Kari Liippo NÄIN HOIDAN Tuberkuloosi Tuberkuloositilanne Suomessa on hyvä ja uusien tapausten määrä vähenee. Useilla muilla alueilla maailmassa tauti on yleinen, lääkeresistenssi lisääntyy ja HIV kiihdyttää tuberkuloosin voimaa. Matkustaminen yleistyy, maahanmuutto lisääntyy, ja pakolaiset ja turvapaikkaa etsivät tulevat alueilta, joilla tuberkuloosi on yleinen. Tämä kaikki antaa myös tuberkuloosille mahdollisuuden vahvistua. Riskiryhmien nopea tunnistaminen on yhä tärkeämpää. Harvinaistuva tauti unohtuu ja pienten tautiryvästen riski kasvaa. Uusi riskiryhmä ovat rokottamattomat lapset, jotka altistuessaan voivat sairastua nopeasti taudin vaikeisiin muotoihin. Suomessa on edelleen myös paljon latentin tuberkuloosi-infektion saaneita, joiden sairastumisriski on lisääntynyt. Kuukausia jatkuvan lääkehoidon onnistuminen voidaan taata vain valvomalla jokaisen potilaan lääkkeiden ottoa. Se tulee järjestää yhteistyössä potilaan ja kaikkien jatkohoitoa valvovien avohoidon ammattihenkilöiden kanssa. Tuberkuloosi voi hyvin Tuberkuloosia ei ole kyetty hävittämään toistaiseksi miltään maapallon alueelta. Tautitaakka on suurin köyhissä ja runsasväestöisissä maissa: niissä todetaan yli 90 % uusista tapauksista (kuva 1). Maailman terveysjärjestön arvion mukaan vuosittain sairastuvien määrä on yhdeksän miljoonaa ja noin neljällä miljoonalla on tartuntavaarallinen keuhkotuberkuloosi. Sairastuneista 1,5 miljoonalla on myös samanaikainen tilannetta pahentava HIV-infektio. Tuberkuloosiin kuolee vuodessa lähes kaksi miljoonaa ihmistä, ja pahimmat alueet ovat Kaakkois-Aasia ja Saharan eteläpuoleinen Afrikka (www.who.int/tb/en/). Haastavin ongelma on lisääntyvä lääkeresistenssi. WHO:n mukaan monilääkeresistenttiä (MDR) tuberkuloosia sairastavia on puoli miljoonaa ja heistä 10 %:lla on myös laaja lääkeresistenssi (extensively drug-resistance, XDR) (kuva 2). Lisäksi arvioidaan kolmasosan maapallon väestöstä saaneen tuberkuloositartunnan eli noin kahden miljardin ihmisen sairastavan latenttia tuberkuloosi-infektiota (LTBI), mikä merkitsee lisääntynyttä riskiä sairastua tautiin myöhemmässä elämänvaiheessa. Tuberkuloosia ei ole voitettu, vaikka Suomessa usein ajatellaan näin. Sopeutumiskykyinen bakteeri on mieluummin piilossa ja odottaa. Suomessa tauti harvinaistuu ja haasteet muuttuvat Viime vuosina sairastuneita on ollut Suomessa noin 300. Heistä 200:lla on ollut hengitysteiden tuberkuloosi ja joka toisella taudin tartuntavaarallinen muoto. Suurin osa on yli 65-vuotiaita suomalaisia. Lasten tuberkuloosi on harvinaistunut. Ulkomaalaistaustaisten osuus lisääntyy ja on nyt neljäsosa tapauksista. Tuberkuloosin ilmaantuvuus on ulkomailla syntyneillä noin viisinkertainen kantaväestöön verrattuna. Muualla suureksi ongelmaksi muodostunut HIV/AIDS-potilaiden tuberkuloosi on Suomessa harvinainen (Hulkko ym. 2008). Tuberkuloosin harvinaistuessa pienten epidemioiden riski kasvaa. Terveydenhoitohenkilöstö kohtaa tuberkuloosipotilaita yhä harvemmin, eikä väestökään osaa epäillä edellisten sukupolvien tavoin keuhkotautia. Biolo- 65 Duodecim 2010;126:65 73
