hulley ym. 1998). Noin 1 400 naista sai konjugoitua estrogeenia ja progestiinia (MPA) ja 1 400 naista lumelääkettä runsaan neljän vuoden ajan. Kaikki naiset olivat jo selvästi ohittaneet perimenopaussivaiheen (keski-ikä 67 v). Vaikka lipidimuutokset olivat ennakoidun positiiviset, ei eroa sydäninfarktien tai sydänkuolleisuuden määrässä havaittu. Sepelvaltimotapahtumia näytti esiintyvän jopa enemmän ensimmäisen vuoden aikana, vähemmän tutkimuksen lopulla (4 5 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta). Hormonia saavassa ryhmässä ilmeni jälleen enemmän tromboembolisia komplikaatioita. Tutkimuksen yllättävän tuloksen syy on vielä epäselvä; ei tiedetä, johtuuko tämä estrogeenipitoisuuden kasvusta tai MPA:sta. Noin 10 %:lla angina pectorista sairastavista naisista todetaan koronaariangiografiassa normaalit sepelvaltimot. Tätä syndrooma X:ää esiintyy eniten menopaussin ohittaneilla naisilla, jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa. Tähän mennessä julkaistut tutkimukset puoltavat estrogeenin suotuisaa vaikutusta sepelsuonten spasmin ehkäisyssä (Rosano ym. 1996). Hormonikorvaushoidolla ei näytä olevan epidemiologisisten tutkimusten perusteella ei-fataaleilta aivoinfarkteilta suojaavaa vaikutusta, ja se voi jopa lisätä TIA-kohtauksia (Grodstein ym. 1996, Pedersen ym. 1997). Sen sijaan se näyttää vähentävän kuolleisuutta aivoinfarktiin (Finucane ym. 1993, Sourander ym. 1998). Viitteitä aivoja suojaavasta vaikutuksesta on saatu tutkimuksissa, joissa on osoitettu Alzheimerin taudin puhkeamisen viivästyvän (Tang ym. 1996). Hormonikorvaushoidon asema sepelvaltimotaudin primaari- ja sekundaaripreventiossa on vielä avoin. Vasta ensi vuosituhannella päätty- vät prospektiiviset sokkotutkimukset antavat kunnollista lisätietoa asiasta. Nykytiedon valossa jo sepelvaltimotautiin sairastuneen naisen hormonikorvaushoidon aloittamiseen tulee suhtautua pidättyvästi. Aiemmin aloitettua korvaushoitoa voidaan jatkaa sepelvaltimotaudin toteamisen jälkeen. Jos sepelvaltimotaudin diagnoosi on epävarma, on syytä aloittaa pienellä estrogeeniannoksella ja suurentaa sitä asteittain, kunnes tavoiteannos on saavutettu. Näin on syytä menetellä siitäkin huolimatta, että potilaan vaihdevuosioireet saattavat aiheellistaa suuremman estrogeeniannoksen käyttämisen. Milloin hormonihoito on vasta-aiheinen? Ehkäisytablettien ja hormonikorvaushoidon vasta-aiheet on lueteltu taulukossa 5. Tilanne on ongelmallisin silloin, kun naisella on perinnöllinen tukostaipumus mutta ei tukosta. Jos tällainen henkilö on käyttänyt ehkäisytabletteja pitkään ehkä hankinnaisten vaaratilanteiden aikanakin tai kokenut raskauksia ongelmitta, ei tablettien käytön jatkamiselle tai korvaushoidolle yleensä ole estettä. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa. Potilaalle on kerrottava tarkasti vaarat ja menettely oireiden yhteydessä. Vaikka vielä ei ole näyttöä siitä, että laastariestrogeeni aiheuttaisi vähemmän laskimotukoksia kuin tablettiestrogeeni, sen käyttöä voidaan harkita tilanteissa, jossa estrogeenihoito katsotaan aiheelliseksi tulppavaarasta huolimatta. Tuolloinkin suositellaan aluksi pieniä annoksia. Jos potilaalla on geenivirheen lisäksi ollut laskimotrombi, ehkäisytabletit ja hormonikorvaushoito jätetään luonnollisesti pois, ellei käytetä antikoagulanttisuojaa. Pitkäaikaisen varfariinilääkityksen aloittaminen pelkästään hormonihoitoa ajatellen ei ole perusteltua, sillä siihen liittyy selvä vuotoriski. Erityistilanteet Leikkaukseen valmistautuvan naisen ei ole syytä lopettaa hormonilääkitystään, sillä ei tiedetä varmasti, kuinka kauan ehkäisytablettien käytön tai hormonikorvaushoidon jälkeen tulppavaara kestää. Lisäksi ei-toivotun raskauden 1241
