1 IMMUUNIVASTEEN KULKU Petteri Arstila (2011) Immuunijärjestelmän tehtävä on torjua ulkoisia taudinaiheuttajia. Immuunipuolustukseen osallistuu iso joukko erilaisia soluja, jotka kuuluvat elimistön valkosoluihin eli leukosyytteihin. Anatomisesti immuunipuolustukseen erikoistuneita elimiä ovat lymfaattiset kudokset, joita ovat esim. imusolmukkeet, perna, tonsillat ja suolistoon assosioitunut lymfaattinen kudos. Näiden elinten välillä kulkee jatkuva valkosoluliikenne. Primääriset lymfaattiset kudokset ovat niitä, joissa tapahtuu immuunijärjestelmän solujen kehitystä, ihmisellä tällaisia ovat luuydin ja kateenkorva (thymus). Immuunijärjestelmän eri komponentit voidaan jakaa luonnolliseen ja adaptiiviseen immuniteettiin: Luonnollisella immuniteetilla tarkoitetaan niitä mekanismeja, jotka reagoivat epäspesifisesti patogeeniin, sen rakenneosasiin (esim. LPS, hiilihydraatirakenteet, kaksisäikeinen RNA), tai sen aiheuttamaan kudostuhoon. Luonnolliseen immuniteettiin kuuluvat komplementti, makrofagit, granulosyytit (neutrofiilit, basofiilit, eosinofiilit), mast-solut, NK-solut ja näiden solujen tuottamat välittäjäaineet (sytokiinit). Monet luonnollisen immuunipuolustuksen solut käyttävät Toll-like-reseptoreja patogeenirakenteiden tunnistamiseen. näille reseptoreille on tyypillistä se, että ne tunnistavat suurelle joukolle mikrobeja yhteisiä rakenteita, kuten LPS:ää, tekemättä tarkempaa eroa mikrobin tyypin suhteen. Luonnolliselle immuniteetille on luonteenomaista se, että se toistuu joka kerran samanlaisena, vaikka sama patogeeni olisikin kohdattu aiemmin. Adaptiivinen immuniteetti sen sijaan nimensä mukaisesti pystyy kehittymään. Siitä vastaavat lymfosyytit, eli Tja B-solut, joilla on kyky tunnistaa spesifisesti vieraita rakenteita erityisen antigeenireseptorin avulla. Adaptiivisella immuniteetilla on myös muisti, eli se reagoi nopeammin ja tehokkaammin sellaisiin patogeeneihin, joista on aiempaa kokemusta.
2 VARHAINEN, PAIKALLINEN PUOLUSTUS Ensimmäiset esteet infektioille, vaikkeivät varsinaisesti immunologiaan kuulukaan, ovat mekaaniset esteet kuten ehjä iho, limakalvo, hengitysteiden värekarvat, kyynelnesteen huuhteleva vaikutus, kemialliset esteet kuten kyynelten lysotsyymi, mahalaukun happamuus, sekä normaaliflooran mikrobiologinen kilpailu. Vasta nämä ohitettuaan taudinaiheuttaja pystyy aiheuttamaan infektion. Varsinainen immuunivaste alkaa paikallisesti, infektiopaikalla, ja ensi vaiheessa siihen osallistuvat vain luonnollisen immuniteetin komponentit. Merkittävä immuniteetin osa on myös immuunipuolustukseen kuulumattomien, tavallisten solujen kyky puolustautua itse infektioita vastaan. Virusinfektio voi esimerkiksi laukaista isäntäsolussaan interferoni-α ja IFN-β-tuotantoa, millä on tärkeä osa varhaisessa puolustuksessa viruksia vastaan. Interferonit tekevät ympäröivistä soluista viruksille resistenttejä, esim. proteiinisynteesiä lamauttamalla ja lisäämällä nukleiinihappojen pilkkomista, ja näin estävät infektion leviämistä uusiin soluihin. Ne myös aktivoivat immuunipuolustuksen soluja ja ohjaavat alkavaa vastetta. Myös soluihin tunkeutuneen viruksen perimäaineksen pilkkoutuminen RNA-interferenssin tuloksena