Katsaus Hyperkolesterolemian yhdistelmähoito Hannu Vanhanen, Helena Gylling ja Tatu A. Miettinen Hyperkolesterolemian tehokas hoito voi vaatia kolesterolin synteesin ja imeytymisen eston sekä sappihappojen imeytymisen eston yhdistämistä. Ruokavaliohoidon vaikutus tehostuu kolesterolin imeytymistä vähentävän kasvistanoli- tai kasvisteroliesterin lisäyksellä. Tällöin seerumin kolesterolipitoisuus normaalistuu noin 30 %:lla hoidetuista, mutta lisääntynyt synteesi estää pitoisuuden liiallisen pienentymisen. Tehokkaat ja jättiannoksinakin yleensä turvalliset statiinit vaimentavat kolesterolin synteesiä. Lihaskomplikaatiot, jotka fibraattien ja statiinien yhteiskäytössä ovat olleet jopa fataaleita, ovat vähentäneet suurten annosten käyttöä ja johtaneet serivastatiinin poistamiseen markkinoilta. Ruokavaliostanoliesterihoidon aikainen kolesterolin synteesin lisääntyminen voidaan estää usein pienelläkin statiiniannoksella, jolloin aiemmin hoitoresistenttien potilaiden seerumin kolesterolipitoisuus voi normaalistua. Sappihappoja sitovat resiinit tehostavat edelleen hypokolesteroleemista vaikutusta. Tällä kolmoishoidolla voidaan jopa familiaalista hyperkolesterolemiaa hoitaa tehokkaasti. Kolesterolin synteesin ja absorption samanaikainen estäminen on saanut lisää kannatusta, varsinkin kun kliiniseen käyttöön on tulossa uusi lääke etsetimibi, jonka katsotaan estävän spesifisesti kolesterolin imeytymistä. Hyperkolesterolemian hoito voidaan toteuttaa kolmella eri mekanismilla joko erikseen tai niitä yhdistelemällä: estetään kolesterolin synteesi tai kolesterolin tai sappihappojen imeytyminen suolistosta. Kolesterolin malabsorptio (imeytymisen esto) pienentää seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia noin 10 % ja 15 %, mutta se on edelleen vähiten käytetty hyperkolesterolemian hoitomuoto, vaikka kasvisterolien, erityisesti kasvistanoli- ja kasvisteroliesterien käyttö on lisännyt sitä oleellisesti. Sappihappoja sitovien resiinien käyttö on ollut rajallista makuhaittojen ja vatsaoireitten vuoksi. Hyperkolesterolemian nykyhoito perustuu pääasiassa statiinien käyttöön. Suuret, useita vuosia kestäneet statiinitutkimukset ovat 1990- luvun puolivälistä alkaen yksi toisensa jälkeen osoittaneet, että tehokas seerumin kokonais- ja varsinkin LDL-kolesterolipitoisuuksien pienentäminen (20 40 % annoksen mukaan) estää dramaattisesti ateromatoottisen valtimotaudin kliinisiä ilmentymismuotoja (Kreisberg ja Oberman 2002). Pitkäaikaisissa tutkimuksissa statiinit ovat olleet erittäin hyvin siedettyjä ja haittavaikutukset, kuten maksa- ja lihasentsyymiarvojen suurentuminen, suhteellisen harvinaisia. Tehokkaimmat statiinit ovat vaikuttaneet edullisesti annosten suuretessa jopa familiaaliseen homotsygoottiseen hyperkolesterolemiaan ilman sanottavia haittavaikutuksia (Davignon 1998). Statiinien käyttöön totuttiin, kunnes yhtäkkiä ilmeni jopa kuolemaan johtaneita lihaskomplikaatioita suurten serivastatiiniannosten yhteydessä, erityisesti fibraattien kanssa käytettynä (Furberg ja Pitt 2001). Serivastatiinin poistaminen markkinoilta herätti kysymyksiä muidenkin statiinien turvallisuudesta suurina annoksina, ja lisäksi kallis hinta on rajoittanut huomattavasti suurten annosten pitkäaikaista käyttöä. Tiede- Duodecim 2002;118:1967 73 1967