Taulukko 5. Hormonihoidon aloittamisen suhteellisia (+/-) ja ehdottomia (+) vasta-aiheita. Vasta-aihe Ehkäisytablettien Hormonikorvauskäyttö hoito Aikaisempi laskimotukos/keuhkoembolia + + (idiopaattinen tai perinnöllinen syy) Aikaisempi laskimotukos/keuhkoembolia +/- +/- (ortopedinen leikkaus, hoidettu syöpä) Perinnöllinen tulppataipumus: 1 mutaatio, +/- +/- ellei antitrombiini III:n vajausta Perinnöllinen tulppataipumus: useita mutaatioita + + (tekijä V -homotsygootti/heterotsyg. + protrombiinimutaatio) Muu tukostaipumuksen hankinnainen syy + +/- (fosfolipidivasta-aine) Tuore (< 6 kk) sydäninfarkti + +/- Tuore (< 6 kk) aivoinfarkti + +/- Diabetes (nefro/retinopatia ja verenpainetauti) + +/- Useita sepelvaltimotaudin riskitekijöitä, ikä < 35 v +/- - 1 (verenpainetauti, tupakka, hyperkolesterolemia) Useita sepelvaltimotaudin riskitekijöitä, ikä > 35 v + - 1 (verenpainetauti, tupakka, hyperkolesterolemia) 1 Jos munasarjat on poistettu vaara kasvaa ja hoidon uudelleen aloittamiseen leikkauksen jälkeen liittyy tulppariskin kasvu. Jos naisella on tulppataipumusta lisääviä tekijöitä (ks. taulukot 2 ja 3), hänet suojataan pienimolekyylisellä hepariinilla operaation ja sen jälkeiseksi ajaksi. Samoin jos hormonilääkityksen aikana ilmaantuu jokin muu hankinnainen tilapäinen tukosvaara (taulukko 1), potilas suojataan tämän vaaran ajaksi pienimolekyylisellä hepariinilla harkinnan mukaisesti. Jos hänellä on vahva perinnöllinen tukostaipumus mutta tukosta ei vielä ole esiintynyt, hänen on myös hyvä saada hepariiniprofylaksia edellä kuvatuissa tilanteissa sekä ehkä ennen pitkälle lentomatkalle (yli neljä tuntia) lähtöä. Milloin tukostaipumuksen selvittely on paikallaan? Laskimotukoksen pienen mutta todellisen vaaran vuoksi jokaiselta, jolle harkitaan ehkäisytablettien määräämistä, pitää selvittää perusteellisesti henkilö- ja sukuanamneesi, kartoittaa vaaratekijät ja arvioida yksilöllistä riski-hyötysuhdetta. Arvioinnin tulos pitää kertoa kysyjälle. Tukostaipumuksen laboratorioselvittely on aiheellinen, jos ehkäisytabletteja tai hormonikorvaushoitoa pyytävällä on ollut laskimotukos tai jos ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu perinnöllinen tukokselle altistava häiriö. Näistä yleisimmän eli tekijä V:n mutaation seulontaa on tarkasteltu useissa tutkimuksissa. Kolmen syvän laskimotukoksen välttäminen edellyttäisi erään tutkimuksen mukaan ehkäisytablettien kieltämistä 1 000 naiselta, joilla on tekijä V:n geenivirhe. Yhden fataalin keuhkoembolian estäminen vaatisi 500 000 naisen seulontaa, jotta löydettäisiin ne 20 000 25 000 naista, joilta ehkäisypillerin käyttö pitäisi kieltää. Suuntaamatonta tutkimista, seulontaa, ei täten pidetä perusteltuna. Lopuksi Sekä ehkäisytablettien käyttöön että hormonikorvaushoitoon liittyy varsinkin alkuvaiheessa laskimotukosvaaran lisääntyminen. Hormonikorvaushoidon alkuun liittyvää tukosvaaraa voitaneen vähentää myöhentämällä hoidon aloi- 1242 R. Kaaja ym.