estää virusten lisääntymistä. Komplementin tehtäviin kuuluvat tulehdusreaktion edistäminen ja kemotaksis (tulehdussolujen houkuttelu infektiopaikalle; näitä välittävät liukoiseksi jäävät, aktivaatiossa pilkkoutuneet pienet peptidit C5a, C3a ja vähemmässä määrin C4a), reikien tekeminen solukalvoihin (komponentit C5- C9) sekä taudinaiheuttajan päällystäminen komplementin osasilla, joille syöjäsolujen pinnalla on reseptoreja. Tätä viimeksi mainittua, fagosytoosia helpottavaa funktiota kutsutaan opsonisaatioksi. Varsinaisia syöjäsoluja ovat veren monosyyteistä kehittyvät kudosten makrofagit, sekä verenkierrossa oleilevat, infektiopaikalle nopeasti saapuvat neutrofiilit. Fagosyytit tarttuvat mikrobiin, sulkevat sen sisälleen lysosomirakkuloihin ja tuhoavat sen siellä. Tarttuminen onnistuu usein ilman opsonisaatiotakin, sillä syöjäsoluilla on pinnallaan reseptoreja mikrobirakenteille, mutta huomattavasti paremmin fagosytoosi onnistuu, jos mikrobi on komplementin (ja vasta-aineiden) päällystämä. Solunsisäiseen mikrobien tuhoamiseen fagosyytit käyttävät mm. rakkulassa vallitsevaa happamuutta, reaktiivisia happijohdannaisia, typpioksidia, antimikrobisia proteiineja ja peptidejä. Tämän lisäksi erityisesti makrofagit ovat aktivoiduttuaan erittäin tehokkaita sytokiinien tuottajia, joilla on monenlaisia tulehdusreaktiota edistäviä ja ohjaavia vaikutuksia. Eräät niistä myös nostavat kuumeen. Varsinaisista puolustusmekanismeista perifeerisissä kudoksissa ovat heti toimintavalmiina odottamassa komplementti, makrofagit ja dendriittisolut (sekä eräitä muita solutyyppejä, kuten NK-solut, mast-solut ja γδ-tsolut, ks. tuonnempana). Komplementti on yli kahdestakymmenestä eri proteiinista koostuva järjestelmä veressä ja kudosnesteissä, joka aktivoituu infektion hyvin varhaisessa vaiheessa kaskadimaisena järjestelmänä. Sillä on kaksi pääasiallista aktivaatiotietä, klassinen ja vaihtoehtoinen (tai oikotieaktivaatio), jotka yhtyvät C3-komponentin pilkkoutumisessa aktiiviseksi C3b-proteiiniksi. Klassisen aktivaatiotien laukaisee solukalvolle tarttunut vasta-aine, ja se vaatii siten adaptiivisen immuniteetin toimintaa. Vaihtoehtoinen tie sen sijaan käynnistyy mikrobin solukalvon vaikutuksesta; toisin kuin elimistön omista soluista mikrobeista puuttuvat spontaanisti syntynyttä C3b:tä inaktivoivat tekijät jotka sammuttaisivat orastavan reaktion.
3 Mast-solut ja basofiilit muistuttavat suuresti toisiaan, mutta edelliset oleilevat kudoksissa, jälkimmäiset verenkierrossa. Kummatkin ovat tulehdusreaktion edistäjiä. Ne kykenevät vapauttamaan esim. histamiinia, jolla on monenlaisia paikallista reaktiota lisääviä vaikutuksia. Eosinofiilit sen sijaan ovat tärkeitä puolustauduttaessa kookkaita parasiitteja vastaan. Ne kykenevät tarttumaan esim. madon kylkeen, etenkin jos tämä on vastaaineiden päällystämä, ja erittämään toksisia aineita ulkopuolelleen. Paikallisen immuunivasteen kehittyessä infektiopaikalta alkaa erittyä ympäröiviin kudoksiin monenlaisia tulehdusta edistäviä aineita, esim. komplementin pilkkoutumistuotteita ja makrofagien ja mast-solujen tuottamia sytokiineja. Ne aktivoivat läheisten verisuonien endoteeliä, jolloin veressä