NÄIN HOIDAN 100 101 300 > 300 Kuva 1. Uudet tuberkuloositapaukset maittain sataatuhatta asukasta kohti. WHO:n arvio 2006. MDR-tuberkuloosin esiintyvyys 0,9 % 1,0 2,9 % 3,0 6,4 % 6,5 % XDR-tuberkuloosin esiintyvyys Kuva 2. Monilääkeresistentin tuberkuloosin esiintyvyys vuonna 2007 ja maat, joissa on todettu tätäkin laajempaa resistenssiä (XDR-TB) v. 2008 (WHO:n tilasto). Kuva: Donald ja Helden (2009) 66 gisten lääkkeiden yleistyvä käyttö lisää LTBI:n aktivoitumista taudiksi (Konttinen ym. 2004). Diagnoosien viivästyminen lisää tartuntoja ja tuberkuloosiepidemia jatkuu. Myös hoito vaikeutuu, kun enemmistö potilaista on iäkkäitä monine rinnakkaissairauksineen. Päihteistä riippuvaisten hakeutuminen hoitoon ja puutteellinen sitoutuminen pitkäaikaiseen lääkitykseen aiheuttavat ongelmia. Ulkomaalaistaustaisten kulttuurierot ja kieliongelmat vaikeuttavat yhteistyötä ja erityisesti sitoutumista kuukausia kestävään hoitoon. Altistuminen, tartunta ja sairaus Tuberkuloosi tarttuu ihmisestä toiseen ilmateitse, kun keuhkotuberkuloosia sairastava puhuu, yskii tai aivastaa ja ilmaan vapautuu bakteereita sisältävää hienojakoista aerosolia. Vähäinen bakteerimäärä ei välttämättä johda tartuntaan, K. Liippo
Taulukko 1. Esimerkkejä tuberkuloosin riskiryhmistä. Riskiryhmä Tartuntavaarallisen potilaan lähikontaktit Erityisesti BCG-rokottamattomat pienet lapset Iäkkäät Sosiaalisesti syrjäytyneet, päihteiden käyttäjät Tuberkuloosin suuren ilmaantuvuuden alueilta maahan muuttavat Muut suuren ilmaantuvuuden alueilta saapuvat Ihmiset, joilla on sairastumisen vaaraa lisäävä tekijä Immuunivastetta heikentäviä lääkkeitä käyttävät Työssään altistuvat Puutteellisesti hoitoon sitoutuvat Esimerkkejä Samassa taloudessa asuvat, muut potilaan kanssa tiiviissä yhteydessä toimivat (esim. saman työhuoneen jakavat) Yli 75-vuotiaat Asunnottomat, alkoholistit, huumeiden käyttäjät Pakolaiset, turvapaikanhakijat, adoptiolapset Ulkomaalaiset opiskelijat, tilapäistyöntekijät, sukulaisten luona vierailijat Suomalaiset vaihto-oppilaat, projektityöntekijät HIV-potilaat, diabeetikot, reuma- ja syöpäpotilaat Biologiset reumalääkkeet, kortikosteroidit, solunsalpaajat Terveyden- ja sosiaalihuollon henkilöstö, suuren ilmaantuvuuden alueilla työskentelevät Vanhukset, sosiaalisesti syrjäytyneet, päihdeongelmaiset kun immuunijärjestelmä pystyy tuhoamaan bakteerit. Jos tartunta tapahtuu, soluvälitteinen immuniteetti aktivoituu, mikä voidaan todeta muutaman viikon kuluttua mm. positiivisena tuberkuliinireaktiona. Latentin infektion saanut on oireeton eikä levitä tartuntaa. Käytännössä tartuntaa levittää vain keuhkotuberkuloosia sairastava, jonka ysköksissä on niin runsaasti bakteereita, että ne saadaan näkyviin värjäystutkimuksessa. Jos keuhkoissa todetaan laajoja muutoksia tai onteloita, niin tällaista potilasta on varminta pitää myös tartuntaa levittävänä ja toteuttaa hänen kontaktiensa selvitys, vaikka yskösvärjäykset olisivat negatiiviset. Muiden leviämisteiden merkitys on hyvin vähäinen (Grzybowski ym. 1975). Keuhkotuberkuloosille altistumisen tarkkoja turvarajoja ei tunneta, mutta riskin suuruuteen vaikuttavat tartuttavan henkilön yskimistavat, altistumisen kesto, altistumistilan koko ja ilmanvaihto. Vahvasti värjäyspositiivisen keuhkotuberkuloosipotilaan kanssa samassa taloudessa asuvat tai henkilöt, jotka muuten ovat läheisessä ja pitkäaikaisessa kontaktissa sairastuneen kanssa, altistuvat voimakkaimmin ja saavat todennäköisemmin tartunnan (Liippo ym. 1993). Lasten ja HIV-positiivisten suurempi sairastumisriski on muistettava. Käytäntö on osoittanut, että infektoituneista immuunivasteeltaan normaaleista vain joka kymmenes sairastuu myöhemmässä elämänvaiheessa tuberkuloosiin ja heistä puolet seuraavan kahden vuoden kuluessa tartunnasta. Tuberkuloosin riskiryhmien ja riskitilanteiden tunnistaminen on tullut yhä tärkeämmäksi koko terveydenhuollossa. Tartuntavaarallisen potilaan lähikontaktit ovat selkein riskiryhmä. (taulukko 1) (Asiantuntijaryhmän suositus 2005). Kontaktiselvitys Kontaktien jäljitys on keskeinen osa tuberkuloosin torjuntaa. Tartuntavaaralliselle tuberkuloosille altistuneille aikuisille tulee tehdä huolellinen tutkimus ja keuhkojen röntgenkuvaus. Jos todetaan tuberkuloosiin viittaavia hengitystieoireita tai sairauteen sopivia röntgenkuvamuutoksia, käynnistetään ysköstutkimukset (kolmen peräkkäisen aamun värjäys- ja viljelynäytteet) mahdollisen taudin toteamiseksi (Asiantuntijaryhmän suositus 2003). Oireettomia immunopuolustukseltaan normaaleita jäädään seuraamaan ja heidät kuvataan 67 Tuberkuloosi
