KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN SYÖPÄKESKUKSESSA AIVOMETASTASOINNIN VUOKSI SÄDEHOIDETUT POTILAAT VUOSINA

KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN SYÖPÄKESKUKSESSA AIVOMETASTASOINNIN VUOKSI SÄDEHOIDETUT POTILAAT VUOSINA 2005 2013 INDIKAATIOT, TOTEUTUS JA HOITOTULOKSET Taneli Kuusinen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Lääketieteen laitos/ Lääketiede Maaliskuu 2016

Sisältö 1. Johdanto... 3 2. Aivometastaasit... 4 2.1 Epidemiologia... 4 2.2 Eteneminen ja ennuste... 5 2.3 Oireet ja diagnostiikka... 6 2.4 Hoito... 7 2.5 Säteilyn vaikutukset... 9 2.6 Hoidon vaikutukset... 10 2.7 Stereotaktinen sädehoito... 11 3. Menetelmät ja aineisto... 12 3.1 Kokoaivosädehoidetut sekä stereotaktisesti sädehoidetut potilaat... 14 3.2 Leikatut potilaat... 15 3.3 Kallonluun metastaasit... 16 3.4 Profylaktisesti hoidetut potilaat... 16 4. Tulokset... 18 5. Pohdinta... 25 6. Lähdeluettelo... 28 2

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma Kuusinen Taneli Markunpoika: Kuopion yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa aivometastasoinnin vuoksi sädehoidetut potilaat vuosina 2005-2013. Indikaatiot, toteutus ja hoitotulokset. Opinnäytetutkielma, 30 sivua, 2 liitettä (2 sivua) Tutkielman ohjaajat, professori Päivi Auvinen, maisteri Janne Heikkilä Maaliskuu 2016 Asiasanat: tutkiminen, lääketiede, syöpä, sädehoito, aivometastaasit, Aivometastaasipotilaiden ennuste on lähtökohtaisesti heikko. Tärkeimpänä hoitomuotona on tällä hetkellä kokoaivosädehoito sekä stereotaktinen sädehoito. Myös joissain tapauksissa aivometastaasin leikkaushoito tulee kyseeseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin aivometastaasipotilaiden odotettavissa olevaa elinikää sekä myös aivometastaasipotilaiden hoidon laadukkuutta Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Myös pienenä aineistona oli leikatut potilaat ja kallon luussa sijaitsevat metastaasit sekä profylaktisesti hoidetut potilaat. Potilaiksi valittiin vuosina 2003-2013 Kuopion yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa hoidetut potilaat. Näistä potilaiden tiedoista kerättiin eri muuttujia Miranda-järjestelmästä ja niiden merkittävyyttä analysoitiin Statistical Package for Social Science (SPSS)-ohjelmalla. Aineistosta poistettiin ne potilaan joiden kuolinaikaa ei pystytty varmentamaan. Kaikkien potilaiden keskimääräinen eliniänodote primäärikasvaimen diagnoosista oli 17 kuukautta, sama eliniänodote oli myös kokoaivosädehoidetuilla potilailla. Aivometastaasidiagnoosin jälkeen keskimääräinen eliniänodote oli 3 kuukautta. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla se oli vain 2 kuukautta. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla tilastoja analysoitiin vielä tarkemmin monimuuttuja-analyysillä. Primäärikasvaimendiagnoosista katsoen elinajanodotteeseen merkittävästi vaikuttivat syöpätyyppi, ikä sekä sukupuoli. Sädehoidon aloituksesta katsoen elinajanodotteeseen merkittävästi vaikuttivat sukupuoli sekä sädehoidontyyppi. Lisäksi arvioitiin kuinka moni potilaista oli elossa vielä kuusi viikkoa sädehoidon jälkeen. 72 potilasta (37.5%) menehtyi ennen kuin kuusi viikkoa oli kulunut sädehoidon aloituksesta. 120 potilasta (62.5%) potilaista eli yli kuusi viikkoa sädehoidon aloituksesta. Tuloksia verrattiin kansainvälisiin tutkimuksiin ja huomattiin, että elinajanodote sädehoidon aloituksen jälkeen on hieman pienempi kuin muualla. Kuitenkin eliniänodote primäärikasvaimendiagnoosista katsoen on sama. Tämä kertoo sen, että hoito kokonaisuudessaan on yhtä laadukasta Kuopion yliopistollisessa sairaalassa, kuin muualla. Hoitopääsy voi kuitenkin hieman viivästyä. Toisaalta hoidettujen potilaiden keskiikä on kuitenkin hieman korkeampi tässä tutkimuksessa kuin muualla. Tämä voi selittää osittain huonommat hoitotulokset. Kaiken kaikkiaan Kuopion yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa annetaan aivometastaasipotilaille kansainvälisesti vertaillen laadukasta hoitoa. Hoitoon pääsy vaikuttaa hieman viivästyvät, mutta tästä ei voida tämän tutkimuksen perusteella vetää varmoja johtopäätöksiä. Lisätutkimuksia aiheesta tarvitaan.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine Kuusinen Taneli Markunpoika : Patients with brain metastases treated with radiotherapy in Kuopio University Hospital in years 2005-2013. Indications, execution and treatment outcomes. Thesis, 30 pages, 2 appendixes (2 pages) Tutors:, professor Päivi Auvinen, Master Janne Heikkilä March 2016 Keywords: study, medicine, cancer, radiotherapy, brain metastases, Prognosis for patients with brain metastases is known to be poor. Most important treatment at this moment is whole brain radiotherapy and stereotactic radiosurgery. Also in some cases surgery could be used to treat brain metastases. In this study we examine life time expectancy of patients with brain metastases and also quality of treatment in Kuopio University Hospital. There was also small sample of patients who have been in surgery and patients with metastases in skull bones and patients with prophylactic radiotherapy. Patients we selected were treated in Kuopio University Hospitals Cancer center in years 2003-2013. From these patients we study different variables from Miranda-system and examine their significance with Statistical Package for Social Science (SPSS)-software. We remove patients whose time of death can t make sure of. All of the patient s median life time expectancy from primary tumors diagnosis was 17 months. Patients with whole brain radiotherapy had same life time expectancy. After brain metastases diagnosis median life time expectancy was 3 months and patients with whole brain radiotherapy it was 2 months. Also we study how many patients were alive six weeks after treatment. 72 patients (37.5 %) died before six weeks had passed from starting of radiotherapy. 120 patients (62.5 %) lived over six weeks from starting of radiotherapy. We compared our results to internationals studies and learn that our patients life time expectancy from starting of radiotherapy we little shorter than elsewhere. However life time expectancy from primary tumors diagnosis were same as in international studies. This tells us that treatment in Kuopio University Hospital is same quality as elsewhere. However, access to treatment may be delayed slightly. Secondly median age of patients was higher in this study than elsewhere. This may explain inferior treatment results. All in all in Kuopio University Hospitals Cancer center treatment for patients with brain metastases is high quality in international standards. Access to treatment may be delayed slightly but we can t be certain at this. Further studies will be needed.