kiertävät neutrofiilit tarttuvat verisuonen seinään ja tunkeutuvat sen läpi. Tämän jälkeen neutrofiilit seuraavat edellä mainittujen aineiden konsentraatiogradienttia ja löytävät näin infektiopaikalle (kemotaksis). Ne ovat tehokkaita, vaikkakin lyhytikäisiä fagosyyttejä, mutta niin kauan kuin infektio jatkuu ja indusoi tulehduksen välittäjäaineita, verenkierrosta rekrytoidaan paikalle yhä uusia soluja. Kudoksissa on myös luonnolliseen immuniteettiin kuuluvia dendriittisoluja. Ne kykenevät fagosytoosiin, mutta niiden todellinen merkitys on adaptiivisen immuniteetin käynnistäjänä ja säätelijänä. Pian infektion alkamisen jälkeen ne lopettavat fagosytoosin, aloittavat kypsymisen täysin kehittyneiksi, Tlymfosyyttejä tehokkaasti aktivoiviksi dendriittisoluiksi, ja jättävät infektiopaikan. Ne kulkeutuvat lymfakierron mukana imusolmukkeisiin, vieden mukanaan fagosytoimiaan antigeeneja. Dendriittisolut ovat siten välttämätön linkki luonnollisen ja adaptiivisen immuunivasteen, sekä paikallisen tulehduksen ja systeemisen immuunijärjestelmän välillä. ANTIGEENIEN KÄSITTELY JA ESITTELY Dendriittisolut (ja muut antigeenia esittelevät solut; antigen presenting cell, APC) käyttävät antigeenien esittelyyn T-soluille erityisiä pintaproteiinejaan, major histocompatibility complex eli MHC-proteiineja. MHC-proteiineja
4 on kahta tyyppiä, jotka rakenteellisesti muistuttavat toisiaan mutta eroavat toiminnallisesti. Kummassakin tyypissä on uloimpana kolo, johon antigeeni, lyhyt peptidi sitoutuu. MHC-proteiinit ovat erittäin polymorfisia, esim. ihmisellä tunnetaan useita satoja alleeleja. Ihmisen MHC-proteiinit tunnetaan nimellä HLA, ja monet HLA-alleelit ovat tärkeitä riskitekijöitä immunologisten tautien synnyssä. MHC luokka I-molekyylejä on kaikkien tumallisten solujen pinnalla. Niihin sitoutuvat peptidit saavat alkunsa solulimasta, solun omasta proteiinisynteesikoneistosta. Soluliman proteosomit hajottavat proteiineja peptideiksi, jotka pumppuproteiinit (TAP) sitten kuljettavat kalvon läpi endoplasmiseen reticulumiin, missä ne kiinnittyvät MHC luokka I:een. Tämä kompleksi kulkeutuu sitten solun pinnalle, ja viestittää siten solun sisällä valmistettavien proteiinien luonteesta. Terveessä solussa peptidit ovat peräisin solun omista proteiineista. Jos taas virus on kaapannut solun synteesikoneiston, vie MHC I pinnalle viruksen peptidejä ja kertoo näin infektiosta. MHC I:n esittelemiä antigeeneja tunnistavat CD8-positiiviset tappaja-t-solut.
5 MHC luokka II-molekyylejä on vain tiettyjen immuunijärjestelmän solujen pinnalla (erityisesti dendriittisolut, makrofagit ja B-solut). Ne esittelevät palasia proteiineista, jotka solu on ottanut ulkoapäin, esim. fagosytoosilla. Antigeeneja sisältävä lysosomirakkula yhdistyy rakkulaan, joka kuljettaa uutta MHC II-proteiinia, minkä jälkeen peptidin sitonut MHC II jatkaa solun pinnalle. Koska MHC II ottaa antigeeninsa solun ulkopuolelta, ei tämä esittelytapa kerro solun olevan infektoitunut. MHC II:n esittelemiä antigeeneja tunnistavat CD4- positiiviset auttaja-t-solut, ja käytännössä ainoa solu, joka ne pystyy alunperin aktivoimaan on dendriittisolu. ADAPTIIVINEN IMMUNITEETTI: LYMFOSYYTIT