NÄIN HOIDAN uudelleen kuuden ja 12 kuukauden kuluttua. Altistuneet lapset tulee ohjata viipymättä lastentautien yksikköön kiireisellä lähetteellä ja varmistaa vielä asia esimerkiksi puhelimitse. Kliinisen tutkimuksen lisäksi erikoissairaanhoidossa selvitetään mm. BCG-rokotustieto sekä tehdään ja uusitaan tarvittaessa tuberkuliinikoe ja mahdollisesti gammainterferonitutkimus (interferon gamma release assay, IGRA). Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) asiantuntijaryhmä uudistaa valtakunnallista kontaktiselvitysohjetta, joka valmistuu vuoden 2010 aikana. Siinä tullaan antamaan suositus IGRA-testin käytöstä ja ohjeistamaan myös latentin tuberkuloosi-infektion lääkehoito erityisesti alle 16-vuotiaiden osalta. Laboratoriodiagnostiikka Diagnostiikka perustuu värjäykseen, viljelyyn ja geenimonistukseen. Yskösvärjäys on nopein, halvin ja tartuntavaaran arvioinnissa tärkein tutkimus, johon myös alustava diagnoosi perustuu. Haponkestävät sauvat voidaan osoittaa vuorokaudessa, parhaimmillaan tunneissa. Värjäys ei erota M. tuberculosista muista mykobakteereista, ja sen herkkyys on huono. Suoraan näytteestä tehtävillä geenimonistustesteillä (PCR) bakteeri voidaan myös osoittaa ja erottaa ei-tuberkuloottisista mykobakteereista. Positiivinen tulos on merkitsevä, 68 Oireet liian tavallisia diagnostiikka viivästyy Taudin varhaisvaiheessa tuberkuloosia sairastava voi olla täysin oireeton. Toisaalta keuhkotuberkuloosiin viittaavat oireet pitkittyvä yskä, kuumeilu, ruokahaluttomuus, väsymys ja jopa laihtuminen tai poikkeava yöhikoilu jäävät helposti huomiotta tai yhdistetään muihin sairauksiin, ja tuberkuloosin mahdollisuus unohtuu. Tämä koskee myös keuhkojen ulkopuolista tuberkuloosia, joka voi paikantua mihin elimeen tai elinjärjestelmään tahansa. Kaulan imusolmukkeiden suurenemat saattavat osoittautua tuberkuloosin aiheuttamiksi. Tautia esiintyy myös virtsa- ja sukupuolielimissä, nivelissä, luustossa ja ihossa. Spondyliittien ja nesteisen pleuriitin erotusdiagnostiikassa tuberkuloosin mahdollisuus on otettava huomioon. Yleistynyt (disseminoitunut) tuberkuloosi ilmenee tavallisesti miliaarisina keuhkokuvamuutoksina (kuva 3), jotka voivat olla vaikeasti havaittavia tai puuttua, jolloin taudinkuvaa hallitsevat vain yleistilan heikkeneminen ja pitkittyvä kuumeilu. Erityisesti iäkkäiden tauti paljastuu usein vasta obduktiossa (Vasankari ym. 2003). Koska yleisestä BCG-rokotuksesta luovuttiin meillä vuonna 2006, on muistettava tuberkuloosille altistuneitten rokottamattomien pienten lasten poikkeava herkkyys sairastua tuberkuloosin vakaviin muotoihin meningiittiin ja yleistyneeseen tuberkuloosiin. Kuva 3. Miliaarituberkuloosille on tyypillistä molempiin keuhkoihin levinnyt pienirakeinen kuvioitus. Taulukko 2. Tuberkuloosin peruslääkkeiden kudoksia steriloiva ja resistenssin kehittymistä estävä aktiivisuus. (Mukailtu Mitchisonin (1980) artikkelista. Nopea bakterisidinen aktiivisuus (in vivo) Resistenssin esto Kudosta steriloiva aktiivisuus Tehokkuus INH INH RIF Suuri RIF PZA EMB SM INH RIF SM EMB SM EMB PZA PZA Pieni INH = isoniatsidi, RIF = rifampisiini, PZA = pyratsiiniamidi, EMB = etambutoli, SM = streptomysiini K. Liippo