1. Johdanto Aivometastaasi on kallonsisäinen kasvain, joka on lähtöisin muualla elimistössä sijaitsevasta primäärikasvaimesta (Isola 2013). Aivometastaaseilla on tunnetusti huono ennuste (Nussbaum ym. 1996). Sädehoidon tultua mahdolliseksi aivometastaasien hoitaminen otti suuren askeleen eteenpäin. Sädehoidosta huolimatta aivometastaasien hoito on edelleenkin lähes jokaisessa tilanteessa palliatiivista. Palliatiivinen hoito tarkoittaa siis sitä, että ei pyritä parantavaan hoitotulokseen vaan yritetään mahdollisuuksien mukaan helpottaa potilaan oireita ja lisätä oireetonta elinaikaa. Koska kyse on yleensä vaikeasti sairaista potilaista, tulee hoidon tarpeellisuutta eri tilanteissa pohtia. Jossain tapauksissa oireet voitaisiin saada kuriin oireenmukaisella lääkityksellä, jolloin potilasta ei tarvitsisi altistaa turhille hoitotoimenpiteille. Tässä tutkimuksessa selvitettiin kokoaivosädehoidon tehokkuutta Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Taustatietojen hankkimisessa käytettiin suomalaista Kustannus Oy Duodecimin syöpätautien oppikirjaa (Syöpataudit 2013) sekä alan kansainvälistä kirjallisuutta. Lisäksi tietoja haettiin alan tutkimusjulkaisuista, joista osaan tämän tutkimuksen tuloksia myös vertailtiin. Vertailulla pyrittiin selvittämään Kuopiossa annettavan hoidon laadukkuutta kansainvälisellä tasolla. Aineistona käytettiin Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) hoidettuja potilaita, joilla oli radiologisesti varmennettu aivometastaasi diagnoosi ja joita oli hoidettu kokoaivosädehoidolla (=koko aivojen alueelle annettavaa sädehoitoa). Tämä hoito toteutetaan tyypillisesti fraktioidusti 3:n tai 4:n Gy:n päiväannoksin kokonaisannokseen 30 Gy tai 20 Gy. Pienenä vertailevana aineistona oli potilaita, joilla oli kallon luun metastaasi, leikkauksella hoidettu metastaasi, sekä potilaita joille oli profylaktisesti annettu kokoaivosädehoitoa. 3

2. Aivometastaasit 2.1 Epidemiologia Primäärikasvaimesta irtoaa syöpäsoluja, jotka tunkeutuvat imusuonistoon tai verenkiertoon, näin ne pääsevät kulkeutumaan muualle elimistöön (Isola 2013). Päästäkseen metastasointipaikkaan syöpäsolujen on kyettävä kulkeutumaan hiussuonen epiteelin läpi, ja selvitäkseen uudessa ympäristössä syöpäsolujen on muokattava lähiympäristö kasvulleen suotuisaksi (Isola 2013). Kliinisesti merkittävän metastaasin kasvuun vaikuttaa enemmän otollinen kasvuympäristö kuin syöpäsolujen määrä verenkierrossa (Isola 2013). Esimerkiksi rintasyöpäpotilailla on osoitettu olevan syöpäsoluja veressä, mutta vain noin kolmasosalle rintasyöpäpotilaista kehittyy kliinisesti merkittäviä metastaaseja (Isola 2013). Päästäkseen muodostamaan aivometastaaseja syöpäsolujen pitää läpäistä veri-aivoeste (Larson ym. 2011). Veri-aivoesteen läpäisy tapahtuu erilaisten solupinnan reseptorien ja hajottavien entsyymien avulla (Larson ym. 2011). Koska aivometastaasien synty vaatii syöpäsoluilta erilaisia ominaisuuksia kuin muualla elimistössä, on mahdollista, että samat syöpäsolut eivät pysty muodostamaan metastaaseja muihin elimiin (Larson ym. 2011). Usein potilaalta löytyvä kallonsisäinen kasvain on aivometastaasi, ja noin 10 %:lla se on ensimmäinen oire syövästä (Jääskeläinen ym. 2013). Jääskeläisen ym. (2013) mukaan 25 %:lle syöpäpotilaista muodostuu aivometastaaseja. Yleisimmät primäärikasvainten lähtökohdat ovat keuhko (18 64 %), rinta (2 21 %), suolisto (2 12 %), melanooma (4 16 %), munuainen (1 8 %), kilpirauhanen (1 10 %) ja tuntematon sijainti (1 18 %) (Larson ym. 2011). Suurimmalla todennäköisyydellä aivometastaaseja syntyy melanoomapotilaille (Amer 1978). Melanoomaan menehtyneistä potilaista noin 50 %:lla on aivometastaaseja kuolinhetkellä (Amer 1978). Melanoomalle sekä keuhkosyövälle on tyypillistä muodostaa useita aivometastaaseja (Delattre ym. 1988). Yksittäisiä aivometastaaseja muodostuu yleisesti rinta-, munuais- ja suolistosyövissä (Delattre ym. 1988). Tyypillisin paikka aivometastaasille on isoaivot, joihin muodostuu 80 % aivometastaaseista (Nussbaum ym. 1996). Pikkuaivoissa esiintyy 15 % aivometastaaseista ja aivorungossa alle 5 % (Nussbaum ym. 1996). 4

Osa kasvaintyyppien aivometastaaseista on vähemmän herkkiä sädehoidolle (Dziggel ym. 2014). Kasvaintyyppejä, joiden aivometastaaseihin sädehoito vaikuttaa vähemmän, ovat esimerkiksi munuaiskasvaimet, melanooma ja suoliston kasvaimet (Dziggel ym. 2014). 2.2 Eteneminen ja ennuste Aivometastaasit diagnosoidaan keskimäärin 12 kuukauden päästä primäärikasvaimen diagnoosista (Nussbaum ym. 1996). Aivometastaasien diagnosointiaika vaihtelee kuitenkin suuresti kasvaintyypin mukaan. Rintasyövässä aivometastaasien diagnosointiaika on pisin, sen ollessa 53 kuukautta primäärikasvaimen diagnoosista (Nussbaum ym. 1996). Pienisoluisessa keuhkosyövässä aika on lyhin ja aivometastaasit diagnosoitiin jo keskimäärin kolme kuukautta primäärikasvaimen diagnoosin jälkeen (Nussbaum ym. 1996). Aivometastaaseja sairastavat potilaat menehtyvät keskimäärin neljän kuukauden päästä aivometastaasidiagnoosista (Nussbaum ym. 1996). Aivometastasoinnin ja menehtymisen välisessä ajassa esiintyy suurta vaihtelua eri syöpätyypeittäin (Nussbaum ym. 1996). Nopeimmin menehtyvät pienisoluista keuhkosyöpää sairastavat, noin kolmessa kuukaudessa (Nussbaum ym. 1996). Pisin odotettavissa oleva elinaika on eturauhassyöpäpotilailla, jotka elävät keskimäärin 13 kuukautta aivometastaasidiagnoosin jälkeen (Nussbaum ym. 1996). Selviytymisennusteeseen vaikuttaa myös aivometastaasien määrä. Keskimääräinen elinikä yksittäistä aivometastaasia sairastavalla potilaalla on viisi kuukautta, kun taas useita aivometastaaseja sairastavalla potilaalla se on kolme kuukautta (Nussbaum ym. 1996). Ennusteeseen vaikuttaa myös potilaan ikä: alle 60-vuotiailla ennuste on viisi kuukautta, kun taas 60-vuotiailla ja siitä vanhemmilla ennuste on kolme kuukautta (Nussbaum ym. 1996). Aivometastaaseja voidaan hoitaa muun muassa leikkauksella tai sädehoidolla (Nussbaum ym. 1996). Hoidolla on merkittävä vaikutus potilaan ennusteeseen (Nussbaum ym. 1996). Hoidetuilla potilailla odotettavissa oleva elinikä on 11 kuukautta, kun ilman hoitoa se on kolme kuukautta (Nussbaum ym. 1996). Aivometastaasipotilaiden luokitteluun on erilaisia tapoja, joista yksi on RPA-luokitus (Recursive partitioning analysis) (Gaspar ym. 1997). RPA-luokituksessa huomioidaan potilaan ikä (yli vai alle 65 vuotta), Karnofskyn luokitus (KPS yli vai alle 70), onko potilaan systeeminen syöpäsairaus hallinnassa ja onko potilaalla aivojen ulkopuolisia metastaaseja 5