Adaptiivisesta immuniteetista vastaavat T- ja B-solut ovat pitkäikäisiä, lepääviä soluja, jotka ennen aktivaatiotaan kiertävät jatkuvasti ympäri elimistöä, kulkien verestä imusolmukkeisiin, sieltä imuteitä pitkin yhä suurempiin imusuoniin ja lopulta takaisin verenkiertoon. Ne eivät mene muihin kudoksiin, joten adaptiivisen vasteen käynnistyminen tapahtuu vain imusolmukkeissa, pernassa, tonsilloissa ja muissa organisoituneissa imukudoksissa. Lymfosyyteillä, joihin kuuluvat T- ja B-solut, on pinnallaan spesifinen antigeenireseptori, joka kykenee erottelemaan ja tunnistamaan vieraat rakenteet. Tämä perustuu siihen, että vaikka kullakin solulla on pääsääntöisesti pinnallaan vain yhdenlaista reseptoria, vaihtelee reseptorin rakenne solusta toiseen ja populaatiolla kokonaisuudessaan on siten hyvin suuri määrä erilaisia reseptoreja. Tämä laaja antigeenireseptorirepertuaari luodaan solujen kehityksen aikana. Reseptorigeenit ovat genomissa pieninä palasina, joita on useita kymmeniä. Solun kehittyessä kantamuodoistaan näistä palasista kootaan geneettisen rekombinaation kautta sattumanvaraisesti yhtenäinen, toimiva geeni. Palasten liitoskohdat ovat myös epätarkkoja, ja tämäkin lisää vaihtelua lopullisessa tuotteessa. Kun antigeenireseptori vielä koostuu kahdesta erilaisesta ketjusta, joita kumpaakin koodaavat geenit kootaan sattumanvaraisesti, nostaa näiden yhdistäminen yhdeksi reseptoriksi monimuotoisuuden hyvin suureksi. B-soluissa, mutta ei T-soluissa, toimii myös mekanismi, joka immuunivasteen kuluessa tekee suurella frekvenssillä pistemutaatioita valmiisiin reseptorigeeneihin (somaattinen hypermutaatio). B-solujen antigeenireseptorina toimii solun pinnalla oleva vasta-ainemolekyyli, joka koostuu raskas- ja kevytketjuista. Sen spesifiteetti on sama kuin niiden liukoisten vasta-ainemolekyylien, joita se aktivoiduttuaan alkaa tuottaa. Vasta-aineet kykenevät tarttumaan periaatteessa minkälaiseen rakenteeseen hyvänsä; niin myös B- solun pinnan antigeenireseptorit. Suurimmalla osalla T-soluja on pinnallaan α- ja β-ketjusta muodostuva antigeenireseptori, αβ T-solureseptori, joka pystyy tunnistamaan vain MHC-proteiinien esittelemiä peptidejä. Pienellä osalla T-soluja on αβ-tsolureseptorin sijasta pinnallaan γ- ja δ-ketjuista koostuva γδ-t-solureseptori. Ihmisessä nämä solut muodostavat n. 5 %:n populaation, mutta eräissä lajeissa (esim. kanassa ja lampaassa) niitä saattaa olla jopa puolet kaikista T-soluista. αβ T-soluista poiketen ne eivät tarvitse MHC-molekyyliä esittelemään antigeenia. Kumpikin T-solureseptori on liittyneenä CD3-molekyyliin, jonka tehtävänä on välittää antigeenin tunnistuksesta viesti solun sisälle. Alempana puhutaan vain αβ T-soluista, paitsi milloin toisin mainitaan. LYMFOSYYTTIEN AKTIVAATIO MHC:n esittelemän spesifisen antigeeninsa lisäksi T-solut tarvitsevat aktivoituakseen myös toisen, ns. kostimulatorisen signaalin. Tämä signaali syntyy T-solun pinnalla oleva CD28-molekyylin sitoutuessa antigeenia esittelevän dendriittisolun B7-molekyyliin (CD80 ja CD86). Muut solutyypit eivät pysty aktivoimaan lepäävää T-solua, ja dendriittisolut ovat siten keskeinen solutyyppi T-soluvasteen käynnistymisessä.