Taulukko 3. Tuberkuloosin hoidossa käytettävät lääkkeet ja lääkeyhdistelmät (lyhenteet ks. taulukko 2). Intensiivivaiheen hoito Jatkohoito Hoidon kokonaiskesto (kk) Perusyhdistelmä INH+ RIF+PZA 2 kk INH+RIF 4 kk* 6 Vaihtoehtoiset yhdistelmät** INH+RIF+PZA 2 kk INH+RIF 7 kk 9 INH+EMB+PZA 2 kk INH+EMB 10 16 kk 12 18 RIF+EMB+PZA 2 kk RIF+EMB 10 kk 12 Tarkentumaton epäily resistenssistä*** INH+RIF+PZA+EMB+SM 2 kk RIF+EMB 10 kk 12 Uusiutunut tauti INH+RIF+PZA+EMB+SM 2 kk ja INH+RIF+PZA+EMB 1 kk INH+EMB 6 kk 8 * Meningiitin jatkohoito 10 kk, miliaari- tai luustotuberkuloosin jatkohoito 4 7 kk ** Jos jotain peruslääkkeistä ei voida käyttää (lääkehaitat, resistenssi) *** Epäiltäessä monilääkeresistenssiä aluksi kaikki viisi lääkettä käytössä, myöhemmin herkkyysmäärityksen mukaan mutta jos näytteessä on vähän bakteereita, negatiivinen löydös ei sulje pois tuberkuloosia. Viljelytutkimus on diagnostiikan kulmakivi. Se on värjäystä herkempi. Tavanomaisia elatusaineita käytettäessä bakteerit kasvavat hitaasti ja tulos valmistuu 4 6 viikossa. Nestemäisiä elatusaineita ja uusia kasvuautomaatteja käyttäen vastaus saadaan useimmiten noin kahdessa viikossa. Lääkeherkkyys määritetään vähintään kaikille viidelle tuberkuloosin peruslääkkeelle, ja jos bakteeri on resistentti yhdellekin niistä, määritetään herkkyydet myös niin kutsutuille toisen linjan lääkkeille. Toisinaan diagnoosi perustuu vain kliiniseen taudinkuvaan, kudosnäytteen histologiaan ja lääkehoitovasteeseen. Geneettisin sormenjälkitekniikoin pystytään tyypittämään saman mykobakteerilajin eri kannat ja selvittämään tartuntaketjua. LTBI:n toteaminen perustui aiemmin tuberkuliinikokeeseen (Mantoux). Suomessa menetelmä ei ole ollut kovin käyttökelpoinen BCG-rokotusten kattavuuden vuoksi. Uudet IGRA-testit parantavat infektion toteamista. Menetelmät perustuvat lymfosyyttien stimulaatioon. Niillä voidaan tunnistaa M. tuberculosis sen immunogeenisten proteiinien (ESAT-6 ja CFP-10) avulla. Jos tutkittavan elimistössä on näille antigeeneille herkistyneitä lymfosyyttejä, ne tuottavat stimulaation jälkeen gammainterferonia, joka voidaan mitata. Käytössä on kaksi menetelmää (Quantiferon-TB GOLD IT ja T-SPOT- TB), joilla määritetään gammainterferonin pitoisuus plasmassa tai interferonia tuottavien solujen lukumäärä veren lymfosyyteistä ELISPOT-tekniikalla (Menzies ym. 2007). Uudet testit eivät erota tuberkuloosia latentista infektiosta, mutta ne ovat tarkempia kuin tuberkuliinikoe, jota ne täydentävät tai jonka ne tulevat korvaamaan kokonaan. Immuunipuutteisilla IGRA-testit voivat antaa väärän negatiivisen tuloksen. Keuhkojen kuvantaminen helppoa ja vaikeata Keuhkoissa tuberkuloosimuutokset sijoittuvat tyypillisesti ylälohkojen takasegmentteihin tai alalohkojen yläosiin. Onteloisen muutoksen (kaverni) erotusdiagnostiikassa tuberkuloosiepäily herää herkemmin. Miliaarituberkuloosi molempiin keuhkoihin levinneenä hajanaisena kylvönä on etenkin alkuvaiheessa vaikeasti tunnistettava (kuva 3). Pleuranesteen syy voi yhä olla tuberkuloosi. HIV-potilaan tuberkuloosi saattaa keuhkokuvassa olla epätyypillinen, sillä muutokset paikantuvat myös alalohkoihin ja ontelot ovat harvinaisia. Lääkehoito Tuberkuloosin hoitoperiaatteet poikkeavat tuntuvasti muiden tartuntatautien lääkehoidosta: lääkityksen tulee kestää vähintään kuusi kuukautta, ja on käytettävä aina usean lääkkeen yhdistelmiä. Resistenssin kehittyminen 69 Tuberkuloosi