tään myös, että jotkut potilaat eivät hyödy statiinihoidosta (Thompson ym. 2002). Ehkä osittain näistä syistä tieteellisissä kokouksissa on herännyt keskustelu hyperkolesterolemian hoidosta yhdistämällä keinoja, jotka vaikuttavat kolesterolin aineenvaihdunnan eri mekanismeihin. Keskustelua on aktivoinut myös uusi kolesterolin imeytymistä spesifisesti estävä lääke etsetimibi (Miettinen 2001). Seuraavassa perehdytään tarkemmin kolesterolin imeytymiseen ja sen estoon sekä kolmen kolesterolia vähentävän vaikutusmekanismin yhteiskäyttöön potilaiden hoidossa. Kolesterolin imeytyminen Kuva 1 esittää kaavamaisesti eksogeenista kolesterolin kuljetusta eli ravinnosta, sapesta ja enterosyyteistä peräisin olevan kolesterolin imeytymistä ruoansulatuskanavasta suolen limakalvoon ja edelleen kylomikroneina verenkiertoon (ks. myös Gylling ja Miettinen 1995). Ravinnon vapaa ja esteröitynyt kolesteroli ja kasvisterolit siirtyvät emulsiofaasissa (öljyfaasissa) mahalaukusta pohjukaissuoleen. Esteröitynyt kolesteroli ja kasvisterolit hydrolysoituvat ohutsuolen yläosassa ja sekoittuvat ravinnosta, sapesta ja enterosyyteistä peräisin olevaan vapaaseen kolesteroliin. Kolesteroli ja muut sterolit tasapainottuvat öljyfaasin ja sapen fosfolipidien ja sappihappojen muodostaman misellifaasin välille. Miselleihin liukenee muitakin huonosti liukenevia aineita, kuten rasvaliukoisia vitamiineja ja triglyseridien hydrolyysituotteita. Misellipartikkelit diffundoituvat limakalvon pinnalla olevaan sekoittumattomaan vesikerrokseen ja edelleen suolinukkaan, josta sterolien katsotaan siirtyvän enterosyytteihin huonosti tunnetun kolesterolinkuljetusproteiinin avulla. Tätä tapahtumaa ilmeisesti säätelee ABCA1- (Schmitz ym. 2001) tai ABCG5/G8-geenien tai molempien ilmentymä (steroliinit) (Berge ym. 2000, Lee ym. 2001) enterosyyteissä niin, että normaalisti kolesterolin ja muiden sterolien imeytyminen on suhteellisen vähäistä ja periytyvän säätelyn alaista. Steroliinien määrän pienentyessä sterolien imeytyminen tehostuu, koska sterolien paluu enterosyyteistä takaisin suoleen estyy. Tämä on todettu kasvisterolemiapotilailla, joilla ABCG5/G8:n geenimutaatiot lisäävät kolesterolin ja kasvisterolien imeytymistä, koska enterosyytteihin joutuneiden sterolien palautuminen suoleen hidastuu kuljetusproteiinin geenivirheen vuoksi (Lee ym. 2001). Samalla mekanismilla sterolien eritys sappeen huononee näillä potilailla, jolloin kolesterolin kertyminen pienentää kolesterolin synteesiä (Miettinen 1980). Kasvisterolien imeytyminen jatkuu, ja niiden pitoisuus seerumissa suurenee. Seerumin kolesteroliarvot sen sijaan vaihtelevat normaalista suureen. Enterosyyteissä imeytynyt ja solun syntetisoima kolesteroli esteröityy ACAT-entsyymin vaikutuksesta ja siirtyy triglyseridinkuljettajaproteiinin, (microsomal triglyceride transport protein, MTP) vaikutuksesta kylomikroneihin ja maitiaisnesteen kautta verivirtaan ja edelleen maksaan ja kudoksiin kiihdyttäen mm. ateroomaplakkien syntyä. Päivittäin kolesterolia siirtyy kylomikroneina verivirtaan 600 800 mg. Tästä noin neljäsosa on peräisin ravinnosta. Kolesterolin imeytymisen esto Kolesterolin malabsorptio voidaan aiheuttaa