6 Aktivaation jälkeen etenkin CD4-positiiviset auttaja-t-solut alkavat tuottaa IL-2:ta (interleukiini), joka on T- soluille välttämätön liukoinen kasvutekijä. B-solutkin tarvitsevat aktivoituakseen kaksi signaalia. Ensimmäinen tulee antigeenista. Sitä ei siis tarvitse esitellä, mutta useimmiten se on kuitenkin jotenkin kiinnitetty, esim. toistuvia epitooppeja mikrobin pinnalla tai imusolmukkeissa oleilevan follikulaarisen dendriittisolun pinnalleen pyydystämät antigeenit (ei tule sekoittaa T-soluja aktivoiviin dendriittisoluihin; kyseessä on eri solu). Toisen välttämättömän signaalin B-solut saavat T-soluilta solujen välisessä kontaktissa; T-solut myös tuottavat B-solujen tarvitsemia sytokiineja. Aktivoiduttuaan B-solut alkavat ekspressoida B7-molekyyliä, ja pystyvät sen jälkeen itsekin aktivoimaan T-soluja, saaden näiltä lisää aktivoivia signaaleja. Prosessi, jonka dendriittisolu käynnisti, muuttuu siis T- ja B- solun väliseksi vuoropuheluksi, joka tukee molempien solujen aktivaatiota ja toimintaa. Sekä T- että B-solun antigeenireseptoriin liittyy myös muita proteiineja (T-soluissa CD3, B-soluissa Ig-α ja Ig-β), jotka toimivat signaalin välittäjinä solun sisälle. Antigeenin tunnistus sekä kostimulatorinen signaali käynnistävät lymfosyyteissä solunsisäiset signalointitiet, jotka viime kädessä johtavat sellaisten geenien aktivoitumiseen ja transkriptioon, jotka ovat lymfosyyttien toiminnalle välttämättömiä. Suuresta antigeenireseptorirepertuaarista johtuen ne solut, jotka kykenevät tunnistamaan jonkin tietyn antigeenin ovat ensi vaiheessa hyvin harvinaisia. Aivan ensimmäiseksi ne aktivoiduttuaan alkavatkin jakautua hyvin nopeasti, synnyttäen erittäin suuren antigeenispesifisen populaation. Tätä prosessia, jossa antigeeni ikään kuin valikoi sille spesifiset solut suuresta joukosta ja saa ne lisääntymään, kutsutaan klonaaliseksi selektioksi. Jakautumisensa kuluessa lymfosyytit myös erilaistuvat lepäävistä soluista ns. effektorisoluiksi, joissa ko. solutyypille ominaiset puolustustoiminnot ovat aktiivisia. Lopulta T-solut jättävät imusolmukkeen ja vaeltavat kemotaktisia signaaleja seuraten infektiopaikalle. Effektori-B-solujen (plasmasolujen) toiminta sen sijaan tapahtuu osin imusolmukkeessa, osa niistä (ihmisessä) taas vaeltaa luuytimeen ja toimii sieltä käsin. LYMFOSYYTTIEN TOIMINTA T-solut voidaan toimintansa mukaan jakaa kahteen pääluokkaan: CD4-positiiviset, jotka ovat pääosin auttaja-tsoluja, ja CD8-positiiviset tappaja-t-solut. CD4-positiivisiin soluihin kuuluvat myös regulatoriset T-solut. Auttaja-T-solut Auttaja-T-solut (Th-solut) ekspressoivat CD4-molekyyliä ja tunnistavat antigeeneja MHC luokka II:n yhteydessä; ne ovat immuunivasteen tärkeimmät säätelijäsolut. Aktivoiduttuaan ne ovat tehokkaita sytokiinien
7 tuottajia ja aktivoivat sekä ohjaavat muiden solujen toimintaa myös suorien solu-solukontaktien kautta. AuttajaT-solut voivat myös aktivaationsa yhteydessä erilaistua toiminnalisesti eri tyyppisiksi soluiksi. Tällä hetkellä tunnetaan kolme eri tyyppiä: Th1-, Th2-, ja Th17-solut. Ne kaikki tunnistavat MHC II:n esittelemiä antigeeneja, eivätkä rakenteellisesti eroa toisistaan. Erot niiden välillä ovat lähinnä niiden tuottamien sytokiinien luonteessa. Th1-, Th2-, ja Th17-solut myös saavat syntynsä samoista lepäävistä CD4+ soluista. Ilmeisesti aktivaatiohetkellä ympäristössä vallitsevat sytokiinit ohjaavat auttaja-t-solujen erilaistumista suuntaan tai toiseen; todennäköisesti tätä säätelevät viime kädessä dendriittisolut. Th1-soluille tyypillinen sytokiini on IFN-γ. Se saa makrofagit tehostamaan toimintaansa, vaikuttaa virusten infektoimiin soluihin, ja myös inhiboi Th2-solujen toimintaa. Th1-solut tuottavat myös runsaasti IL-2:ta, joka auttaa CD8+ tappaja-t-solujen jakautumista. Th1-solun CD40L-molekyyli, sitoutuessaan makrofagin CD40molekyyliin, saa sekin makrofagin toimimaan aktiivisemmin (tätä kuvaamaan on käytetty termiä "vihainen makrofagi"). Th1-solut auttavat myös Bsoluja tuottamaan tehokkaasti opsonisoivia vastaaineita. Th1-tyyppisestä vasteesta käytetään usein nimitystä "soluvälitteinen vaste", ja se soveltuu hyvin solunsisäisten taudinaiheuttajien torjumiseen. Th2-solut auttavat erityisesti B-soluja ja tukevat siten vasta-ainetuotantoa. Th2-vastetta kutsutaankin humoraaliseksi, ja koska vasta-aineiden toiminta tapahtuu solujen ulkopuolella, soveltuu se solunulkoisten taudinaiheuttajien torjumiseen. Th2-soluille tyypillisiä sytokiineja ovat IL-4, IL-5 ja IL-10, jotka ovat B-solujen kasvutekijöitä. Näistä etenkin IL-10 inhiboi Th1-solujen toimintaa. Th2- ja B-solujen interaktiossa keskeinen on sama CD40L-CD40-pari, jolla Th1-solut auttavat makrofageja. Näiden molekyylien sitoutuminen antaa Bsolulle yllä mainitun kostimulatorisen signaalin. Th2-solut auttavat myös eosinofiilejä, jotka ovat tärkeitä suurten parasiittien vastaisessa puolustuksessa. Th17-solut on löydetty aivan äskettäin, ja niiden merkitys on siksi vielä epäselvä. Niille ominainen sytokiini on IL-17, mistä ne myös saavat nimensä. IL-17 on akuuttia tulehdusreaktiota edistävä sytokiini, joka vaikuttaa erityisesti neutrofiileja lisäävästi ja tulehduspaikalle kutsuen. Niinpä Th17-tyyppinen vaste on tärkeä solunulkoisten, akuutteja, märkäisiä infektioita aiheuttavien bakteerien torjunnassa.
