Kardiologian uudet tuulet RAIMO KETTUNEN Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito Sydämen krooninen vajaatoiminta on erilaisten sydänsairauksien aiheuttama komplikaatio, oireyhtymä. Sen hoito on kuitenkin varsin yhdenmukaista sen jälkeen, kun syysairauden hoitomahdollisuudet on selvitetty. Ennusteeseen vaikuttavista lääkkeistä angiotensiinikonvertaasin estäjät ovat säilyttäneet johtoasemansa jo kaksikymmentä vuotta. Angiotensiinireseptorin salpaajien odotettiin syrjäyttävän angiotensiinikonvertaasin estäjät, mutta niitä pidetään toistaiseksi vain vaihtoehtoisina lääkkeinä. Beetasalpaajat ovat vakiintuneet toiseksi tärkeimmäksi lääkeryhmäksi. Diureeteista vain spironolaktoni vaikuttaa ennusteeseen vähäisehkön tutkimusnäytön mukaan, mutta tämän lääkeryhmän asema kongestiivisen vajaatoiminnan hoidossa on kiistaton. Kroonisen vajaatoiminnan hoitoon käytetään edelleen digoksiinia ja vajaatoimintapotilaita uhkaaviin rytmihäiriöihin lähinnä beetasalpaajia ja amiodaronia. Statiinien vaikutusta iskeemiseen vajaatoimintaan testataan parhaillaan. P ari vuosikymmentä käytössä olleet ennustetta parantavat lääkkeet ja syysairauksien menestyksekäs hoito ovat vanhentaneet sydämen vajaatoimintaa potevien joukkoa. Hoito on yhä useammin monisairaiden vanhusten monilääkehoitoa ja siksi erittäin haasteellista. Muiden sairauksien samanaikainen esiintyminen on ongelmallista myös tutkimustulosten soveltamisen kannalta. Muut sairaudet ovat sulkeneet monen potilaan pois vajaatoimintaa koskevista tutkimuksista. Lisäksi useissa tutkimuksissa, erityisesti varhemmissa beetasalpaajatutkimuksissa, on käytetty ns. run-in-lääkitysvaihetta, jossa tutkittavaa lääkettä sietämättömät potilaat on suljettu»etukäteen» pois. Sydämen vajaatoimintaa potevien joukko on todellisuudessa vanhempaa, miesvaltaisempaa ja monisairaampaa kuin hoitotutkimusten aineistot (Heiat ym. 2002). Monissa meneillään olevissa tutkimuksissa on edustavasti mukana vanhuspotilaita. Ainoastaan CHARM-tutkimuksessa (taulukko 1) on erikseen huomioitu diastolinen vajaatoiminta. Kiusallinen valintaharha vaikeuttaa siis vajaatoiminnankin hoitotutkimusten arviointia. Duodecim 2005;121:1239 48 Sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon tavoitteet ovat selkeät: oireiden helpottaminen ja ennusteen parantaminen. Ennustetta parantavien lääkkeiden vaikutusmekanismit perustuvat vajaatoiminnan patologisten neurohumoraalisten vasteiden kumoamiseen. Nämä akuutissa vajaatoiminnassa sinänsä tarkoituksenmukaiset mutta kroonisessa vajaatoiminnassa haitallisiksi muuttuvat vasteet tulevat mm. reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmästä ja autonomisesta hermostosta (Lehtonen 1999). Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet Angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjille kuuluu suuri kunnia vajaatoiminnan parantuneista hoitotuloksista kahden vuosikymmenen ajalta. Lääkeryhmän ennustetta parantavasta vaikutuksesta systolisen vajaatoiminnan hoidossa on tehty riittävästi lumekontrollitutkimuksia (kuva 1, taulukko 2). Lääkeryhmä parantaa elinajan ennustetta ja hidastaa vajaatoiminnan ete- 1239
