Kipulääkkeet: opioidit euforisoivat analgeetit Esa Korpi esa.korpi@helsinki.fi Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen laitos, farmakologia Kivun käsitteistöä akuutti kipu (fysiologinen) biologinen hälytyssignaali, hoitona lepo ja oireiden vähentäminen krooninen kipu (nosiseptiivinen, neuropaattinen, idiopaattinen) sisältää yleensä kipumekanismien muutoksia nosiseptiivinen kipu (analgeetit usein tehokkaita) kudosvaurio lähtökohtana (hermosto OK) TULE-sairaudet, iskeemiset sairaudet, viskeraaliset kivut, syöpäkivut, joissa ei hermokompressiota neuropaattinen kipu (parempia kipulääkkeitä tarvitaan!) afferentit säikeet, selkäytimen takasarven tai aivojen kivunvälitysmekanismit vaurioituneet tai toimivat väärin sensoriikan puutos/muutos idiopaattinen (aik. psyykkinen) kipu, etiologia tuntematon kipupoliklinikat, kokeiltu yleensä jo useita lääkkeitä 1
(Melnikova, 2010) How opioids affect the activity of brainstem efferent neurons? (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) 2
Opioid receptor subtypes: Mu ( ) [MOP, MOR, OP3] Delta ( ) [DOP, DOR, OP1] Kappa ( ) [KOP, KOR, OP2] (N/OFQ [NOP, ORL1, OP4]) Naltrexone works as an antagonist adenylate cyclase K + -channels Ca 2+ -channels Acute effects of - opioid receptor activation: Presynaptic (inhibition of transmitter release; usually disinhibition) and postsynaptic (hyperpolarisation) (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) 3
Analgesia Spinaalinen Trigeminaalinen Supraspinaalinen Opioidien vaikutukset ja aivoalueet Takasarven laminat I ja II N. trigeminuksen substantia gelatinosa talamustumakkeet, PAG, RVM, striatum, VTA? Autonomiset refleksit Yskänrefleksin heikkeneminen Ortostaattinen hypotensio Mahanesteen erityksen väheneminen Hengitysfunktion heikkeneminen Pahoinvointi ja oksentelu Mioosi Endokriiniset vaikutukset Vasopressiinin erityksen esto Hormonaaliset vaikutukset Vaikutukset käyttäytymiseen Motorinen jäykkyys Aivohermotumakkeet ja locus coeruleus " " Nucleus tractus solitarius, parabrakiaalinen tumak. Area postrema, aivorungon oksennuskeskus Superiorinen colliculus, pretektaaliset tumakkeet Aivolisäkkeen takalohko Hypotalamuksen infundibulum ja tumakkeet Amygdala, nucleus stria terminalis, hippocampus, isoaivokuori, med. talamus, nucleus accumbens Striatum Opioidiagonisteja ja euforisoivia analgeetteja Loperamidi Ripulilääke, ei analgeettinen, ei euforis. (Dekstropropoksifeeni) Lievät kivut, käyttö lopetettu PKV-a, Lh Kodeiini Yhdistelmävalmisteissa, yskään PKV-t, Lh Tramadoli Kohtalaiseen kipuun PKV-a, Lh Buprenorfiini Kovempaan kipuun, riippuvuuden h. PKV-a, Lh Morfiini Kovaan kipuun H, Lh Oksikodoni ja hydromorfoni Kovaan kipuun H, Lh Metadoni Kovaan kipuun, riippuvuuden hoito H, Lh Fentanyyli, alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili Neuroleptiseen analgesiaan, kroonisen kivun hoitoon H, Lh 4