8 On kuitenkin syytä välttää liian pitkälle menevää yksinkertaistamista erityyppisistä auttaja-t-soluvasteista. Todellisuudessa useimmat vasteet ovat yhdistelmä monenlaisia auttaja-t- soluja, eikä laboratoriohiiriä lukuunottamatta ole yleensä mahdollista osoittaa puhtaita Th1-, Th2- tai Th17-vasteita. Regulatoriset T-solut Toisin kuin edellä esitellyt, immuunivastetta eri tavoin aktivoivat auttaja-t-solut, regulatoriset T-solut estävät ja jarruttavat immuunivasteita. Ne ekspressoivat CD4-molekyyliä ja tunnistavat siis antigeeneja MHC II-molekyylin esittelemänä. Aktivaatio on välttämätöntä niiden suppressoivalle toiminnalle. Osa regulatorisista T-soluista kehittyy omana linjanaan kateenkorvassa, osa taas voi erilaistua lepäävistä CD4-positiivisista T- soluista immuunivasteen kuluessa. Ne ovat tärkeitä immunologisen toleranssin kannalta sekä immuunivasteiden rajoittajina. Tappaja-T-solut Tappaja-T-solut ekspressoivat CD8-molekyyliä ja tunnistavat antigeeneja MHC luokka I:n yhteydessä. Nämä antigeenit ovat siis solun sisällä syntetisoitujen proteiinien kappaleita, ja vieraista rakenteista puhuttaessa tyypillisesti viruksen rakenneosasia. Tällöin tämä yhdistelmä MHC luokka I + vieras peptidi signaloi tappaja-tsoluille ko. solun olevan infektoitunut. Tappaja-T-solu tarttuu siihen kiinni ja surmaa sen, ennen kuin kehittyvät virukset ovat valmiita vapautumaan. Tappaja-T-soluilla on myös muita kuin isäntäsolujen tappoon perustuvia mekanismeja virusinfektioiden torjumiseksi. Nämä näyttäisivät perustuvan ainakin suureksi osaksi sytokiinien tuotantoon, ja muistuttavat osin interferoni-α:n ja -β:n vaikutuksia. Vaikka MHC I:tä on kaikkien tumallisten solujen pinnalla, eivät ne kykene aktivoimaan lepääviä tappaja-tsoluja, sillä niiltä puuttuu B7. Siten tappaja-t-solunkin aktivoi ensin dendriittisolu imusolmukkeessa, ja vasta sen jälkeen aktivoitunut tappaja-t-solu kykenee reagoimaan esim. infektoituneeseen maksasoluun ja tuhoamaan sen. B-solut B-solut tuottavat aktivoiduttuaan vasta-aineita eli immunoglobuliineja (Ig), liukoisia proteiineja, jotka kykenevät tarttumaan spesifisesti antigeeniinsa. Ne eivät kuitenkaan yleensä kykene aktivoitumaan ilman auttaja-t-solujen vaikutusta, vaan tarvitsevat T-solujen tuottamia sytokiineja ja signaalia T-solujen CD40L-pintaproteiinista. B-solujen voidaan siksi ajatella olevan T-solujen kontrolloimia. Vasta-aineen perusrakenne koostuu kahdesta keskenään identtisestä raskas- ja kahdesta kevytketjusta. Yksi raskas- ja kevytketju yhdessä muodostavat antigeenia sitovan kohdan, ja koko molekyyli on siten bivalentti. Proteiinin toinen pää muodostaa ns. constant (C) -alueen, joka määrää vasta-aineen luokan. Luokkia on viisi: IgM, IgD, IgG, IgA ja IgE, joilla kullakin on omat erityisominaisuutensa. Kaikki B-solut tuottavat ensin IgMluokan vasta-ainetta, mutta läpikäyvät aktivaation jälkeen rekombinaatioprosessin (luokanvaihdon), joka säilyttää vasta-aineen spesifiteetin mutta muuttaa sen luokan. Siten infektion alussa vallitseva IgM-vaste muuttuu hiljalleen esim. IgG-vasteeksi. Vasteen kuluessa somaattinen hypermutaatio yhdistyneenä voimakkaammin sitoutuvien vasta-aineiden selektioon johtaa myös vasta-aineresponssin tehostumiseen ns. affiniteetti-maturaation kautta.