häiritsemällä misellien muodostusta, estämällä kuljetusproteiinin toimintaa tai inhiboimalla kylomikronien synteesiä, esimerkiksi MTP:tä. Lukuisista suolessa toimivista ja misellien muodostusta häiritsevistä tekijöistä kasvisterolit ja kasvistanolit (sterolien tyydyttynyt muoto, jota olemme eniten tutkineet), ovat nykyään yleisimmin käytössä. Kasvistanolit ja -sterolit. Sekä eläin- että ihmistutkimuksissa on todettu esteröitymättömien kasvistanolien estävän kolesterolin imeytymistä ja pienentävän seerumin kolesterolipitoisuutta kasvisteroleita tehokkaammin (Sugano ym. 1977, Heinemann ym. 1986). Muuttamalla nämä vaikealiukoiset stanolit rasvaliukoisiksi estereiksi ne saatiin helposti nautittavaan muotoon kasvistanoliesterimargariiniksi. Kyseinen tuote pienentää seerumin kokonais- ja LDLkolesterolipitoisuutta 10 % ja 15 % verrokkeihin nähden ja 15 % ja 20 % lähtöarvoon nähden, koska margariinin edullisilla rypsiöljyn ras- 1968 H. Vanhanen ym.
Stanolit Sterolit Suoli Ravinto Kolesteroli+ muut sterolit Misellit Uloste Resiini Etsetimiibi Vapaa kolesteroli Sappihapot Enterosyytti ABCG/5 ABCG/8 kolesterolin kuljettajat (steroliinit) Maksa Synteesi Kolesteroli Kolesteroliesterit Plakin muodostuminen KE KE Kylomikronien jätepartikkelit Kolesterolia n. 700 mg/pv KE Kylomikronit Kuva 1. Ravinnon ja sapen kolesterolin imeytyminen suoliston miselleistä enterosyytteihin kuljettajaproteiinien (steroliinit) välityksellä, kuljetus kylomikroneissa pääosin maksaan ja biliaarinen erittyminen sappihappo-fosfolipidimiselleissä suolistoon. Geenit ABCG5 ja ABCG8 säätelevät kolesterolin kuljetusproteiinien (steroliinien) määrää enterosyyteissä ja maksassa, niin että ilmentymän suurentuessa kolesterolin ja muiden sterolien absorptio lisääntyy ja on vahvasti periytyvä. Kolesterolin ja muiden sterolien absorptio voidaan estää mm. kasvistanoleilla ja etsetimibillä ja sappihappojen imeytyminen resiineillä, jolloin myös sterolien imeytyminen estyy osittain. vahapoilla on myös kolesteroliarvoja pienentävä vaikutus (Miettinen ym. 1995). Näin ollen stanoliesterimargariinin hypokolesteroleeminen vaikutus on suurempi kuin ravinnon rasvan tai kolesterolin määrän vähentämisen tai rasvan laadun parantamisen. Stanoliesterit hydrolysoituvat nopeasti ruoansulatuskanavan yläosassa (Nissinen ym. 2002), jolloin vapaita stanoleita siirtyy kolesterolin ja muiden sterolien tilalle misellifaasiin estäen niiden imeytymistä (kuva 1). Muidenkin miselliliukoisten yhdisteiden imeytyminen voi vähentyä, joskin rasvaliukoisten vitamiinien pitoisuudet seerumissa eivät ole muuttuneet β-karoteenia lukuun ottamatta (Miettinen ym. 1995). Kasvistanoliesterimargariinin nauttiminen vähentää kolesterolin absorptiota jopa 60 % ja seerumin kasvisterolipitoisuuksia 40 % ja lisää kolesterolin synteesiä heijastavien sterolien pitoisuuksia seerumissa (Vanhanen ym. 1994). Kasvisterolipitoisuudet pienentyvät enemmän kuin kolesterolipitoisuudet, koska kolesterolin malabsorptio lisää sen poistumista elimistöstä ulosteisiin, vähentää intestinaalisen kolesterolin paluuta maksaan ja lisää kompensatorisesti kolesterolin synteesiä. Synteesin lisääntyminen vähentää seerumin kolesterolipitoisuuden muutosta, kun taas kasvisterolien pitoisuuteen seerumissa vaikuttaa vain niiden imeytymisen tehokkuus. Kasvistanoli- ja kasvisteroliesterimargariinia koskevissa lyhytkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuus ovat pienentyneet lähes samalla tavalla, joskin steroliesterit suurentavat seerumin kasvisterolipitoisuuksia (Weststrate ja Meijer 1998, Hallikainen ym. 2000). Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin antaneet steroliesterien tehosta epäyhtenäisemmän kuvan, varsinkin kun hoidon tulisi pienentää seerumin kolesterolipitoisuutta pitkäkestoisesti, jopa loppuelämän ajan. Kasvisteroliestereiden nauttiminen ad 3 9 g steroleita päivässä ei vähentänyt Davidsonin ym. (2001) tutkimuksessa kokonais- tai LDL-kolesterolia lähtötasoon tai verrokkimargariiniin nähden. Toisaalta vuoden kestäneessä kasvisteroliesterimargariinia koskevassa tutkimuksessa (sterolia 1,62 g/vrk) seerumin lopullinen koles- Hyperkolesterolemian yhdistelmähoito 1969
terolipitoisuus (5,74 ± 0,87 mmol/l) ei poikennut merkitsevästi lähtöarvosta (5,83 ± 0,90 mmol/l) 89 henkilön ryhmässä, joskin verrokkeihin nähden kokonais- ja LDL-kolesteroliarvot pienenivät 5 % ja 7 % (Brink ja Hendriks, 2000, Hendriks ym. 2001). Naisilla seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet eivät olleet vuoden kuluttua muuttuneet lähtöarvoihin tai verrokkeihin nähden ollenkaan. Miehillä sen sijaan LDL-kolesterolipitoisuus pieneni merkitsevästi verrokkeihinkin nähden mutta seerumin kokonaiskolesteroliarvo pysyi muuttumattomana. Toistaiseksi ei ole tieteellistä näyttöä kasvisteroliestereiden pitkäaikaisen käytön hyödystä hyperkolesterolemian hoidossa. Vastaavassa stanoliesteritutkimuksessa todettiin, että kun oli käytetty 1,8 g stanoliesteriä päivässä viimeisen puolen vuoden ajan, seerumin kolesteroliarvot olivat vuoden kuluttua merkitsevästi lähtöarvoja pienemmät ja muutokset olivat suuremmat kuin steroliesterimargariinilla aikaansaadut (kuva 2). Lisäksi stanoliesteri oli yhtä tehokas sekä naisilla että miehillä. Kiteisillä sitosterolivalmisteilla on suoritettu 1950- luvun alusta alkaen lukuisia tutkimuksia; tuorein osoitti LDL-kolesterolipitoisuuden pienentyneen 7 % käytettäessä steroli-stanolierikoisvalmisteita 5 g/vrk (Tikkanen ym. 2001). Etsetimibi. Alustavien kliinisten tutkimusten mukaan sterolien ja erityisesti kolesterolin absorptiota ilmeisen spesifisesti estävä lääkeaine etsetimibi (atsetidinonijohdos) sitoutunee enterosyyteissä sterolienkuljetusproteiineihin estäen kolesterolin ja muiden sterolien imeytymistä (Miettinen 2001). Esimerkiksi eläinkokeissa kolesterolin absorptio ja sen pitoisuus seerumissa pienentyivät, kolesterolin erittyminen ulosteisiin ja synteesi lisääntyivät, ja aterooman aste valtimoissa pienentyi rajusti apoproteiini E -poistogeenisillä hiirillä. Päivittäinen 10 mg:n annos etsetimibiä imeytyy hyvin. Se glukuronoituu, sen enterohepaattinen kierto on tehokas, ja se vaikuttaa turvalliselta. Kliinisessä 432 potilaan 12- viikkoisessa tutkimuksessa LDL-kolesterolin pitoisuus pienentyi 18,5 % ja HDL-kolesteroliarvo suurentui 3,5 % (Lipka ym. 2000). Täten sen teho on samanveroinen tai hieman parempi kuin jo käytössä olevien absorption estäjien mutta huomattavasti heikompi kuin statiinien. Ihmisen