(Gaspar ym. 1997). Potilaat jaetaan näiden muuttujien perusteella kolmeen ryhmään (Gaspar ym. 1997). Ryhmässä yksi potilaan ikä on alle 65 vuotta, KPS 70, systeeminen syöpäsairaus on hallinnassa ja hänellä ei ole aivojen ulkopuolisia metastaaseja (Gaspar ym. 1997). Ryhmään kolme kuuluvat potilaat, joilla KPS < 70. Ryhmään kaksi kuuluvat kaikki jäljelle jäävät potilaat (Gaspar ym. 1997). Ryhmässä yksi keskimääräinen elinaika on 7,1 kuukautta, kun taas ryhmässä kolme se on vain 2,3 kuukautta (Gaspar ym. 1997). Toinen käytetty tapa aivometastaasipotilaiden luokitteluun on GPA-luokitus (Graded Prognostic Assessment) (Sperduto ym. 2008). Siinä huomioidaan neljä muuttujaa: potilaan ikä, Karnofskyn luokitus (KPS), keskushermostometastaasien määrä sekä aivojen ulkopuolisten metastaasien olemassaolo (Sperduto ym. 2008). Jokaisesta muuttujasta saa pisteitä 0, 0,5 tai 1 (Sperduto ym. 2008). Kokonaispisteet kertovat ennusteesta: 4 3,5 pistettä ennustaa keskimääräiseksi elinajaksi 11 kuukautta, 3 pistettä tarkoittaa 6,9 kuukautta, 1,5 2,5 tarkoittaa 3,8 kuukautta ja 0 1 pistettä ennustaa keskimääräiseksi eliniäksi vain 2,6 kuukautta (Sperduto ym. 2008). 2.3 Oireet ja diagnostiikka Aivometastaaseista potilaalle aiheutuvat oireet riippuvat aivometastaasien sijainnista (Nussbaum ym. 1996). Oireet voidaan jakaa paikallis- ja paineoireisiin (Nussbaum ym. 1996). Yleensä oireet etenevät nopeasti (Nussbaum ym. 1996). Yleisimpiä kliinisiä oireita ovat päänsärky (24 %), muutokset psyykkisessä tilassa (24 %), kouristukset (16 %), halvausoireet (16 %), tasapainovaikeudet (9 %), näköhäiriöt (6 %) sekä pahoinvointi (5 %) (Nussbaum ym. 1996). Diagnostiikka perustuu oireiden tunnistamiseen ja aivometastaaseja tulisi epäillä aina syöpäpotilaan kärsiessä edellä mainituista oireista (Platta ym. 2010). Varmistus aivometastaaseista saadaan tietokonetomografialla tai magneettikuvantamisella (Jääskeläinen ym. 2013). Magneettikuvantamisessa saadaan tieto aivometastaasien todellisesta määrästä (Jääskeläinen ym. 2013). Yleensä samalla tehdään koko vartalon tietokonekuvaus, magneettikuvaus tai PET-kuvaus, jolloin saadaan tieto syövän levinneisyydestä muissa kehon osissa (Jääskeläinen ym. 2013). 6

2.4 Hoito Hoidossa otetaan huomioon potilaan yleistila sekä syövän levinneisyys (Jääskeläinen ym. 2013). Lisäksi aivometastaasien määrä vaikuttaa hoidon valintaan (Jääskeläinen ym. 2013). Yksittäisiin aivometastaaseihin suositeltavia hoitoja ovat leikkaushoito tai stereotaktinen sädehoito (Jääskeläinen ym. 2013). Useisiin aivometastaaseihin yleisimmin käytetty hoito on kokoaivosädetys sekä kortikosteroidihoito (Jääskeläinen ym. 2013). Aivometastaasien hoidossa kortikosteroidit toimivat oirelääkkeinä (Larson ym. 2011). Käytetyin valmiste on deksametasoni (Larson ym. 2011). Kortikosteroidit helpottavat paineoireita, sillä niillä on antiödeeminen vaikutus (Larson ym. 2011). Kortikosteroidit voivat joissain tapauksissa olla riittävä hoito poistamaan potilaan aivo-oireet (Jääskeläinen ym. 2013). Kortikosteroidi-lääkitys voi auttaa nopeimmillaan yhdessä vuorokaudessa, mutta oireet pysyvät poissa vain kuukauden ajan (Kouri ja Tenhunen 2013). Pelkästään kortikosteroideilla hoidettujen potilaiden keskimääräinen elinikä on 1 2 kuukautta (Andrews ym. 2004). Larson työtovereineen (2011) ei kuitenkaan ole täysin vakuuttunut kortikosteroidien hyödystä kaikille potilaille, vaikka kortikosteroidit usein helpottavat oireita ja magneettikuvassa nähdään turvotuksen laskua. Heidän epäilynsä perustuu Hempenin tutkimusryhmän (2002) tutkimukseen, jossa selvisi, että oireettomat potilaat eivät kärsineet kokoaivosädehoidon haitoista vaikka heille ei ollut aloitettu deksametasoni-lääkitystä. Näin ollen deksametasoni-lääkitystä ei tarvitsisi aloittaa oireettomille potilaille profylaktisesti (Hempen ym. 2002). Oirelääkkeenä käytetään myös epileptisiä kohtauksia estävää lääkitystä, mutta näiden käyttö on perusteltua vain silloin, kun potilas kärsii kohtausoireista (Larson ym. 2011). Kokoaivosädehoidossa käytetään fraktiointia eli kokonaissädeannos annetaan pienemmissä erissä (Kouri ja Tenhunen 2013). Fraktioinnin käytön syynä ovat havainnot, että se mahdollistaa suuremman kokonaissädeannoksen saamisen kasvaimiin (Kouri ja Tenhunen 2013). Samalla myös muihin kuin kasvainkudoksiin kohdistuvat haitat ovat pienemmät (Kouri ja Tenhunen 2013). Kokoaivosädehoidon annos on tyypillisesti 30 Gy, se toteutetaan 10 fraktion sarjoissa, ja hoito kestää kokonaisuudessaan kaksi viikkoa (Jääskeläinen ym. 2011). Yleisesti käytössä on myös 20 Gy:n annos; 5 fraktion sarjoissa, jolloin hoitoaika saadaan lyhennettyä viikkoon (Dziggel ym. 2014). Annosta voitaisiin myös nostaa, sillä Radesin tutkimusryhmän (2012) mukaan potilailla, jotka saivat 40 Gy:n 7