TAULUKKO 1. Artikkelissa mainitut tutkimukset. Lyhenne Tutkimuksen aihe Valmistumisvuosi Julkaisu AIRE ATLAS BEST CHARM-overall CHARM-alternative CORONA GISSI-HF SAVE SENIORS SOLVD UNIVERSE Ramipriilin vaikutus kuolleisuuteen sydämen vajaatoiminnassa Pieni- ja suuriannoksisen lisinopriilihoidon vaikutus sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen sydämen vajaatoiminnassa Beetasalpaaja busindololin vaikutus kuolleisuuteen sydämen kroonisessa vajaatominnassa Kandesartaanin vaikutus kuolleisuuteen ja sairastavuuteen sydämen vajaatoiminnassa Kandesartaanin vaikutus kuolleisuuteen ja sairaalahoidon tarpeeseen sydämen vajaatoiminnassa potilailla, jotka eivät siedä ACE:n estäjää Rosuvastatiinin vaikutus kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen sydämen iskeemisessä vajaatoiminnassa Monityydyttymättömien rasvahappojen ja rosuvastatiinin vaikutus kuolleisuuteen ja sairaalahoidon tarpeeseen sydämen vajaatoiminnassa Kaptopriilin vaikutus kuolleisuuteen sydäninfarktin jälkeen Beetasalpaaja nebivololin vaikutus sydämen vajaatoimintaan vanhuksilla Kaptopriilin vaikutus kuolleisuuteen sydämen vajaatoiminnassa ja potilailla, joiden vasemman kammion toimintakyky on heikentynyt Rosuvastatiinin vaikutus vasemman kammion uudelleen muotoutumiseen sydämen vajaatoiminnassa 1993 Lancet 1993;342:821 8 1999 Circulation 1999;100:1 7 2001 N Engl J Med 2001;344:1659 67 2003 Lancet 2003;362:759 66 2003 Lancet 2003;362:772 6 kesken Ei julkaisuja kesken Eur J Heart Fail 2004;6:635 41 1992 N Engl J Med 1992;327:669 77 2005 Eur Heart J 2005;26:215 25 1991 N Engl J Med 1991;325:293 302 kesken Ei julkaisuja nemistä suhteellisesti sitä paremmin, mitä vaikeampi vajaatoiminta on mitattuna vasemman kammion ejektiofraktiolla (EF). Toimintakykyluokan paranemisella mitattuna ACE:n estäjien teho ei ole yhtä selvästi osoitettu (Lopez-Sendon ym. 2004). ACE:n estäjät ovat»ensilinjan lääkkeitä» kaikenasteisessa systolisessa vajaatoiminnassa (EF alle 40 45 %), eikä niiden vaikuttavuus rajoitu pelkästään eliniän ennusteen parantumiseen, vaan ne myös vähentävät sairaalahoidon tarvetta ja parantavat elämänlaatua. ACE:n estäjä on erityisen suositeltava vajaatoimintaa sairastaville diabetespotilaille. Hoito on aiheellinen myös täysin oireettomassa systolisessa toimintahäiriössä (taulukko 3), sillä se ainakin vähentää oireisen vajaatoiminnan ilmaantumista. ACE:n estäjät ilmeisesti parantavat myös ei-systolisen eli diastolisen vajaatoiminnan ennustetta (Lopez-Sendon ym. 2004). ATLAS-tutkimuksen tulokset viittaavat vaatimattomaan annos-vastekäyrään. Lääkeryhmän vasemman kammion laajenemista hidastava ja ejektiofraktiota parantava vaikutus on hoidon aikana nopeasti todettavissa. ACE:n estäjien tunnetuimman haittavaikutuksen yskän uskotaan johtuvan lääkkeiden bradykiniinipitoisuutta lisäävästä vaikutuksesta. Bradykiniinillä uskotaan olevan myös monia suotuisia vaikutuksia, jotka saattavat selittää osan ACE:n estäjillä saaduista hyvistä hoitotuloksista. Se, että asetyylisalisyylihappo (ASA) mahdollisesti häiritsee ACE:n estäjien edullisia vaikutuksia, on edelleen ajankohtainen lisätutkimuksia vaativa ongelma (Guazzi ym. 2003). Tosin havainnot ASAn epäedullisesta vaikutuksesta ACE:n estoon on tehty sellaisissa tutkimusasetelmis- 1240 R. Kettunen