9 Vasta-aineiden kyky tarttua spesifisti antigeeniin on niiden toiminnan perusta, ja kullakin vasta-aineluokalla on lisäksi omat vahvuutensa ja heikkoutensa. Ne inaktivoivat toksiineja, neutralisoivat viruksia ja päällystävät taudinaiheuttajia, siten helpottaen niiden fagosytoosia (opsonisaatio). Ne myös käynnistävät komplementin klassisen aktivaatiotien. IgG on elimistön runsain vastaaineluokka, ja monessa mielessä perustyyppi. IgA-luokan vasta-aineita kuljetetaan aktiivisella mekanismilla limakalvoille, missä ne suojaavat näitä elimistön rajapintoja. IgE:llä on erityismerkitys parasiittien torjunnassa, ja myös allergian kehittymisessä. IgD:tä on vain B-solujen pinnalla antigeenireseptorina, ei käytännössä lainkaan liukoisena. Pentameerinen IgM on solun ensimmäiseksi tuottama vasta-aineluokka, ja toimii (monomeerinä) myös solupinnan antigeenireseptorina. NK-solut Luonnolliset tappajasolut eli NK-solut muistuttavat lymfosyyttejä, mutta koska niiltä puuttuu spesifinen antigeenireseptori, kuuluvat ne silti oikeastaan luonnollisen immuniteetin piiriin. NKsoluilla on erilaisia aktivoivia reseptoreja, jotka tunnistavat tiettyjä solunpinnan rakenteita ja pyrkivät
10 käynnistämään tappomekanismin. Niiden vaikutusta kuitenkin estää negatiivinen signaali, jonka NK-solu saa reseptoristaan joka tarttuu kohdesolun MHC I-molekyyliin. Vasta jos kohdesolusta puuttuu normaali MHC I, joutuu se NK-solun tuhoamaksi. Tällä tavoin NK-solut toimivat päinvastoin kuin tappaja- T-solut ja täydentävät niiden toimintaa. Useat virukset nimittäin kykenevät estämään infektoimaansa solua ekspressoimasta MHC I- molekyylejä ja välttävät siten tappaja-t-soluvälitteisen tapon. Tällöin ne kuitenkin tulevat alttiiksi NK-soluille. Samoin kuin tappaja-tsoluilla, NK-soluillakin on kohdesolun tappamisen lisäksi myös sytokiinien tuotantoon perustuvia tehtäviä, todennäköisesti varhaisen immuunivasteen ohjaamisessa. γδ T-solut γδ T-solut puolestaan ovat lymfosyyttejä, onhan niillä spesifi antigeenireseptorikin. Niiden toiminta ja merkitys tunnetaan kuitenkin huonosti, ja niiden määrä vaihtelee eri eläinlajeissa suuresti. Ne näyttävät kykenevän tunnistamaan mikrobirakenteita, jotka eivät välttämättä ole lainkaan peptidejä, eikä niitä tarvitse esitellä MHC-molekyylissä. Ne voivat myös tunnistaa elimistön omien, joillain tavoin vaurioituneiden solujen tuottamia molekyylejä. Useissa lajeissa, erityisen korostuneesti hiiressä, γδ T-solut paikallistuvat limakalvojen ja ihon yhteyteen. Niinpä niiden on esitetty osallistuvan varhaiseen puolustukseen ja muodostavan jonkinlaisen välimuodon luonnollisen ja adaptiivisen immuniteetin välille. On epäselvää, missä määrin γδ T- soluille kehittyy immunologista muistia. Voi myös olla, että jotkut γδ-t-solujen tehtävistä eivät liity suoranaisesti immuunipuolustukseen; niiden on hiiressä osoitettu mm. edistävän haavojen paranemista.