annoksen 20 fraktion sarjassa, oli parempi ennuste verrattuna 30 Gy:n annoksen saaneisiin potilaisiin. Tämä ilmiö korostui potilailla, joiden syöpäkasvain oli vähemmän sädeherkkä ja joiden kokonaistilanne oli muuten hyvä sairauden suhteen (Rades ym. 2012). Dziggelin tutkimusryhmän (2014) lähteiden mukaan potilaat, joilla odotettavissa oleva elinikä on lyhempi, hyötyisivät viikon kestävästä hoidosta, sillä näin saataisiin minimoitua sairaalassaoloaika. Kuitenkin paremman ennusteen potilailla pienemmillä kerta-annoksilla toteutettu sädehoito on turvallisempi, sillä se vähentää pitkäaikaisia neurokognitiivisia haittoja (DeAngelis L ym. 1989). Aivometastaaseja voidaan hoitaa myös leikkauksella, jossa aivometastaasi pyritään poistamaan kokonaan (Jääskeläinen ym. 2013). Usein tämä voidaan tehdä pienestä aivokuoren avauksesta (Jääskeläinen ym. 2013). Leikkaushoitoa suositetaan yleensä potilaalle, jolla on vain yksi aivometastaasi (Jääskeläinen ym. 2013). Leikkaushoitoa kuitenkin voidaan tehdä myös potilaalle, jolla on useita aivometastaaseja (Bindal 1993). Bindal tutkimusryhmineen (1993) totesi, että jos kaikki aivometastaasit pystytään poistamaan leikkauksella, niin poistoja tulisi yrittää vaikka se vaatisikin useita erillisiä leikkauksia. Jos kaikkia aivometastaaseja ei pystytä leikkauksella poistamaan, niin silloin leikkaushoitoa tulisi harkita vain oireileviin aivometastaaseihin (Larson ym. 2011). Leikkaushoidon tulokseen vaikuttaa eniten potilaan systeeminen syöpäsairauden tila, jonka pitäisi olla kokonaan poissa tai ainakin selvästi hallinnassa (Larson ym. 2011). Huono yleiskunto, huono neurologinen status, korkea ikä, miessukupuoli sekä lyhyt aika primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasin diagnoosiin ovat kaikki huonoja ennusmerkkejä leikkauksen tuloksen kannalta (Larson ym. 2011). Lisäksi aivometastaasin tulisi olla sellaisessa aivojen osassa, että se pystytään leikkauksella poistamaan (Larson ym. 2011). Leikkaushoitoon yhdistetään yleensä kokoaivosädehoito (Larson ym. 2011). Käytössä on myös vaihtoehtoinen sädehoitomenetelmä, ns. brakyterapia, jossa kirurgisesti asetetaan säteilylähde metastaasialueelle (Larson ym. 2011). Näin minimoidaan muiden kudosten saama säteilyannos ja maksimoidaan metastaasialueen saama säteilyannos (Larson ym. 2011). Wernicke (2014) tutkimusryhmineen totesi brakyterapian tehokkaaksi ja hoidon haitat vähäisiksi. Brakyterapian jälkeen ei ole havaittu säteilyn aiheuttamaa nekroosia ja hoito on muutenkin hyvin siedetty (Wernicke 2014). Tämä on etu kokoaivosädehoitoon nähden, jossa on huonona puolena lyhyt- ja 8

pitkäaikaiset haittavaikutukset (Wernicke 2014). Brakyterapiaa voidaan myös antaa leikkauksen yhteydessä, joten se vähentää potilaan hoitojakson kestoa verrattuna kokoaivosädehoitoon, jossa potilaan täytyy käydä hoidossa kerran päivässä 5 10 päivän ajan (Wernicke 2014). Solunsalpaajahoidon merkitys aivometastaasien hoidossa on ollut vähäinen (Van den Bent 2003). Aivoissa olevan veri-aivoesteen on tiedetty estävän sytostaattien pääsyn aivokudokseen (Van den Bent 2003). Van den Bentin (2003) mukaan aivometastaasien kasvun aikana muodostuvissa verisuonissa ei olisi veri-aivoestettä. Tämän ilmiön takia sytostaattien vaikutus olisi samanlainen primäärikasvaimeen sekä aivometastaaseihin (Van den Bent 2003). Van den Bentin (2003) mukaan solunsalpaajahoidon valinnassa tulisi kiinnittää enemmän huomiota sytostaatin tehoon kuin siihen, pystyykö se läpäisemään veri-aivoesteen. Tehokkaimpia solunsalpaajia ovat olleet lapatinibi HER-2-positiivisten rintasyöpien aivometastaasien hoidossa sekä temotsolomidi melanooman aivometastaasien hoidossa (Jääskeläinen ym. 2013). Solunsalpaajia käytetään ennen kaikkea sädehoidon lisänä (Larson ym. 2011). 2.5 Säteilyn vaikutukset Ionisoivan säteilyn vaikutukset voidaan jakaa kolmeen luokkaan: heti syntyviin fysikaalisiin vaikutuksiin, fysikaalisen vaiheen muutoksista johtuvaan kemialliseen vaiheeseen ja myöhemmin esille nouseviin biologisiin vaikutuksiin, joiden syntymisessä kuluu aikaa sekunneista jopa vuosiin (Kouri ja Tenhunen 2013). Kun säteilyn energia on tarpeeksi suuri ja se kulkee solun läpi, silloin se irrottaa solun molekyylien elektroneja eli ionisoi niitä (Kouri ja Tenhunen 2013). Tästä käytetään nimitystä fysikaalinen vaihe (Kouri ja Tenhunen 2013). Seuraavassa vaiheessa, jota kutsutaan kemialliseksi vaiheeksi, tapahtuu kemiallisia reaktioita, joissa osapuolina ovat fysikaalisessa vaiheessa syntyneet säteilyn ionisoimat molekyylit ja solun muut osaset (Kouri ja Tenhunen 2013). Säteilyn aiheuttamat vaikutukset soluun jaetaan kahteen osaan: suoraan sekä epäsuoraan vaikutukseen (Kouri ja Tenhunen 2013). Suorasta vaikutuksesta puhutaan säteilyenergian kohdistuessa suoraan kohdemolekyyliin. Tämä on tyypillistä alfa- ja neutronisäteilylle (Kouri ja Tenhunen 2013). Epäsuorassa vaikutuksessa energia kohdistuu solun vesimolekyyleihin, jotka hajoavat vapaiksi radikaaleiksi (Kouri ja Tenhunen 2013). Solun 9

muut osat reagoivat radikaalien kanssa, jolloin niiden rakenne muuttuu (Kouri ja Tenhunen 2013). Voimakkaasti vapaiden radikaalien kanssa reagoi solussa oleva happi (Kouri ja Tenhunen 2013). Tämä reaktio synnyttää peroksideja, jotka ovat solulle erittäin haitallisia (Kouri ja Tenhunen 2013). Se on tyypillistä elektroni- ja fotonisäteilylle (Kouri ja Tenhunen 2013). Kemiallisessa vaiheessa esiintyvät vapaat radikaalit voivat myös reagoida solun DNA:n kanssa ja näiden reaktioiden katsotaan selittävän suuren osan säteilyn soluja tuhoavasta vaikutuksesta (Kouri ja Tenhunen 2013). Erityisen kriittisiä vaurioita solulle ovat DNA-molekyylin kaksoisjuosteen katkeamiset. Vaikutusta on myös solukalvolle aiheutuvista vaurioista (Kouri ja Tenhunen 2013). 2.6 Hoidon vaikutukset Sädehoidon haittavaikutuksien kehittyminen kliinisesti havaittaviksi vaihtelee suuresti (Larson ym. 2011). Haittavaikutuksien kehittymisnopeus riippuu kohdekudoksen jakaantumisnopeudesta ja sen vuoksi kokoaivosädehoidon aiheuttamat keskushermoston haitat ilmenevät usein myöhään, lukuun ottamatta sädetyksen aiheuttamaa aivopaineen nousua (Larson ym. 2011). Välittömiä haittavaikutuksia kokoaivosädehoidosta ovat hiustenlähtö sekä ihon ärsytys (Larson ym. 2011). 2 6 kuukautta aivojen sädehoidon jälkeen potilaalla esiintyy subakuuttia oireyhtymää, jossa potilas kärsii väsymyksestä ja päänsärystä (Kouri ja Tenhunen 2013). Tähän syynä lienevät paikalliset kudosnekroosit (Kouri ja Tenhunen 2013). Nekroosi korostuu, jos tiettyä aluetta on sädetetty suurella annoksella (Kouri ja Tenhunen 2013). Tällöin oireet tulevat kuitenkin myöhemmin, 6 24 kuukauden kuluttua (Kouri ja Tenhunen 2013). Oireiden esiintyvyys on selvästi sädehoitoannoksesta riippuvainen (Kouri ja Tenhunen 2013). Myös kuulohäiriöitä on esiintynyt osalla potilaista (Larson ym. 2011). Pitkäaikaishaittoja on myös raportoitu kokoaivosädehoidon jälkeen (Larson ym. 2011). Taustalla ovat oletettavasti sädehoidon vaikutukset valkeaan aineeseen aivoissa (Larson ym. 2011). DeAngelisin tutkimusryhmä (1989) on arvioinut, että 19 % kokoaivosädehoidetuista potilaista kärsi dementiasta vuosi hoidon jälkeen. Dementian syntyminen riippuu fraktiokoosta, sillä alle kolmen Gy/fraktio annoksella hoidetuista potilaista kukaan ei kärsinyt dementiasta yhden vuoden jälkeen (DeAngelis ym. 1989). Larson työryhmineen (2011) arvelee, että nykyisillä hoitomenetelmillä dementian syntymisen riski on pieni. Nykytekniikalla pystytään 10