Kumulatiivinen kuolleisuus (%) 40 30 20 10 0 ACE:n estäjä 6 391 Lumelääke 6 372 ACE:n estäjä Lumelääke 0 1 2 3 4 5 Vuosia satunnaistamisesta 5 378 5 279 4 204 4 025 Absoluuttinen ero 3,8 % p = 0,021 NNT 26 2 457 2 364 892 Tutkimusten 742 potilasmäärä KUVA. ACE:n estäjien vaikutus kuolleisuuteen sydämen vajaatoiminnassa. Kuva perustuu AIRE-, SAVE-, SOLVD- ja TRACE-tutkimuksista tehtyyn meta-analyysiin (Flather ym. 2000). Kuolleisuus lisääntyi tutkimusten alussa nopeasti, koska mukana oli sydäninfarktiin liittyvän vajaatoiminnan hoitotutkimuksia. Tulosten mukaan hoidosta aletaan saada nopeasti hyötyä ja hyöty säilyy ainakin yli neljä vuotta. Hyöty on meta-analyysin mukaan riippumaton potilaan iästä, sukupuolesta ja muusta lääkityksestä (asetyylisalisyylihappo, beetasalpaaja ja diureetti). NNT = potilasmäärä, joka on hoidettava, jotta yksi hyötyisi. sa, joissa ASAn annos on ollut meillä käytettyä huomattavasti suurempi (150 325 mg/vrk). ACE:n estäjän käyttö aloitetaan sitä pienemmällä annoksella, mitä vaikeampi vajaatoiminta lääkitystä aloitettaessa on, ja annos titrataan 2 4 viikon välein potilaan sietokyvyn mukaan»tutkitulle tasolle». Käytännössä tavoiteannos näkyy saavutettavan parhaiten perindopriilia käytettäessä (Cleland ym. 2002). Seerumin kreatiniini- ja elektrolyyttipitoisuuksia joudutaan seuraamaan (Kupari ja Lommi 2004). Kreatiniinipitoisuudet alle 200 µmol/l ovat harvoin todellinen este lääkkeen käytölle. Kreatiniinipitoisuuden puolitoistakertainen suureneminen arvoon 200 µmol/l ja seerumin kaliumpitoisuuden kasvu arvoon 5,9 mmol/l sallitaan. Yleinen harhakäsitys on, että ACE:n estäjä ehkäisisi hypokalemian kehittymisen. Näin voi tapahtua vain suuria annoksia käytettäessä (Cohn ym. 2000). Oireita aiheuttava matala verenpaine ja haittavaikutuksena esiintyvä yskä ovat tavallisimmat esteet lääkkeen käytölle (taulukko 2), mutta myös molemminpuolinen munuaisvaltimoahtauma saattaa estää lääkkeen käytön. Molempien munuaisvaltimoiden ahtaumaa on epäiltävä, jos ACE:n estäjä ei tehoa tai johtaa atsotemiaan tai hyperkalemiaan. Ns. aloitushypotensio on tavallinen lisättäessä ACE:n estäjä aiemmin jo suurta diureettiannosta käyttäneen potilaan lääkitykseen. Pahimmillaan angioneuroottiseen ödeemaan johtava allergia on harvinainen haittavaikutus. Hoitosuosituksissa ACE:n estäjille hyväksytään yleisesti ns. luokkavaikutus, jonka olemas- TAULUKKO 2. ACE:n estäjän hyödyt ja haitat sydämen vajaatoiminnan hoidossa lumelääkitykseen verrattuna. 1 Suluissa angiotensiinireseptorin salpaaja kandesartaanilla CHARM-alternative-tutkimuksessa saadut tulokset. 