11 IMMUUNIVASTEEN SAMMUMINEN Immuunijärjestelmän päästessä voitolle patogeenin määrä alkaa vähentyä, ja sitä kautta myös vieraiden antigeenien määrä laskee. Tällöin immuunivastetta ruokkivat ja ylläpitävät tekijät alkavat nekin hävitä, eikä uusien solujen rekrytointia ja aktivaatiota enää tapahdu. Jo muodostuneissa effektorisoluissa alkavat vaikuttaa negatiiviset feedback-mekanismit, jotka lopulta johtavat lähes kaikkien aktivoituneiden solujen apoptoosiin. Tällaisia negatiivisia säätelytekijöitä ovat ainakin aktivoituneiden T-solujen pinnalle ilmestyvä CTLA-4, joka kilpailee CD28:n kanssa B7-molekyyleistä, vastakkaisin signaalein, sekä fas-molekyylin interaktio ligandinsa kanssa, joka sekin laukaisee T-soluissa apoptoosia. Kun immuunivastetta ajavaa antigeenia ei enää ole tarjolla, sammuu vaste nopeasti. IMMUNOLOGINEN MUISTI Immuunivasteen sammuessa kaikki merkit koetusta infektiosta eivät katoa, vaan jäljelle jää immunologinen muisti. Adaptiiviselle immuniteetille eli T- ja B-solujen toiminnalle on luonteenomaista, että niiden vaste sellaista patogeeniä kohtaan joka on kohdattu aiemminkin, on ensimmäistä kertaa nopeampi ja tehokkaampi. Kyseessä on siis antigeenispesifinen, usein elinikäinen ilmiö. Pitkään kiistelty kysymys koskee sitä, vaatiiko immunologisen muistin säilyminen toistuvaa antigeenikontaktia, ikään kuin muistuttamista. Tämän hetken käsityksen mukaan muistisolut näyttäisivät säilyvän ilmankin, mutta niiden toiminnalliset ominaisuudet kenties kärsivät ajan mittaan. Voi siis olla, että muistin säilyminen ei vaadi muistuttamista, mutta hyötyy siitä suuresti. Vaikka immunologinen muisti ilmiönä on selkeä ja jo pitkään tunnettu, ovat sen mekanismit edelleen puutteellisesti tunnettuja. Muistin taustalla on osaltaan primääri-infektion jäljiltä syntyneiden ko. patogeenille spesifisten lymfosyyttien suurentunut frekvenssi, mutta muistisolut ovat ilmeisesti myös laadullisestierilaisia kuin antigeenia kohtaamattomat, naiivit solut. Ne aktivoituvat nopeammin ja ehkä toimivat yksittäisen solun
12 tasolla naiiveja soluja tehokkaammin. Lisäksi Bsolumuistiin liittyvät kohonneet vasta-ainetasot, IgM:n vaihtuminen muiksi vasta-aineluokiksi, ja somaattisen hypermutaation ja affiniteettimaturaation vuoksi primäärivastetta voimakkaammin antigeeniin sitoutuvat vastaaineet. T-solumuisti näyttää jakautuvan kahteen hyvin erilaiseen komponenttiin. Toisen puolen muistia muodostavat solut, jotka palaavat lepäävään tilaan, kiertävät jälleen vain veressä ja lymfaattisissa kudoksissa, eivätkä pysty toimimaan ilman uutta aktivaatiota ja jakautumista imusolmukkeissa. Elimistöön jää immuunivasteen jäljiltä kuitenkin myös soluja, jotka säilyvät lymfaattisen kudoksen ulkopuolella ja aktivoituneessa tilassa. Näiden solujen kyky jakautua on hyvin rajallinen, mutta kohdatessaan saman patogeenin uudestaan ne ovat valmiita toimimaan välittömästi. Uuden infektion sattuessa tämä välitön muisti huolehtii puolustuksesta sillä välin kun lepäävät muistisolut aktivoituvat ja jakautuvat, nekin toki primäärivastetta nopeammin ja tehokkaammin. Näiden kahden muistisolupopulaation suhde toisiinsa ja kehitys immuunivasteen aikana on yhä epäselvää, mutta mahdollista on, että ne kehittyvät toisistaan riippumatta.