osalta etsetimibin aiheuttamia kolesterolin imeytymisen ja muun aineenvaihdunnan muutoksia on julkaistu toistaiseksi varsin vähän, mutta todennäköisesti muutokset ovat stanoliesterien vaikutusten kaltaisia. Etsetimibi saattaa tulla markkinoille vielä tämän vuoden aikana, ja sitä tultaneen suosittamaan monoterapiaksi statiineita huonosti sietäville tai niiden käyttöä vieroksuville, mutta ilmeisesti tärkein käyttöalue on kuitenkin hyperkolesterolemian yhdistelmähoito statiinien kanssa (Miettinen 2001). Yhdistelmähoito Kasvisterolit ja resiinit lisäävät kolesterolin poistumista elimistöstä ja kolesterolin synteesiä, joten niiden yhdistäminen synteesin estäjiin on ilmeisen aiheellista. Ruokavaliolla aloitettua hypolipideemistä hoitoa voidaan tehostaa estämällä kolesterolin imeytymistä esimerkiksi stanoliestereillä. Tämä normaalistaa kolesteroliarvon noin 30 %:lla potilaista, jolloin noin 70 % tarvitsee statiinilisän, joskus jopa varsin suuren annoksen. Näiden aineiden sieto tai teho voi olla rajallinen ja edellyttää lisättäväksi sappihappojen imeytymisen estoa (kolestipoli tai kolestyramiini 10 12 g/vrk). On aivan ilmeistä, että familiaalisen hyperkolesterolemian hoito ei läheskään aina onnistu pelkästään suurillakaan statiiniannoksilla, jolloin lisätehoa saadaan yhdistämällä statiiniin kolesterolin tai sappihappojen imeytymisen esto tai molemmat. Statiini, kasvistanoli- tai steroliesteri ja resiini. Gyllingin ym. (1997) tutkimuksessa pitkäaikainen simvastatiinihoito yksin pienensi LDLkolesterolin pitoisuutta 35 % ja yhdessä stanoliesterimargariinin kera 46 % menopaussin ohittaneilla sepelvaltimotautia sairastavilla naisilla. Samalla seerumin kasvisterolipitoisuudet, joiden arvot olivat statiinihoidon aikana huomattavasti suurentuneet, pienenivät oleellisesti estäen kasvisterolemian kehittymisen. Steroliesterimargariinilla on saatu samantapainen LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen (Neil ym. 2001). Stanoliesterimargariinin käyttö aloitettuna akuutin sydäninfarktin jälkeen heti sairaalasta 1970 H. Vanhanen ym.
Kolesteroli mmol/l 6,2 6,0 5,8 5,6 5,4 5,2 Stanoliesteri Steroliesteri Keskiarvo ± keskivirhe p < 0,05 vs alkutilanne Kolesterolin muutos mmol/l 0,0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6 0 1 3 6 9 12 14 Aika, kk Kuva 2. Seerumin kolesterolipitoisuudet (yläkuvio) ja niiden muutokset lähtötilanteeseen verrattuna (alakuvio) kasvistanoliesterimargariinin (Miettinen ym. 1995) ja kasvisteroliesterimargariinin (Brink ja Hendriks 2000) vuoden kestäneen käytön aikana. Kasvisterolien määrä 1,6 g/vrk. Kasvistanolien määrä 2,6 g/vrk ensimmäisen puolen vuoden ja 1,8 g/vrk toisen puolen vuoden ajan. Kummassakin tutkimuksessa vaikutus näytti vähenevän toisen vuosipuolikkaan aikana, ja se oli steroliestereillä vuoden lopussa tilastollisesti merkityksetön mutta stanoliestereillä huomattavan merkitsevä ja suurempi kuin steroliestereillä. Stanoliesterin käytön loputtua kolesterolipitoisuudet palautuivat ennalleen. päästyä ja yhdistettynä lovastatiinihoitoon pienensi Miettisen ym. (2002) aineistossa LDL-kolesterolin pitoisuutta 44 % verrokkeihin nähden. Stanoliesterin ja statiinin edullinen yhteisvaikutus tuli esiin myös Blairin