2 Tulostapahtuma Vaaran absoluuttinen vähenemä, % Vaaran suhteellinen vähenemä, % NNT Hyötyvaikutus Kuolleisuus 4,0 5,7 (3,2) 9 19 (13) 17 42 (31) Sairaalahoidon tarve 3,8 6,2 (7,8) 21 33 (27) 16 26 (13) Haittavaikutus Vaaran absoluuttinen lisäys, % Vaaran suhteellinen lisäys, % Yskä 3,0 11,1 (0) 11 35 (0) 9 33 Huimaus tai pyörtyminen 3,0 11,1 6 21 9 33 Kreatiniinipitoisuuden kasvu 0,6 6,2 (3,4) 9 67 (126) 16 160 (29) Hyperkalemia 2,0 7,1 (1,6) 92 220 (533) 14 50 (62) 1 Tiedot on koottu tämän artikkelin kirjallisuusluettelossa mainituista tutkimuksista: viisi satunnaistettua ja kontrolloitua tutkimusta, 12 763 potilasta, hoitoaika keskimäärin 35 kk. 2 Granger ym. 2003. NNT = potilasmäärä, joka pitää hoitaa, jotta yksi hyötyisi, NNH = potilasmäärä, joka pitää hoitaa, jotta yksi kokisi haittatapahtuman. NNH Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito 1241
TAULUKKO 3. ACE:n estäjien käyttöaiheet sydämen vajaatoiminnassa (Expert consensus -dokumentti, European Society of Cardiology, Lopez-Sendon ym. 2004). Aihe Oireinen vajaatoiminta aina, kun EF on pienentynyt ja toimintakykyluokka on NYHA II IV Pienentynyt EF sydäninfarktin jälkeen Vasemman kammion oireeton systolinen toimintahäiriö (EF alle 40 45 %) Sydämen diastolinen vajaatoiminta Näytönaste Osoitettu useassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (A) Osoitettu useassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (A) Osoitettu useassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (A) Näyttö perustuu vain asiantuntijoiden konsensusmielipiteeseen (C) EF = ejektiofraktio saolon jotkut merkittävät asiantuntijat tosin kiistävät (Furberg ja Psaty 2003). Onkin saatu tuoretta seurannan tasoista (observational) näyttöä siitä, että ramipriili ja mahdollisesti myös perindopriili olisivat muita ryhmänsä jäseniä parempia tai ainakin turvallisempia ACE:n estäjiä sydäninfarktin sairastaneille potilaille (Pilote ym. 2004). ACE:n estäjien kustannustehokkuus on osoitettu pääasiassa SOLVD-, SAVE- ja AI- RE-tutkimusaineistojen perusteella. Nämä lääkkeet vähentävät vajaatoimintapotilaiden sairaalahoitokustannuksia. Angiotensiinireseptorin salpaajat. Perustelluista ennakko-odotuksista huolimatta angiotensiinireseptorin salpaajien eli käytännössä sartaanien tie vajaatoimintalääkkeiksi on ollut yllättävän kivinen. Laajan lumevertailumahdollisuuden puuttuminen selittää vain osan vaikeuksista. Niille potilaille, joille ACE:n estäjä ei sovi, angiotensiinireseptorin salpaaja on kuitenkin ehdottomasti suositeltava korvaava valmiste (taulukko 2). Näitä lääkkeitä potilaat sietävät joka tapauksessa paremmin kuin ACE:n estäjiä. Tähän mennessä mm. losartaanilla ja valsartaanilla tehdyt tutkimukset eivät ole selkeästi osoittaneet angiotensiinireseptorin salpaajien tuovan lisähyötyä ACE:n estäjiin verrattuna. Ennen CHARM-tutkimusta (McMurray ym. 2003) tehdyssä seitsemäntoista tutkimuksen meta-analyysissä ei ACE:n estäjien ja angiotensiinireseptorin salpaajan yhteiskäytöstä voitu osoittaa olleen muuta