Kaavio portaittaisesta kivunhoidosta; mukaeltu WHO:n mallista. (Kalso ym. 2004) Kodeiini Metyylimorfiini, n. 10% metaboloituu morfiiniksi (CYP 2D6) Ei kannata käyttää debrisokiinin hitailla hydroksyloijilla (5-10%) tai yhdessä masennusja psykoosilääkkeiden kanssa (CYP 2D6); erittäin nopeilla metaboloijilla (5-10%) vaikutukset voimistuvat! Yskänlääkkeissä ja tulehduskipulääkkeiden kanssa yhdistelmissä Sivuvaikutukset yleensä rajoittavat tehoa Ummetus, väsymys, pahoinvointi, oksentelu, hengityksen lamaus 5
Tramadoli Hyötyosuus n. 70% p.o. Eliminaation t½ n. 6 t, CYP 2D6 metabolia (vrt. kodeiini) => demetyloitunut aktiivinen metaboliitti, interaktioita, teho ja toksisuus riippuvat CYP aktiivisuudesta Vaikutukset vain osittain estettävissä opiaattiantagonisteilla, ei tehoa opioidien vieroitusoireisiin Myös NA ja 5-HT kuljetusproteiinin estoa => ei MAO-estäjien kanssa (varoaika 14 vrk), ja varoen SSRI-lääkkeiden kanssa Keskivaikean kivun hoitoon, ja kroonisen kivun hoitoon vähäisemmän riippuvuuspotentiaalin vuoksi Huimaus, suun kuivuminen, pahoinvointi, väsymys, vähäinen hengityslama Buprenorfiini oripaviinijohdos käytetään sublinguaalisesti, parenteraalisesti tai transdermaalisesti korkea affiniteetti opioidireseptoreihin, osittainen agonisti-vaikutus -reseptoreissa, antagonisti -res. NOP eli nosiseptiini-reseptorin agonismi rajoittaa vaikutusta vaikutusten katto 3-5 mg/vrk ja kesto ad 8 t huimaus, pahoinvointi, oksentelu, väsymys hengityslamaa, jonka antagonistit poistavat vain osaksi väärinkäyttöä ja riippuvuutta esiintyy, varsinkin jos annostellaan i.v. agonistivaikutuksensa vuoksi ei indusoi voimakkaita vieroitusoireita opiaattiriippuvaisille 6
Buprenorfiinin interaktiot Metaboliset interaktiot: kaikki CYP 3A4 estäjät, kuten atsoli-sienilääkkeet, HIV-proteaasiinhibiittorit, makrolidiantibiootit nostavat pitoisuutta 3A4 induktorit? bentsodiatsepiinit, varsinkin midatsolaami? Dynaamiset interaktiot: bentsodiatsepiinit (synergistinen vaikutus hengitysdepressioon esim. midatsolaamin kanssa) alkoholi muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet Morfiini Fenantreenialkaloidi, eristetty oopiumista -opioidireseptorien agonisti, vaikutuksissa yksilöllistä vaihtelua hyötyosuus n. 15-60% p.o., subkutaanisesti imeytyy paremmin; aivoihin pääsee vain pieni osa (1-2%), tehokas myös intratekaalisesti morfiini-6-glukuronidi (M6G) aktiivinen analgeettinen metaboliitti, voi kumuloitua munuaisinsuffisienssissa päämetaboliitti M3G aktivoi (mikro)gliasoluja ja on nosiseptiivinen? kutina, väsymys, ummetus, pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, mioosi, dysforiaa/euforiaa/hallusinaatioita, hengityslama keuhko- ja sappivaivat 7
Oksikodoni Hyötyosuus n. 50% p.o. Demetyloituu CYP 2D6 välityksellä, metaboloituu myös 3A4 välityksellä => teho ja interaktiot Käytetty Suomessa varsinkin leikkausten jälkeisessä kivunlievityksessä, mutta tehokas lääke myös pitkäaikaisten voimakkaiden kiputilojen hoidossa Ei ole aktiivinen intratekaalisesti annosteltuna (metaboliitti oksimorfoni aktiivinen?) Vähemmän hallusinaatioita ja painajaisia kuin morfiinilla Metadoni difenyylipropyyliamiinijohdos Hyötyosuus 50-85% p.o. Eliminaation (CYP 3A4, 2D6, 1A2) t½ pitkä n. 24 t, osa muuttumattomana virtsaan => interaktiot Vaikutusaika vain n. 6 t Käytetään kivunhoidossa, varsinkin neuropatioissa, ja opiaattiriippuvaisten korvausja ylläpitohoidossa Vieroitusoireet vähäisemmät kuin morfiinilla, ainakin osaksi hitaamman eliminaation vuoksi NMDA reseptorien antagonisti => voi vähentää toleranssia ja riippuvuutta 8