ym. (2000) kahdeksan viikon yhdistelmätutkimuksessa. Gyllingin ja Miettisen (2002) tutkimuksessa ruokavalioohjauksen jälkeen asteittain aloitettu erityyppisten hoitojen lisäys ensin pravastatiini, sen jälkeen stanoliesterimargariini ja lopuksi kolestyramiini pienensi LDL-kolesterolin pitoisuuden kaikilla koehenkilöillä (joista yhdellä oli familiaalinen heterotsygoottinen hyperkolesterolemia) alle arvon 2,6 mmol/l. LDL-kolesterolin pitoisuuden vähenemät eri hoitojaksoilla olivat 39 %, 48 % ja 67 %. On ilmeistä, että kolesterolimalabsorption ja statiinin yhdistelmä pienentää LDL-kolesterolin pitoisuutta jo suhteellisen pienelläkin statiiniannoksella noin 45 %. Koronaaripotilaiden isoloituneesti suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus (seerumin triglyseridien ja HDL-kolesterolin pitoisuudet normaalit) on reagoinut melko hyvin simvastatiinihoitoon, mutta sydäntapahtumien uusiutuminen ei ole estynyt, joten potilaille, joilla kolesterolin imeytyminen on runsasta, on suositeltu suurempaa statiiniannosta tai kolesterolin tai sappihappojen malabsorption tai molempien lisäystä (Miettinen ym. 1998, Ballantyne ym. 2001) Statiini ja etsetimibi. Etsetimibin lisääminen statiinihoitoon tehostaa seerumin kolesterolipitoisuuden pienentymistä oleellisesti. Esimerkiksi koiralla, jolla statiini ja etsetimibi yksin käytettyinä ovat kompensatoristen muutosten vuoksi lähes tehottomia, yhdistelmä pienentää plasman kolesterolipitoisuutta jopa 60 % (Da- Hyperkolesterolemian yhdistelmähoito 1971
vis ym. 2001). Ihmisellä taas pieni simvastatiiniannos on pienentänyt LDL-kolesteroliarvoa yksinään 35 % mutta yhdessä etsetimibin kanssa 52 % (Miettinen 2001). Vastaavia seerumin kolesteroliarvojen muutoksia on havaittu yhdistettäessä etsetimibi myös lovastatiiniin, atorvastatiiniin ja serivastatiiniin. Statiini ja fibraatti. Fibraatteja on suositeltu suuren triglyseridipitoisuuden ja pienen HDLkolesterolipitoisuuden hoitoon esimerkiksi diabeteksessa siitäkin huolimatta, että fibraatti usein lisää LDL-kolesterolipitoisuutta. Statiinit normaalistavat kaikkia kolmea lipidifraktiota, joskin triglyseridi- ja HDL-kolesteroliarvot kaipaisivat usein fibraattilisäystä. Kombinoituneessa hyperlipidemiassa statiinin ja fibraatin yhdistelmä pienentää tehokkaasti sekä LDL-kolesterolin että seerumin triglyseridien pitoisuutta ja suurentaa usein pienentynyttä HDL-kolesteroliarvoa, mutta juuri tämä lääkeyhdistelmä on johtanut kuolemantapauksiin (Furberg ja Pitt 2001). Tämän vuoksi fibraatti-statiinihoitoon on suhtauduttava varovaisesti, joskaan meillä Suomessa ei ole esiintynyt vaikeita komplikaatioita, osittain serivastatiinihoitojen vähäisyyden vuoksi. On kuitenkin hyvin tunnettua, että fibraatit lisäävät oleellisesti kolesterolin biliaarista erittymistä suolistoon, joten fibraattihoidon yh- distäminen kolesterolimalabsorptioon tuntuu loogiselta (Nicon ym. 2001), koska se estää fibraattien aiheuttaman LDL-kolesterolipitoisuuden suurentumisen. Alustavasti tutkitut fibraatti-etsetimibiyhdistelmät näyttävät myös varsin tehokkailta. Julkaistut tulokset ovat toistaiseksi tiivistelmiä ja lisäkokemuksia kaivataan. Lopuksi Viimeaikaiset tutkimukset vaativat entistä perustellummin seerumin kolesterolipitoisuuden