NÄIN HOIDAN Taulukko 4. Tuberkuloosin peruslääkkeiden valmistemuodot ja annokset. Mukailtu Valtakunnallisesta tuberkuloosiohjelmasta (2006) Lääke Valmistemuodot Suomessa Lapset mg/kg/vrk (maksimi, mg) Aikuiset mg/kg/ vrk (maksimi, mg) Aikuisten annos mg/vrk Isoniatsidi Tabletit 300 mg 10 15 5 300 Tabletit 50 mg 1 (300) (300 mg) Infuusiokuiva-aine 500 mg Rifampisiini Tabletit 450 ja 600 mg 10 20 10 450 (<50 kg) Jauhe liuosta varten (600) (600) 600 (>50 kg) 20 mg/ml 1 Infuusiokuiva-aine 300 mg Pyratsiiniamidi Tabletit 500 mg 30 40 20 30 1 000 (<55 kg) (2 000) (2 000) 1 500 (55 75 kg) 2 000 (>75 kg) Etambutoli Tabletit 100 ja 500 mg 15 15 25 800 (<55 kg) Injektioneste 100 mg/ml 1 (1 000) (1 600) 1 200 (55 75 kg) 1 600 (>75 kg) Streptomysiini Streptomysiinisulfaatti 1 15 20 15 20 750 1 000 Injektiokuiva-aine 1 g (1 000) (1 000) 1 Erityislupavalmisteita 70 on suhteellisen nopeaa, joten vain yhden lääkkeen käyttö on taitovirhe. Kahden lääkeaineen käyttökään ei takaa onnistumista, jos potilaalla sattuu olemaan jo alun perin resistentti bakteerikanta. Tuberkuloottisissa kudoksissa on erilaisia bakteeripopulaatioita, joten lääkehoidon on tehottava sekä aktiivisesti jakautuviin että jaksoittain jakautuviin bakteereihin. Sen tulee saavuttaa myös solujen sisällä olevat mikrobit. Lääkkeille ja lääkeyhdistelmille on siis olemassa selvät teoreettiset perusteet (taulukko 2). Lääkeaineiden bakterisidistä vaikutusta kuvaa nopeus, jolla keuhkopotilaan yskösten bakteerieritys loppuu ja siten myös tartuntavaara häviää. Lääkeaineiden kykyä steriloida kudokset lopullisesti bakteereista voidaan arvioida taudin relapsien määrällä hoidon päätyttyä. Lääkehoidossa on kaksi vaihetta: intensiivinen kahden kuukauden alkuvaihe ja neljän kuukauden jatkohoitovaihe. Viisi peruslääkettä, niiden perusyhdistelmä ja vaihtoehtoiset yhdistelmät on kuvattu taulukossa 3 ja niiden valmistemuodot ja annokset taulukossa 4. Tärkeimmät lääkeaineet ovat isoniatsidi (INH) ja rifampisiini (RIF). Yhdistelmään liitetään hoidon alkuvaiheessa pyratsiiniamidi (PZA) ja joissakin tapauksissa hoitoa tehostetaan myös etambutolilla (EMB) ja streptomysiinillä (SM). Lääkkeet ovat etambutolia lukuun ottamatta bakterisidisesti vaikuttavia. Lääkehoidon perustan muodostavaa yhdistelmää INH-RIF käytetään koko hoidon ajan, elleivät vakavat haittavaikutukset muodostu esteeksi. Yhdistelmä on tehokkain myös resistenssin estossa. Pyratsiiniamidi vaikuttaa hyvin happamassa ympäristössä ja makrofageissa oleviin bakteereihin ja lisää yhdistelmän kudoksia steriloivaa vaikutusta. Resistentit kannat ovat yleistyneet eri puolilla maailmaa. MDR-bakteereita, jotka ovat kehittäneet vastustuskyvyn peruslääkkeistä vähintään rifampisiinille ja isoniatsidille, on tavattu Suomessa vuosittain vain joitakin tapauksia eikä toistaiseksi tiedossa ole yhtään XDR-resistenttiä tapausta. XDR-kannat ovat resistenttejä rifampisiinin ja isoniatsidin lisäksi vähintään kahdelle toisen linjan lääkkeelle, joista määritelmän mukaan yksi on fluoroki- K. Liippo
Taulukko 5. Tuberkuloosin hoidon peruslääkkeiden haittavaikutuksia. Isoniatsidi Rifampisiniini Pyratsiiniamidi Etambutoli Streptomysiini Maksaentsyymiarvojen suureneminen, hepatiitti, perifeerinen neuropatia, iho- ja kuumereaktiot, huimaus, hemolyyttinen anemia Eritteiden värjäytyminen oranssinpunaisiksi, maksaentsyymiarvojen ja bilirubiinipitoisuuden suureneminen, hepatiitti, pahoinvointi, anoreksia, iho- ja kuumereaktiot, trombosytopeeninen purppura, akuutti munuaisvaurio Maksaentsyymiarvojen ja uraattipitoisuuden suureneminen, hepatiitti, pahoinvointi, anoreksia, ihoreaktiot, nivelkivut, kihti Optikusneuriitti, nivelkivut, ihoreaktiot Ototoksisuus, munuaisten vajaatoiminta, ihoreaktiot, kuume noloni ja toinen jokin parenteraaliteitse annettavista