vähentämään säteilyannosta niissä aivojen osissa, joita halutaan suojella säteilyn haitoilta (Larson ym. 2011). Kokoaivosädehoito pystytään myös toistamaan tarvittaessa, mutta tällöin hoidon kohteena pitää olla potilas, jonka odotettavissa oleva elinaika on alle kuusi kuukautta (Larson ym. 2011). Tällöin riski säteilyn aiheuttamien myöhäishaittojen kehittymiselle on pieni (Larson ym. 2011). Kokonaisannosta myös lasketaan tai hoito annetaan useammassa fraktiossa (Larson ym. 2011). 2.7 Stereotaktinen sädehoito Stereotaktinen sädehoito kohdistetaan suoraan aivometastaasiin ja siinä käytetään suurempia sädeannoksia kohteeseen (Kouri ja Tenhunen 2013). Käytetyimmät laitteet tähän ovat Gamma-Knife-laite sekä lineaarikiihdytin (Kouri ja Tenhunen 2013). Niiden toimintaperiaate sekä toteutus eroavat toisistaan, mutta molemmilla on mahdollista päästä jopa 1 mm:n tarkkuuteen (Kouri ja Tenhunen 2013). Lineaarikiihdytin voidaan myös kiinnittää teollisuusrobottiin, jolloin puhutaan CyberKnife-laitteesta ja sillä on mahdollista päästä < 0.5 mm tarkkuuteen (Kouri ja Tenhunen 2013, Larson ym. 2011) Stereotaktinen sädehoito voidaan antaa myös kokoaivosädehoidon jälkeen yksittäiseen aivometastaasiin (Andrews ym. 2004). Andrews tutkimusryhmineen (2004) tuli tutkimuksessaan siihen tulokseen, että stereotaktisen sädehoidon tulisi kuulua jokaisen yksittäisen aivometastaasin takia kokoaivosädehoidetun potilaan hoitoon. Andrews tutkimusryhmineen (2004) laajensi suositustaan myös potilaisiin, joilla on kaksi tai kolme aivometastaasia. He perustivat ohjeensa siihen, että kaikkien stereotaktisesti sädehoidettujen potilaiden suorituskyky parani, mutta haittoja ei esiintynyt merkittävästi suurempia määriä (Andrews ym. 2004). Keskimääräiseen elinikään stereotaktisella sädehoidolla ei näyttänyt olevan vaikutusta (Andrews ym. 2004). Stereotaktisen sädehoidon haittavaikutukset ovat melko samanlaiset kuin kokoaivosädehoidossa (Larson ym. 2011). Pian hoidon jälkeen ilmaantuvia haittavaikutuksia ovat esimerkiksi epileptiset kohtaukset, päänsärky ja pahoinvointi (Larson ym. 2011). Stereotaktinen sädehoito pystytään tarvittaessa uusimaan (Chen ym. 2000). Sädehoidon haittojen ei ole osoitettu lisääntyvän uusintasädehoidon jälkeen mikäli uusintasädehoito kohdistuu eri aivojenalueelle kuin aikaisempi stereotaktinen sädehoito. (Chen ym. 2000). 11

3. Menetelmät ja aineisto Tutkielman aineistona käytettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa aivometastaasien takia vuosina 2005 2013 sädehoidettuja potilaita. Potilaiden henkilötunnukset haettiin sädehoidon ARIA-potilastietojärjestelmästä. Nämä henkilötunnukset hävitettiin työn valmistuttua. Potilaisiin ei oltu yhteydessä tutkimuksen tekemisen aikana. Näin ollen on katsottu, ettei eettisen toimikunnan lupaa tarvittu. Yhteensä potilaita oli 407. Potilaiden muiden tietojen hankkimiseen käytettiin Mirandapotilastietojärjestelmää sekä syöpätautien omaa WinSykli-järjestelmää. Mirandapotilastietojärjestelmästä etsittiin potilaiden primäärikasvainten diagnoosipäivämäärät, aivometastaasidiagnoosipäivämäärät, potilaiden ICD-10-diagnoosit, potilaiden saamat sädehoitoannokset, sädehoidon aloitus- ja lopetuspäivä sekä potilaiden kuolinpäivämäärät. WinSykli-järjestelmästä täydennettiin edellä mainittuja tietoja. Aineistosta valittiin tutkimukseen ne potilaat, jotka olivat yli 18-vuotiaita, joilla oli radiologisesti varmistettu aivometastaasidiagnoosi ja jotka olivat saaneet sädehoitoa aivometastaasiin. Tutkimukseen hyväksyttiin myös ne, joilla esiintyi pelkästään aivometastaasi ilman primäärikasvaimen varmistusta. Syynä tähän on se, että osassa tapauksissa primäärikasvainta ei lähdetty edes etsimään, koska sillä ei olisi ollut vaikutusta potilaan hoitoon. Erilliseksi aineistoksi valittiin potilaat, joilla oli metastaasit pelkästään kallon luissa, mutta niitä hoidettiin kuitenkin kokoaivosädehoidolla. Myös valittiin potilaat, joita hoidettiin leikkaushoidolla kokoaivosädehoidon lisäksi, sekä potilaat, joita hoidettiin kokoaivosädehoidolla profylaktisesti ilman aivometastaasidiagnoosia. Aineistosta tutkittiin seuraavia muuttujia: sukupuoli, ikä, syöpätyyppi, aika primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasin diagnoosiin, aika primäärikasvaimen diagnoosista kuolemaan, aika aivometastaasin diagnoosista kuolemaan sekä aika sädehoidon aloittamisesta kuolemaan. Syöpätyypit jaoteltiin seuraavasti: keuhkosyöpä, rintasyöpä, ihosyövät, suoliston syövät, aivometastaasit ilman primäärikasvaimen diagnoosia sekä muut, joka sisältää munuaissyövät, eturauhassyövän, munasarjasyövät, kohdunsyövät, ruokatorven syövät, mahansyövät, maksasyövän, lymfooman, kivessyövän, virtsarakon syövän, kilpirauhasen syövän, rintakehän sidekudoksen syövän sekä 12

silmäsyövän. Muuttujia arvioitiin seuraavilla tavoilla: keskimääräinen elinaika aivometastaasidiagnoosin jälkeen, keskimääräinen elinaika primäärikasvaimen diagnoosin jälkeen ja keskimääräinen aika primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasin diagnoosiin. Lisäksi arvioitiin elinikä sädehoidon aloittamisen jälkeen ja jaettiin nämä potilaat kahteen ryhmään: alle kuusi viikkoa selvinneet ja vähintään kuusi viikkoa selvinneet. Kuuden viikon aikaa käytettiin, koska Windsorin (2013) tutkimusryhmän mukaan potilaat hyötyivät hoidosta keskimäärin kuuden viikon kuluttua. Myös tällä valinnalla tämän tutkimuksen tuloksia voitiin suoraan verrata Windsorin (2013) tutkimusryhmän tuloksiin. Keskimääräisiä elinaikoja laskettaessa aineistosta poistettiin ne potilaat, joiden kuolinaika ei ollut tiedossa. Kuolinajan puuttuminen johtui siitä, että potilas oli siirtynyt hoitoon toiseen hoitolaitokseen eivätkä tiedot potilaasta enää siirtyneet Miranda-järjestelmään. Ei siis voitu luotettavasti arvioida,olivatko potilaat elossa vai eivätkö heidän tietonsa olleet siirtyneet Miranda-järjestelmään. Potilaiden diagnoosipäivämäärissä käytettiin approksimaatiota tietojen ollessa vajaita. Tarkan päivämäärän puuttuessa approksimoitiin päivämäärä ilmoitetun kuukauden puoliväliin. Analysoitava aineisto kerättiin ensin Microsoft Excel ohjelmaan. Tietojen analyysissä käytettiin Statistical Package for Social Science (SPSS) ohjelmaa ja sen versiota 19. Selviytymistä analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meierin analyysia ja LogRank-testillä varmistettiin, että tulokset olivat tilastollisesti merkittäviä (P < 0,05). Alle kuusi viikkoa selvinneiden potilaiden riskitekijöitä analysoitiin Coxin regressio analyysillä. Tutkimukseen hyväksytyistä potilaista (Taulukko 1.) 181 (55 %) oli miehiä ja 146 (45 %) naisia. Potilaiden mediaani-ikä aivometastaasin diagnoosipäivänä oli 64 vuotta, nuorimman potilaan ollessa 22 vuotta ja vanhimman potilaan ollessa 89 vuotta. 13