erityisesti LDL-kolesteroliarvojen pienentämistä mahdollisimman paljon sepelvaltimotaudin kehittymisen, kliinisten ilmentymien ja erityisesti niiden uusiutumisen estämiseksi. Statiinit ovat hyperlipidemioiden peruslääkitys, mutta niiden tehoa voidaan eri syistä joutua lisäämään tai korvaamaan ne kokonaan muilla lääkkeillä. Ruokavalio, kolesterolin malabsorptio (stanoliesterit, etsetimibi), statiinit ja sappihappojen malabsorptio (resiinit) on tehokas yhdistelmä. Statiini-fibraattiyhdistelmä vaatii huolellisen seurannan. Fibraatti yhdistettynä kolesterolin malabsorptioon on turvallinen, ja metabolisessa oireyhtymässä sen vaikutus lipideihin voi olla tehokaskin. Kirjallisuutta Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, Mercuri MF, Pedersen TR, Kjekshus J. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation 2001;104:3046 51. Berge KE, Tian H, Graf GA, ym. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;290:1771 5. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol estercontaining spread to statin therapy. Am J Cardiol 2000;86:46 52. Brink E, Hendriks HFJ. Long-term follow-up study on the use of a spread enrichted with plant sterols. TNO report, V 99.869. TNO Nutrition and Food Research Institute report, March 2000. Davidson MH, Maki KC, Umporowicz M, ym. Safety and tolerability of esterified phytosterols administered in reduced-fat spread and salad dressing to healthy adult men and women. J Am Coll Nutr 2001;20:307 19. Davignon J. Advances in drug treatment of dyslipidemia: focus on atorvastatin. Can J Cardiol 1998;14 Suppl.B:28B 38B. Davis HR Jr, Pula KK, Alton KB, Burrier RE, Watkins RW. The synergistic hypocholesterolemic activity of the potent cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in combination with 3-hydroxy-methylglutarylcoenzyme a reductase inhibitor in dogs. Metabolism 2001; 50:1234 41. Furberg CD, Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Contr Trial Cardiovasc Med 2001;2:205 7. Gylling H, Miettinen TA. Seerumin kolesteroli ruuansulatuselinten sairauksissa. Duodecim 1995;111:2123 32. Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002;12:19 23. Gylling H, Rajaratnam R, Miettinen TA. Reduction of serum cholesterol in postmenopausal women with previous myocardial infarction and cholesterol malabsorption induced by dietary sitostanol ester margarine. Circulation 1997;96:4226 31. Hallikainen MA, Sarkkinen ES, Gylling H, Erkkilä AT, Uusitupa M. Comparison of the effects of plant sterol ester and plant stanol ester-enriched margarines in lowering serum cholesterol concentrations in hypercholestrerolemic subjects on a low-fat diet. Eur J Clin Nutr 2000;54:715 25. Heinemann T, Leiss O, von Bergmann K. Effect of low-dose sitostanol on serum cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1986;61:219 23. Hendriks HFJ, Ntanios FY, Brink EJ, Princen HMG, Buytenhek R, Meijer GW. One-year follow-up study of a low fat spread enriched with plant sterol esters. Ann Nutr Metab 2001;45. Abstrakti. Kreisberg RA, Oberman A. Lipids and atherosclerosis: Lessons learned from randomised controlled trials of lipid lowering and other relevant studies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:423 37. Lee M-H, Lu K, Patel SB. Genetic basis of sitosterolemia. Curr Opin Lipidol 2001;12:141 9. Lipka LJ, LeBeaut AP, Veltri EP, ym. Reduction of LDL-cholesterol and elevation of HDL-cholesterol in subjects with primary hypercholesterolemia by ezetimibe (SCH 58235): pooled analysis of two phase II studies. J Am Coll Cardiol 2000;35(2) Suppl A:257A. 1972 H. Vanhanen ym.