Metadonin interaktiot Metaboliset interaktiot: CYP 3A4 estäjät nostavat pitoisuutta, kuten atsolisienilääkkeet, HIV-proteaasi-inhibiittorit, makrolidiantibiootit, jotkut masennuslääkkeet 3A4 induktorit vähentävät pitoisuutta (esim. rifampisiini vaatii metadoniannosten tuplaamisen) Dynaamiset interaktiot: alkoholi ja muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet (Katchman et al. JPET 2002) 9
Fentanyyli (alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili) Petidiiniryhmän uusia potentteja johdoksia, fenyylipiperidiinijohdos Lyhyt vaikutusaika => leikkausten aikaiseen kivunlievitykseen ja suurina annoksina ns. neuroleptisessa analgesiassa ja anestesiassa kroonisen kivun hoitoon laastarimuodossa (vaikutuksen alkuun 12 t, kesto ad 72 t), jolloin sivuvaikutukset (sedaatio, ummetus) saattavat jäädä vähäisemmiksi kuin morfiinilla Morfiinin kaltaisten opioidien rakenteita 6 10
Basic mechanisms of tolerance to and dependence on chronic morphine (Nestler, 2004) Opioidien akuutit vaikutukset ja vastaavat vieroitusoireet Akuutti vaikutus Analgesia Hengityslama Euforia Rentoutuminen, sedaatio, uni Anksiolyysi Hypotensio Ummetus Mioosi Hypotermia Vähentynyt lipido Perifeerinen vasodilataatio Eritteiden kuivuus Vieroitusoire Kipu ja ärtyisyys Hyperventilaatio Dysforia ja masennus Hermostuneisuus, insomnia Pelokkuus, arkuus Hypertensio Ripuli Mydriaasi Hypertermia Spontaani ejakulaatio Viluisuus, kananliha Lakrimaatio, vuotava nenä 11
Opioidien aiheuttama suolen toiminnan häiriö Farmakologinen vaikutus Kliininen vaikutus - vähentynyt mahalaukun motiliteetti ja tyhjentyminen - lisääntynyt esofageaalinen refluksi - ohutsuolen propulsion väheneminen - imeytymisen viivästyminen - paksusuolen propulsion väheneminen - vatsan pullistuminen - lis. suolen segmenttien ei-propulsiivinen supistuminen - spasmit, vatsakrampit ja kipu - Oddin sfinkterin supistuminen - sappikoliikki, epigastrinen kipu - lis. anaalisfinkterin tonus ja heikentynyt vaste - heikentynyt kyky tyhjentää suoli rectumin laajentumiselle - vähentynyt eritys mahalaukussa, sapessa, haimassa - ulostemassan kovettuminen ja suolessa - lisääntynyt veden imeytyminen suolen sisällöstä n. 50%:lla opioideja saavista potilaista ummetus niin suurena haittana, että lääkitystä on muutettava (Pappagallo, Am J Surgery 2001) Suolen seinämän hermoverkostot 12
Opioidien aiheuttaman ummetuksen hoito, tarvittaessa laksatiivihoidon lisänä Metyylinaltreksoni, sc injektiona joka toinen päivä - antagonisti jää periferiaan, ei pääse aivoihin Oksikodoni + naloksoni, po depot tabletti 12 t välein - antagonisti naloksoni jää vaikuttamaan GIkanavaan, tehokas ensikierron metabolia (vain parin % hyötyosuus) Enormous pharmacological possibilities in the modulation of dorsal horn neurons? 13