tusta tai aloittamalla korvaushoito pienellä annoksella. Hormonikorvaushoidon valtimotukoksia ehkäisevä vaikutus on ilmeinen, mutta asian selvittävät etenevät sokkotutkimukset ovat vasta menossa. On odotettavissa, että sekä hankinnaisten että perinnöllisten vaaratekijöiden parempi ymmärtäminen tekee näistä hoidoista entistä turvallisempia. Kirjallisuutta Bertina R M, Rosendaal F R. Venous thrombosis the interaction of genes and environment. N Engl J Med 1998; 338: 1840 1. Bloemenkamp K W M, Rosendaal F R, Helmehost F M, Buller H R, Vandenbroucke J P. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing third-generation progestagen. Lancet 1995; 436: 1593 6. Crook D. Do different brands of oral contraceptives differ in their effects on cardiovascular disease? Br J Obstet Gynecol 1997; 104: 516 20. Daly E, Vessey M P, Hawkins M M, Carson J L, Gough P, Marsh S. Risk of venous thromboembolisma in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977 80. Finucane F F, Madans J H, Bush T L, Wolf P H, Kleinman J C. Decreased risk of stroke among postmenopausal hormone users: results from a national cohort. Arch Intern Med 1993; 153: 73 9. Grodstein F, Stampfer M J, Manson J E, Colditz G A, ym. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996: 335: 453 61. Gutthann S P, Rodriguez A G, Castellsague J, Oliart A D. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997; 314: 796 800. Hulley S, Grady C, Bush T, ym. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605 13. Jick H, Derby L E, Myers M W, Vasilakis G, Newton K M. Risk of hospitaladmission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981 3. Kauppila A. Progestiinien merkitys vaihdevuosien hormonikorvaushoidossa. Duodecim 1996; 112: 1097 1103. Lidegaard O. Thrombotic diseases in young women and the influence of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: S62 7. Martinelli I, Saccchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci P M. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998; 338: 1793 7. Pedersen A T, Lidegaard O, Kreiner S, Ottesen B. Hormone replacement therapy and risk of non-fatal stroke. Lancet 1997; 350: 1277 83. Rosano G M, Peters N S, Lefroy D, ym. 17-beta-estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J Am Coll Cardiol 1996; 28(6): 1500 5. Rosenberg L, Palmer J R, Sands M I, ym. Modern oral contraceptives and cardiovascular disease. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 707 15. Rosendaal F. Thrombosis in the young: epidemiology and risk factors. A focus on venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78(1): 1 6. Rosing J, Tans G, Nicolaes G A F, ym. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in women using second- and third generation contraceptives. Br J Haematol 1997; 97: 233 8. Rutanen E-M, Lähteenmäki P. Vaihdevuosi-ikäinen vastaanotolla. Duodecim 1996; 112: 1031 2. Rutanen E-M, Ylikorkala O. Vaihdevuosien lääkehoito. Kapseli No 28, 1998. Salmi T. Hormonikorvaushoito onko siitä haittoja? Suom Lääkäril 1997; 27: 3069 70. Sourander L, Rajala T, Räihä I, Mäkinen J, Erkkola R, Helenius H. Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998; 352: 1965 9. Tang M-X, Jacobs D, Stern Y, ym. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer s disease. Lancet 1996; 348: 429 32. Taskinen M-R. Oestrogen replacement therapy and coronary heart disease. Ann Med 1998; 30: 443 51. Vandenbroucke J P, Helmenhorst F M, Bloemenkamp K W M, Rosendaal F R. Third-generation oral contraceptive and deep venous thrombosis: from epidemiologic controversy to new insight in coagulation. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 887 91. Vilska S. Vaihdevuosien hormonikorvaushoidon aloitus ja seuranta. Duodecim 1996; 112: 1083 7. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582 8. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997; 349: 1202 9. RISTO KAAJA, dosentti, erikoislääkäri risto.kaaja@huch.fi OSKARI HEIKINHEIMO, dosentti, sairaalalääkäri HYKS:n naistenklinikka Haartmaninkatu 2, 00290 Helsinki Jätetty toimitukselle 5.1.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 22.4.1999 VESA RASI, dosentti, osastonylilääkäri SPR Veripalvelu Kivihaantie 7, 00310 Helsinki 1243