Miettinen TA. Phytosterolaemia, xanthomatosis and premature atherosclerotic arterial disease: a case with high plant sterol absorption, impaired sterol elimination and low cholesterol synthesis. Eur J Clin Invest 1980;10:27 35. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: a strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001;55:710 6. Miettinen TA, Puska P, Gylling H, Vanhanen H, Vartiainen E. Serum cholesterol lowering by sitostanol ester margarine in a mildly hypercholesterolemic random population. N Engl J Med 1995; 333:1308 12. Miettinen TA, Gylling H, Strandberg T, Sarna S, for the Finnish 4S Investigators. Baseline serum cholestanol as predictor of recurrent coronary events in subgroup of Scandinavian Simvastatin Survival Study. BMJ 1998;316:1127 30. Neil HAW, Meijer GW, Roe LS. Randomized controlled trial of use by hypercholesterolaemic patients of a vegetable oil sterol-enriched fat spread. Atherosclerosis 2001;156:329 37. Nicon F, Serfaty-Lacrosniere C, Beucler I, ym. Plant sterol ester margarine lowers plasma LDL in hyperlipidemic subjects with low cholesterol intake: effect of fibrate treatment. Clin Chem Lab Med 2001;39: 634 40. Nissinen M, Gylling H, Vuoristo M, Miettinen TA. Micellar distribution of cholesterol and phytosterols following duodenal plant stanol ester infusion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 282:G1009 15. Schmitz G, Langmann T, Heimerl S. Role of ABCG1 and other ABCG family members in lipid metabolism. J Lipid Res 2001;42:1513 20. Sugano M, Morioka H, Ikeda I. A comparison of hypocholesterolemic activity of β-sitosterol and β-sitostanol in rats. J Nutr 1977;107: 2011 9. Thompson GR, O Neill F, Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied. Eur Heart J 2002;23:200 6. Tikkanen MJ, Högström P, Tuomilehto J, ym. Effect of a diet based on low-fat foods enriched with nonesterified plant sterols and mineral nutrients on serum cholesterol. Am J Cardiol 2001;88: 1157 62. Vanhanen HT, Kajander J, Lehtovirta H, Miettinen TA. Serum levels, absorption efficiency, faecal elimination and synthesis of cholesterol during increasing doses of dietary sitostanol esters in hypercholesterolaemic subjects. Clin Sci 1994;87:61 7. Weststrate JA, Meijer GW. Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total-and LDL cholesterol concentrations in normocholesterolaemic and mildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J Clin Nutr 1998;52:334 43. HANNU VANHANEN, dosentti, asiantuntijalääkäri Suomen Sydänliitto PL 50, 00621 Helsinki HELENA GYLLING, professori Kuopion yliopisto, kliinisen ravitsemustieteen laitos ja KYS:n kliinisen ravitsemuksen yksikkö, sisätautien klinikka PL 1627, 70211 Kuopio TATU A. MIETTINEN, emeritusprofessori tatu.a.miettinen@helsinki.fi HUS:n sisätautien klinikka, yleissisätautien yksikkö PL 340, 00029 HUS 1973