Taulukko 1. Tutkimukseen hyväksytyt potilaat Potilastyyppi Potilaiden lukumäärä (n) Osuus potilaista (%) Kokoaivosädehoidetut sekä stereotaktisella sädehoidolla hoidetut 281 86 Leikkauksella ja kokoaivosädehoidolla hoidetut 22 7 Kallon luiden metastaasien takia hoidetut 15 4 Profylaktisesti hoidetut 9 3 kaikista Yhteensä 327 100 3.1 Kokoaivosädehoidetut sekä stereotaktisesti sädehoidetut potilaat Potilaita, joita oli aivometastaasien puolesta vain kokoaivosädehoidettu tai sen lisäksi myös stereotaktisesti sädehoidettu, tutkittiin erikseen. Tämän ryhmän potilaita, joiden kuolinpäivä tiedettiin oli 192 (Taulukko 2.). Heistä 105 oli miehiä ja 87 naisia. Keuhkosyöpä oli yleisin syöpätyyppi tässä potilasryhmässä (Taulukko 3.). 58 (30 %) potilaalla ei ollut metastaaseja muualla kehossa. 132 (69 %) potilaalla oli metastaaseja aivojen lisäksi muissa elimissä ja 2 (1 %) potilaalla oli aikaisemmin hoidettu toisen tyyppinen primäärikasvain. Taulukko 2. Kokoaivosädehoidetut sekä stereotaktisesti hoidetut potilaat joiden kuolinpäivä oli tiedossa. Sädehoitotyyppi Potilaiden lukumäärä (n) Kokoaivosädehoito: 20 Gy viidessä fraktiossa 131 68 Kokoaivosädehoito: 30 Gy kymmenessä fraktiossa 56 29 Kokoaivosädehoito sekä stereotaktinensädehoito 3 2 Kokoaivosädehoito: muut annokset kuin edellä mainitut 2 1 Yhteensä 192 100 Osuus kaikista potilaista (%) 14

Taulukko 3. Kokoaivosädehoidettujen sekä stereotaktisesti hoidettujen potilaiden syöpätyypit (kuolinpäivät tiedossa) Potilaiden Osuus kaikista Syöpätyyppi lukumäärä (n) potilaista (%) Keuhkosyöpä 79 41 Rintasyöpä 49 26 Ihosyöpä 19 10 Aivometastaaseja ilman varmennettua primäärikasvainta 14 7 Suoliston syövät 8 4 Muut syöpätyypit 23 12 280 potilaan tiedoista analysoitiin keskimääräinen aika primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasien diagnoosiin (Taulukko 4.), yksi potilas poistettiin tästä analyysista, koska hänen primäärikasvain löydettiin vasta aivometastaasien jälkeen ja näin ei voida luotettavasti arvioida aivometastaasien muodostumiseen kulunutta aikaa. Taulukko 4. Mediaaniajat primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasin diagnoosiin lyhimmästä pisimpään. Syöpätyyppi Mediaaniaika (vko) Vaihteluväli (vko) Keuhkosyöpä 21 0-269 Suoliston syövät 80 19-347 Muut 98 0-834 Ihosyöpä 153 36-635 Rintasyöpä 227 3-1195 Kaikki 50 0-1195 3.2 Leikatut potilaat Potilailla, joilta aivometastaasit pystyttiin leikkaamaan (Taulukko 5.), 8 (47 %) ei ollut muissa elimissä metastaaseja. 8 (47 %) potilaalla oli aivojen lisäksi metastaaseja yhdessä tai useammassa elimessä ja 1 (6 %) potilaalla oli aiemmin eri syöpätyyppiä ollut primäärikasvain kuin hoidettu aivometastaasi. Kaikilla leikatuilla potilailla mediaaniaika primäärikasvaimen diagnoosista aivometastaasin diagnoosiin oli 52 viikkoa (välillä 0 388 viikkoa). 15

Taulukko 5. Leikattujen potilaiden tiedot joiden kuolinpäivä oli tiedossa Sukupuoli Miehet 11 (65 %) Naiset 6 (35 %) Syöpätyyppi Keuhkosyöpä 9 (53 %) Rintasyöpä 3 (17 %) Ihosyöpä 2 (12 %) Munuaissyöpä 2 (12 %) Aivometastaasi yksistään 1 (6 %) Sädehoitotyyppi 20Gy viidessä fraktiossa 6 (35 %) 30Gy kymmenessä fraktiossa 10 (59 %) Kokoaivosädehoito sekä stereotaktinen sädehoito 1 (6 %) 3.3 Kallonluun metastaasit Aineistossa oli 14 potilasta, joilla oli kallon luissa metastaaseja ja joita hoidettiin kokoaivosädehoidolla. Näistä 6 (43 %) oli miehiä ja 8 (57 %) oli naisia. Yleisin primäärikasvaimen syöpätyyppi oli rintasyöpä, jota sairasti 6 (43 %) potilasta. Muita primäärikasvaimen syöpätyyppejä olivat, eturauhassyöpäpotilaat 4 (29 %), keuhkosyöpäpotilaat 2 (14 %), ihosyöpäpotilas 1 (7 %) ja munuaissyöpäpotilas 1 (7 %). Potilaista 11 (79 %) hoidettiin 20Gy:n kokonaissädeannoksella viidellä fraktiolla ja 3 (21 %) potilasta hoidettiin 30 Gy:n kokonaissädeannoksella kymmenellä fraktiolla. Kaikilla hoidetuilla potilailla oli metastaaseja muualla elimistössä kallon luiden lisäksi. Mediaaniaika primäärikasvaimen diagnoosista kallon luiden metastaasien diagnoosiin oli 251 viikkoa (10 521 viikkoa). 3.4 Profylaktisesti hoidetut potilaat Profylaktisesti kokoaivosädehoidettujen potilaiden kuolinpäivämääristä oli tiedossa vain kolme. Näistä potilaista kaksi oli miehiä ja yksi nainen. Kaikki potilaat sairastivat keuhkosyöpää. Potilaista yksi sai 30 Gy:n kokonaissädeannoksen kymmenessä fraktiossa ja kaksi saivat 25 Gy:n kokonaissädeannoksen kymmenessä fraktiossa. Yhdellä potilaalla oli metastaaseja muualla elimistössä ja yhdellä potilaalla oli ollut eri syöpätyyppiä oleva primäärikasvain aikaisemmin. Yhdellä potilaalla ei ollut metastaaseja muualla elimistössä. 16

Potilaat elivät primäärikasvaimen diagnoosista katsoen 8, 11 ja 28 kuukautta. Mediaanielinikä oli 11 kuukautta. 17