lääkkeistä (amikasiini, kanamysiini tai kapreomysiini). Jo resistenttiä tuberkuloosia epäiltäessä tulee hoito aloittaa kaikilla viidellä peruslääkkeellä. Kun herkkyysmääritys on tiedossa, lääkeyhdistelmä muodostetaan aina siten, että mukana on vähintään neljä tehoavaa lääkettä (World Health Organisation 2006). MDR-tuberkuloosin hoitoon suositellaan alkuvaiheessa yhdistelmää, johon kuuluvat peruslääkkeistä tehon säilyttänyt lääke (pyratsiiniamidi tai mahdollisesti etambutoli) sekä aminoglykosidi (amikasiini, kanamysiini tai streptomysiini), fluorokinoloni (levofloksasiini, moksifloksasini tai ofloksasiini) ja yksi tai useampia ryhmästä etionamidi, sykloseriini ja para-aminosalisyylihappo (PAS). Ellei edellä mainituista löydy neljää tehoavaa lääkettä, tulee harkita käytettäväksi vähintään kahta lääkeainetta ryhmästä klofatsimiini, linetsolidi, tioasetatsoni, amoksisilliini/klavulaani, klaritromysiini ja suuriannoksinen isoniatsidi. Toisen linjan lääkkeet ovat teholtaan selvästi peruslääkkeitä heikompia, toksisempia ja kalliimpia. Myös niiden saatavuus vaihtelee. Potilaan sitoutuminen hoitoon on tärkeää, sillä tartuntavaaran ajan potilasta on hoidettava asianmukaisessa eristystilassa sairaalassa, lääkkeille herkässä tapauksessa tavallisesti 2 3 viikon ajan, kunnes kolmen eri aamun yskösvärjäystulos on negatiivinen (Asiantuntijaryhmän suositus 2004). Jos värjäystulokset ovat toistuvasti negatiivisia, on tartuntavaara käytännössä vähäinen, vaikka potilaalla olisi tuberkuloosi. MDR-tuberkuloosissa alkuvaiheen hoito kestää vähintään kuusi kuukautta ja ainakin neljä kuukautta bakteerierityksen päättymisen jälkeen. Lääkityksen kokonaiskeston tulee olla vähintään 18 kuukautta laskettuna yskösviljelynäytteen muuttumisesta negatiiviseksi. Lääkkeiden haitat Noin joka kymmenes potilas saa jonkinlaisia haittoja lääkkeistä. Tärkeimmät haittavaikutukset ilmenevät hoidon alkuviikkoina, mikä on tartunnan rajoittamisen lisäksi syy aloittaa valvottu hoito sairaalassa. Lääkkeiden yleisimmät haitat ovat maksa- ja ihoreaktioita. Tavallisia ovat myös kuumeilu ja pahoinvointi. Koska peruslääkkeille on vain huonoja vaihtoehtoja, tulee lääkitystä pyrkiä jatkamaan lievistä haitoista huolimatta. Vaikeiden oireiden aiheuttaja pyritään jäljittämään, ja reaktion rauhoituttua lääkkeiden käyttö aloitetaan uudelleen yksitellen. Tärkeimpien lääkkeiden (INH, RIF, PZA) haitat onnistutaan toisinaan välttämään aloittamalla käyttö tauon jälkeen uudelleen pienellä päiväannoksella, jota lisätään asteittain 3 4 vuorokauden välein. Jos rifampisiini- tai isoniatsidihoidon tauko pitkittyy, on varsinkin tartuntavaarallisen potilaan lääkitykseen syytä lisätä paremmin siedetyt streptomysiini ja etambutoli, jolloin resistenssin kehittymisriski pienenee. Peruslääkkeiden tärkeimmät haittavaikutukset on kuvattu taulukossa 5. Vaikean haitan (lääkehepatiitti, laaja ihoreaktio) aiheuttaneen lääkkeen käyttö tulee lopettaa pysyvästi, jolloin on arvioitava uudelleen lääkeyhdistelmää ja lisättävä hoidon kokonaiskestoa. Myös lääkkeiden yhteisvaikutukset on otet- 71 Tuberkuloosi