4. Tulokset Kuvassa 1. on esitetty eri hoitotyyppien vaikutus odotettuun elinikään. Kaikkien potilaiden mediaanielinikä primäärikasvaimen diagnoosista katsoen oli 17 kuukautta. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla mediaanielinikä oli 17 kuukautta. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla, joilla oli kallon luiden metastaaseja, mediaanielinikä oli 34 kuukautta ja leikatuilla potilailla 14 kuukautta. Profylaktisesti kokoaivosädehoidetuilla potilailla mediaanielinikä oli 11 kuukautta. Kuva 1. Eri hoitotyyppien vaikutus odotettuun elinikään, primäärikasvaimen diagnoosista katsoen Aivometastaasin tai kallon luiden metastaasidiagnoosin jälkeen mediaaninen elinikä potilailla oli 3 kuukautta. Lyhin (1 kk) se oli kallon luiden metastaaseja sairastavilla potilailla ja vastaavasti se oli pisin (5 kk) leikatuilla potilailla. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla mediaaninen elinikä aivometastaasidiagnoosin jälkeen oli 2 kuukautta. 18

Kokoaivosädehoidetuilla potilailla analysoitiin, mitkä tekijät vaikuttivat elinikään primäärikasvaimen diagnoosista katsoen. Yhden muuttujan analyysissä syöpätyyppi (Kuva 2.) sekä sukupuoli (Kuva 3.) olivat tilastollisesti merkittäviä ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. Kuva 2. Eri syöpätyyppien vaikutus odotettuun elinikään, primäärikasvaimen diagnoosista katsoen (p < 0.001) 19

Kuva 3. Sukupuolen vaikutus odotettuun elinikään, primäärikasvaimen diagnoosista katsoen (p < 0,001) Coxin regressio analyysissä näitä muuttujia tutkittiin vielä monimuuttuja-analyysillä. Tässä merkittäviksi tekijöiksi (p < 0,05) saatiin sukupuoli sekä syöpätyyppi, kuten myös edellä. Näiden lisäksi merkittäväksi tekijäksi (p < 0,05) saatiin myös potilaan ikä primäärikasvaimen diagnoosipäivänä. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla analysoitiin, mitkä tekijät vaikuttavat elinikään sädehoidon aloituksesta katsoen. Yhden muuttujan analyysissä sukupuoli (Kuva 4.), ikä (alle 65 vuotta vai 65 vuotta täyttäneet) (Kuva 5.) sekä sädehoidon tyyppi (20 Gy, 30 Gy tai stereotaktinen sädehoito) (Kuva 6.) olivat tilastollisesti merkittäviä ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. 20

Kuva 4. Sukupuolen vaikutus odotettuun elinikään, sädehoidon aloituksesta katsoen (p < 0,001) 21

Kuva 5. Potilaan iän vaikutus odotettuun elinikään sädehoidon alussa (p < 0,008) 22

Kuva 6. Eri sädehoitotyyppien vaikutus odotettuun elinikään, sädehoidon aloituksesta katsoen (p < 0,002) Coxin regressiolla analysoitiin myös eri tekijöiden vaikutusta ennusteeseen monimuuttuja-analyysillä. Näistä merkittäviksi tekijöiksi (p < 0,05) saatiin sukupuoli sekä sädehoidon tyyppi. Aineistossa olleista potilaista 58 (30 %) menehtyi neljän viikon kuluessa sädehoidon lopettamisesta. 72 (37,5 %) potilasta menehtyi kuuden viikon kuluessa sädehoidon lopettamisesta. Kahdeksan viikon kuluessa sädehoidon lopetuksesta menehtyi 86 (44,8 %) potilasta. 17 viikon kuluttua sädehoidon lopettamisesta 74 (38,5%) potilasta oli elossa ja 26 viikon jälkeen elossa oli 53 (27,6%) potilasta. 23

Potilaat myös jaoteltiin kahteen ryhmään: enintään kuuden viikon jälkeen sädehoidon aloituksesta menehtyneet potilaat sekä yli kuusi viikkoa sädehoidon aloituksen jälkeen eläneet potilaat (Taulukko 6.). Taulukko 6. Enintään ja vähintään kuusi viikkoa sädehoidon aloituksesta selvinneet potilaat Ikä Alle 65-vuotiaat 65-vuotta täyttäneet Mediaani-ikä Sukupuoli Mies Nainen Syöpätyypit Keuhkosyöpä Rintasyöpä Muut Ihosyöpä Vain aivometastaasi Suolistonsyöpä Mediaaniaika primäärikasvaimen diagnoosista sädehoidon aloitukseen Enintään kuuden viikon ryhmä 31 (43 %) 41 (57 %) 66 vuotta Vähintään kuuden viikon ryhmä 70 (58 %) 50 (42 %) 62 vuotta 51 (71 %) 54 (45 %) 21 (29 %) 66 (55 %) 32 (44 %) 47 (39 %) 15 (21 %) 34 (28 %) 9 (13 %) 14 (12 %) 8 (11 %) 11 (9 %) 7 (10 %) 7 (6 %) 1 (1 %) 7 (6 %) 44 viikkoa 56 viikkoa 24

5. Pohdinta Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää Kuopion yliopistollisessa sairaalassa aivometastaasien takia kokoaivosädehoidettujen potilaiden hoitotuloksia. Aivometastaasien ennuste on tunnetusti huono, keskimäärin aivometastaasi-diagnoosin saanut potilas menehtyy neljä kuukautta (mediaani) aivometastaasin diagnosoinnin jälkeen (Nussbaum ym. 1996). Myöskin Windsor tutkimusryhmineen (2013) sai samansuuntaiset tulokset aineistossaan. He tutkivat potilaiden menehtymistä sädehoidon aloitukseen verrattuna ja saivat keskimääräiseksi elinajaksi neljä kuukautta (mediaani) sädehoidon aloittamisen jälkeen. Tässä tutkimuksessa tulokset olivat hieman heikommat ja potilaat menehtyivät keskimäärin kolmen kuukauden kuluttua aivometastaasin diagnosoinnista. Tässä joukossa olivat kokoaivosädehoidettujen potilaiden lisäksi mukana potilaat, joilla oli kallon luiden metastaasit sekä potilaat, joiden metastaaseja oli sädehoidon lisäksi leikattu. Pelkästään kokoaivosädehoidettujen potilaiden ryhmässä keskimääräinen elinikä oli vain 2 kuukautta. Windsorin ryhmän tutkimuksessa (2013) mediaani-ikä oli 61 vuotta, kun taas tässä tutkimuksessa se oli 64 vuotta. Aineiston vanhemmat potilaat selittävät osittain, miksi tässä tutkimuksessa saatiin hieman huonommat hoitotulokset. Tätä tukee se, että yli 65 vuoden ikä todettiin tilastollisesti merkittäväksi riskitekijäksi huonon ennusteen kannalta (Kuva 5.). Toisaalta tässä tutkimuksessa oli 11 prosenttiyksikköä vähemmän keuhkosyöpä tapauksia ja 10 prosenttiyksikköä enemmän rintasyöpä (Taulukko 3.) tapauksia verrattuna Windsorin tutkimusryhmän tutkimukseen (2013). Sädehoitoannokset olivat suunnilleen samanlaiset molemmissa tutkimuksissa. Primäärikasvaimen diagnoosista tarkasteltuna potilaiden mediaaninen elinaika oli tässä tutkimuksessa sekä Windsorin tutkimusryhmän tutkimuksessa (2013) 17 kuukautta. Tämä kertoo sen, että hoito on kokonaisuudessaan elinajan odotteella vertailtaessa yhtä laadukasta Suomessa kuin muualla. Tässä tutkimuksessa selvitettiin myös potilaiden elinikää sädehoidon aloituksen suhteen (Taulukko 6.). 37.5 % potilaista menehtyi kuuden viikon kuluessa sädehoidon alkamisen jälkeen. Windsorin ryhmän tutkimuksessa (2013) vertailu ajankohtana käytettiin sädehoidon aloitusta ja tuloksina saatiin, että 17 % potilaista menehtyi kuuden viikon kuluessa sädehoidon aloittamista. Aikaisin menehtyneiden potilaiden osuus on selvästi 25