NÄIN HOIDAN 72 YDINASIAT 88Tuberkuloosi on Suomessa harvinaistuva mutta ei voitettu sairaus. 88Uudet tapaukset keskittyvät yhä useammin erilaisiin riskiryhmiin, joiden tunnistaminen on tärkeää. 88Käytännössä vain keuhkotuberkuloosi tarttuu, ja tartunnan rajoittamisen kannalta on tärkeää jäljittää ja tutkia värjäyspositiivisen potilaan lähikontaktit. 88Kaikki tartunnalle altistuneet lapset, erityisesti BCG-rokotusta vaille jääneet, tulee ohjata viipymättä erikoissairaanhoitoon. 88Tuberkuloosin koko lääkehoito suositellaan annettavaksi valvotusti kaikille. tava huomioon. Etenkin rifampisiini on ongelmallinen. Hoidon alussa se lisää muiden lääkeaineiden metaboliaa ja vähentää siis niiden vaikutusta indusoimalla P450-järjestelmän isoentsyymeitä. Tällaisia lääkeaineita ovat mm. kortikosteroidit, varfariini, estrogeenit, fenytoiini, digoksiini ja teofylliini. Määrättäessä uutta lääkettä rifampisiinia saavalle potilaalle on turvallisinta aina tarkistaa lääkkeiden yhteensopivuus interaktiotietokannoista. Jos mainittujen lääkeaineiden annoksia on lisätty rifampisiinilääkityksen aikana, niitä tulee pienentää, kun rifampisiinilääkitys lopetetaan. Lasten tuberkuloosin lääkehoito vastaa periaatteiltaan aikuisten hoitoa. Lääkkeiden haittavaikutukset saattavat lapsilla olla jopa harvemmin esteenä hoidon toteuttamiselle. Latentin tuberkuloosi-infektion hoito LTBI:n hoidon tavoite on estää tartunnan saaneen sairastuminen tuberkuloosiin. Kuuden kuukauden INH-lääkitys on ollut yleisimmin käytetty. Yhdeksän kuukauden hoito lienee teholtaan vähän parempi mutta toteutuu huonommin, koska terveen motivointi pidempään ehkäisevään hoitoon on vaikeampaa. Toissijainen vaihtoehto on kolmen kuukauden RIF+INH ( Javier ja Valls 2005). INH:n neurotoksisuuden ehkäisemiseksi suositellaan samanaikaisesti aina myös pyridoksiinia. Suomessa LTBI:n hoitoa on toteutettu hyvin valikoidusti kohdistamalla se vain ryhmiin, joissa riski sairastua tuberkuloosiin on ollut suuri. Tällaisia ovat olleet tartuntavaarallisen potilaan lähikontakteista lapset (alle 16-vuotiaat), tuberkuloosia sairastavien äitien vastasyntyneet ja henkilöt, joiden immuunivaste on heikentynyt (mm. HIV-positiiviset). Yleistyneet biologiset lääkehoidot, erityisesti nivelreumassa käytettävät tuumorinekroositekijän (TNF) salpaajat, ovat saaneet huomiota edistettyään latentin infektion aktivoitumista tuberkuloosiksi (BTS Guidelines 2005). LTBI:n toteamisen luotettavuus on parantunut IGRA-testien myötä, mutta lopulliseen hoitopäätökseen vaikuttavat myös anamnestiset riskitekijät ja keuhkokuvalöydös (Repo ym. 2009). Ennen LTBI:n hoitoa tulee aina varmistaa, ettei kyse ole aktiivisesta tuberkuloosista. Lääkehoito valvotusti kaikille Valvottu hoito (directly observed therapy, DOT) varmistaa tuberkuloosin pitkän lääkehoidon toteutumisen ja potilaan paranemisen ehkäisten samalla epäsäännöllisen hoidon aiheuttamaa lääkeresistenssin uhkaa. Sen aikana koulutettu henkilö ohjaa potilasta, tarkkailee samalla myös mahdollisia haittavaikutuksia ja valvoo, että potilas nielee jokaisen lääkeannoksen. Valvottu hoito on erityisen tärkeää, kun potilas on iäkäs tai muistamaton, hänellä on mielenterveys- tai päihdeongelmia, lääkeresistentti tuberkuloosi tai erilainen kulttuurija kielitausta tai aiemmassa lääkehoidossa on esiintynyt toteuttamisongelmia. Suomessa koko tuberkuloosin lääkehoito suositellaan annettavaksi valvotusti jokaiselle. Hoito tulee järjestää yhteistyössä potilaan ja hoitoa valvovien terveydenhuollon ammattilaisten tai muuten tehtävään koulutettujen henkilöiden kesken esimerkiksi terveyskeskuksessa, pitkäaikaishoitolaitoksissa, vastaan- K. Liippo Sidonnaisuudet Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista
ottokeskuksissa, päihdehuollon toimipisteessä tai kouluissa. Lopuksi Tuberkuloosin eliminoiminen maailmasta ei näytä todennäköiseltä vielä vuosikymmeniin, vaikka WHO on asettanut tavoitteekseen pienentää tautiin sairastuneiden ja kuolleiden määrän puoleen nykyisestä vuoteen 2015 mennessä. Uskoa tilanteen paranemiseen ovat tuoneet tiedot siitä, että tuberkuloosin esiintyvyys maailmassa alkoi pienentyä vuonna 2005. Nopeaan muutokseen tarvitaan onnistumista myös uusien, vain tuberkuloosin hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden kehitystyössä. Näiden lääkkeiden tulisi auttaa nykyisen resistenssiongelman ratkaisussa, ja niitä käyttämällä olisi voitava lyhentää kuuden kuukauden kokonaishoitoaikaa useita kuukausia, kuten kehitystyön rohkea tavoite on. Paljon lähempänä tavoitetta ollaan, jos samalla pystytään luomaan aikaisempaa tehokkaampi ja turvallisempi rokote (Eskola ja Lambert 2007). Lisäksi olisi ratkaistava myös se, miten suhtaudutaan niihin kahteen miljardiin ihmiseen, joilla on jo latentti tuberkuloosi-infektio. KARI LIIPPO, professori, ylilääkäri TYKS:n keuhkosairauksien klinikka PL 275 21541 Preitilä Summary Tuberculosis Although the tuberculosis situation in Finland is good, the disease is common in many other regions of the world. Drug resistance is becoming more common and HIV promotes the activity of tuberculosis. Rapid recognition of risk groups will become increasingly important. Unvaccinated children constitute a new risk group, as they may quickly contract severe forms of the disease after exposure. In Finland there are also many people carrying a latent tuberculosis infection and an increased risk of relapse. The success of drug therapy going on for months can only be guaranteed by controlling the taking of medicaments in each patient. KIRJALLISUUTTA Asiantuntijaryhmän suositus. Tuberkuloositartunnalle altistumisen aiheuttamat toimet. Suom Lääkäril 2003;58:2529 34. Asiantuntijaryhmän suositus. Tuberkuloositartunnan torjunta sairaalassa. Suom Lääkäril 2004;59:909 16. Asiantuntijaryhmän suositus. Riskiryhmiin kohdistuva tuberkuloosin torjunta. Suom Lääkäril 2005;60:1415 21. BTS Guidelines. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-tnf-α treatment. Thorax 2005;60:800 5. Donald R, Helden P. Global burden of tuberculosis combating drug resistance in difficult times. N Engl J Med 2009;360;2393. Eskola J ja Lambert PH. Uudet tuberkuloosirokotteet. Duodecim 2007;123:1037 44. Grzybowski S, Barnett GD, Styblo K. Contacts of cases of active pulmonary tuberculosis. Bull Int Union Tuberc 1975;60:90 106. Hulkko T, Lyytikäinen O, Kuusi M, Iivonen J, Ruutu P, toim. Tartuntataudit Suomessa 2007. KTL B10/2008. Helsinki: Kansanterveyslaitos 2008. Javier E, Valls V. Short-course therapy with rifampin plus isoniazid, compared with standard therapy with isoniazid for latent tuberculosis Infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005;40:670 6. Konttinen YT, Nordström DCE, Honkanen ym. Biologisten reumalääkkeiden käyttöön liittyvät riskit. Suom Lääkäril 2004;42:4129 36. Liippo K, Kulmala K, Tala E. Focusing tuberculosis contact tracing by smear grading of index cases. Am Rev Respir Dis 1993;148:235 6. Menzies D, Pai M, Comstock G. Metaanalysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med. 2007;146:340 54. Mitchison DA. Treatment of tuberculosis. J R Coll Physicians Lond 1980;14:91 9. Repo H, Salonen JH, Leirisalo-Repo M. Nivelreuman biologisten lääkkeiden varjopuolena infektiot lisääntyvät. Suom Lääkäril 2009;64:697 704. Tuberculosis (TB). World Health Organisation 2009. www.who.int/tb/en/. Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2006. Helsinki: Sosiaali- ja terveysministeriö 2006. www.stm.fi, www.filha.fi. Vasankari T, Liippo K, Tala E. Overt and cryptic miliary tuberculosis misdiagnosed until autopsy. Scand J Infect Dis 2003;35:794 6. World Health Organisation. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/ TB/2006.361.Geneve: WHO 2006. www.eurotb.org www.stoptb.org 73