korkeampi tässä tutkimuksessa kuin Windsorin ryhmän tutkimuksessa (2013). Aineistoa analysoitaessa huomattiin, että tässä tutkimuksessa aikaisemmin menehtyneillä potilailla on korkeampi mediaani-ikä, 66 vuotta, kun taas Windsorin ryhmällä (2013) se oli 64 vuotta. Myös huomattava ero oli ajassa primäärikasvaimen diagnoosista kokoaivosädehoidon aloitukseen. Windsorin ryhmällä (2013) se oli keskimäärin 31 viikkoa, kun tässä tutkimuksessa aika oli jopa 44 viikkoa. Tämä viittaa siihen, että tämän tutkimuksen potilaiden sairaanhoitoalueella hoitoon pääsy tai aivometastaasien diagnosointi viivästyy jonkin verran. Tässä tutkimuksessa oli karsittu osa potilaista pois, koska heidän kuolinpäivämääräänsä ei ollut tiedossa. Tämä on oletettavasti vaikuttanut huonontavasti tuloksiin. Vaikka aivometastaasipotilaan ennuste on huono, niin osa karsituista potilaista on luultavasti elänyt yli tutkimuksen keskiarvon. Tätä päätelmää tukee se, että osa karsituista potilaista oli päässyt kotiutumaan suoraan sairaalasta. Kokoaivosädehoidetuilla potilailla tutkittiin selviytymistä sädehoidon aloituksesta katsoen. Tällöin potilaan odotettavissa olevaan elinaikaan vaikuttivat tilastollisesti merkittävästi ikä, sukupuoli sekä sädehoidon typpi. Huonompi ennuste oli miehillä, yli 65- vuotiailla sekä potilailla, jotka oli hoidettu 20 Gy:n annoksella. Nämä tekijät tulisi huomioida hoidon aloitusta mietittäessä. Jos potilas on erittäin huonokuntoinen, niin hoitava lääkäri voisi pohtia, saisiko oireet hoidettua kortikosteroidien avulla, jos potilas ei pystyisi viemään sädehoitoa loppuun. Tutkimusten mukaan kortikosteroideilla oireet voisivat pysyä poissa jopa kuukauden ajan (Kouri ja Tenhunen 2013). Potilaan hoitoa joudutaan pohtimaan myös elämän realiteettien kautta. Vaikka 30 Gy:n hoito on potilaan kannalta parempi vaihtoehto, niin 20 Gy:n sädehoito pystytään toteuttamaan yhdessä viikossa, kun taas 30 Gy:n sädehoito vaatii kahden viikon mittaisen hoitojakson. Kaukaa tuleville potilaille tämä voi tarkoittaa kahden viikon vuodeosastojaksoa. Se on iso osa pois potilaan odotettavissa olevasta elinajasta. Myöskin ylimääräinen viikon oleskelu vuodeosastolla sekä viisi ylimääräistä sädehoitokertaa lisäävät terveydenhuollon kustannuksia. Kuopion yliopistollisen sairaalan Syöpäkeskuksessa annetaan potilaille tämän tutkimuksen perustella kansainvälisesti vertaillen korkeatasoistahoitoa. Potilaan ennuste 26

aivometastaasidiagnoosin jälkeen on hieman heikompi kuin ulkomailla olleissa tutkimuksissa. Se oletettavasti johtuu osittain tämän tutkimuksen potilasaineistosta ja siitä, että tässä tutkimuksessa oli hoidettu mediaani-iältään vanhempia potilaita. Tosin primäärikasvaimen diagnoosista katsoen tässä tutkimuksessa saatiin yhtenevät tulokset ulkomaisten tutkimusten (Nussbaum ym. 1996, Windsor ym. 2013) kanssa. Tämä antaa viitettä siitä, että tämän tutkimuksen potilaiden sairaanhoitoalueella aivometastaasien diagnosointi viivästyisi. Tästä ei kuitenkaan voida tämän tutkimuksen perusteella tehdä tarkempia johtopäätöksiä. Tarkempien johtopäätösten teko vaatisi lisätutkimuksia. 27

6. Lähdeluettelo Amer M, Al-Sarraf M, Baker L ym. Malignan melanoma and central nervous system metastases: Incidence, Diagnosis, Treatment and Survival. Cancer 1978;44 660-668 Andrews D, Scott C, Sperduto P ym. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363 s 1665-1672 Bindal R, Sawaya R, Leavens M ym. Surgical treatment of multiple brain metastases. Journal of Neurosurgery 1993;79 210-216 Chen J, Petrovich Z, Giannotta S ym. Radiosurgical Salvage Therapy for Patients Presenting with Recurrence of Metastatic Disease to the Brain. Neurosurgery 2000;46 860-867 DeAngelis L, Delattre J-Y, Posner J. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39 789-796 Delattre J-Y, Krol G, Thaler H ym. Distribution of Brain Metastases. Arch Neurol 1988;45 741-744 Dziggel L, Segedin B, Podvrsnik N ym. A survival score for patients with brain metastases from less radiosensitive tumours treated with whole-brain radiotherapy alone. Strahlenther Onkol 2014;190 55-58 Gaspar L, Scott C, Rotman M ym. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three radiation therapy oncology group (RTOG) brain metastases trials. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1997;37 745-751 Hempen C, Weiss E, Hess C. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumours: do the benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002;10 322-328 Isola J. Etäpesäkkeiden synty. Kirjassa Syöpätaudit, s.26-27. Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Jääskeläinen J, Kouri M, Paetau A, ym. Kallonsisäiset metastaasit. Kirjassa Syöpataudit, s 317-318. Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M. Säteilyn vaikutukset solussa. Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 154-156 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 28

Kouri M, Tenhunen M. Säteilyn vaikutukset terveissä kudoksissa. Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 161 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M. Varhaiset sädereaktiot terveissä kudoksissa. Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 161-162 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M.Myöhäiset sädereaktiot terveissä kudoksissa. Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 162-163 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M. Fraktioinnin periaatteet Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 163-165 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M. Oireita lievittävä sädehoito Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 169-170 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Kouri M, Tenhunen M. Sädehoidon suunnittelu ja toteutus. Kirjassa Kirjassa Syöpataudit, s 170-172 Toim. Joensuu H, Roberts P, Kellokumpu-Lehtinen P-L, ym. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013 Larson D, Rubenstein J, McDermott M. Metastatic Cancer to the brain. Kirjassa Devita, Hellman and Rosenberg s Cancer Principles & Practice of Oncology Vol 2 8 th edition, s 2461-2475. Toim. DeVita V jr., Lawrence T, Rosenberg S. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011 Nussbaum E, Djalilian H, Cho K ym. Brain metastases: Histology, multiplicity, surgery and survival. Cancer 1996;78 1781-1788 Platta C, Khuntia D, Mehta M ym. Current treatment strategies for brain metastasis and complications from therapeutic techniques: A review of current literature. American Journal of Clinical Oncology 2010;33 398-407 Rades D, Panzner A, Dziggel L ym. Dose-Escalation of whole-brain radiotherapy for brain metastasis in patients with a favourable survival prognosis. Cancer 2012;118 3852-3859 Sperduto P, Berkey B, Gaspar L ym. A New Prognostic Index and Comparison to Three Other Indices for Patients With Brain Metastases: An Analysis of 1,960 Patients in the RTOG Database. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008;70 510-514 van den Bent M. The role of chemotherapy in brain metastases. European Journal of Cancer 2003;39 2114-2120 29