hyötyä kuin sairaalahoidon tarpeen väheneminen. CHARM-tutkimuksessa saatiin kuitenkin ensimmäisen kerran positiivinen tulos yhteiskäytöstä, tosin usein plasman suurentuneiden kreatiniini- tai kalium-pitoisuuksien kustannuksella (McMurray ym. 2003). Lisäksi saatiin viite angiotensiireseptorin estäjän toimivuudesta diastolisen vajaatoiminnan hoidossa (Yusuf ym. 2003). Yksi satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus ei kuitenkaan riitä korkeimpaan näytönasteeseen, varsinkin kun Val-HeFT-tutkimuksen alaryhmäanalyysit ovat kyseenalaistaneet sartaanin yhdistämisen ACE:n estäjään ja beetasalpaajaan (Cohn ym. 2001). Nyt sartaanin lisääminen ACE:n estäjään ja beetasalpaajaan on kuitenkin jo perusteltua tapauksissa, joissa potilas on vaikeaoireinen ja tarvitsee toistuvasti sairaalahoitoa. Alaryhmäanalyysien perusteella herännyt epäily angiotensiinireseptorin salpaajien sydäninfarkteja aiheuttavasta vaikutuksesta on huolestuttava mutta ei ristiriidaton havainto (Verma ja Strauss 2004). Sympaattiseen hermostoon vaikuttavat lääkkeet Beetasalpaajat. Vaikka sympatoadrenergisen yliaktiivisuuden tiedettiin olevan keskeinen vaikuttaja vajaatoiminnan patofysiologiassa ja siten looginen kohde beetasalpaukselle, beetasalpaajien käyttöä vajaatoiminnan hoidossa arasteltiin pitkään vasemman kammion toimintaa ja potilaiden vointia huonontavan alkuvaikutuksen takia (Leinonen 1995). Nyt beetasalpaajien elinajan ennustetta parantava ja sairaalahoidon tarvetta vähentävä vaikutus on kuitenkin kiistaton (taulukko 4). Neljä meta-analyysiä on osoitta- 1242 R. Kettunen
TAULUKKO 4. Beetasalpaajalääkityksen vaikutus kuolleisuuteen ja haittavaikutukset lumelääkkeeseen verrattuna sydämen vajaatoiminnassa. Meta-analyysi, tutkimusten seuranta-ajat 6 22 kuukautta (Ko ym. 2004). Tulostapahtuma Vaaran absoluuttinen vähenemä, % Vaaran suhteellinen vähenemä, % NNT Hyötyvaikutus Kuolleisuus 4,4 27 23 Haittavaikutus Vaaran absoluuttinen lisäys, % Vaaran suhteellinen lisäys, % NNH (vuodessa) Hypotensio 1,5 41 91 286 Huimaus 4,9 37 17 213 Bradykardia 3,9 362 26 156 NNT ja NNH ks. taulukko 2 NNH (keskeyttämiseen johtanut vuodessa) nut hoidon vaikuttavuuden kaikissa toimintakykyluokissa (Lopez-Sendon ym. 2004). Beetasalpaaja on aina aiheellinen oireisessa systolisessa vajaatoiminnassa ja oireettomassakin, jos vajaatoiminta liittyy sairastettuun sydäninfarktiin (taulukko 5). Ainakin sykkeen hidastajana se on yleensä hyödyllinen myös diastolisessa vajaatoiminnassa. Kun ACE:n estäjien vähentävä vaikutus vajaatoiminnan aiheuttamaan kuolleisuuteen vaihtelee välillä 12 33 %, beetasalpaajien kuolleisuutta pienentävä vaikutus on ollut peräti 30 35 % (Brophy ym. 2001). Kysymyksessä on siis mitä ilmeisimmin synergistinen yhteisvaikutus, ja siten beetasalpaajien käyttö nimenomaan yhdessä ACE:n estäjien kanssa on erityisen suositeltavaa. Pääosa beetasalpaajia koskevista tutkimuksista onkin tehty ACE:n estäjiä saaneilla potilailla. Vasta meneillään olevassa CIBIS-III-tutkimuksessa beetasalpaaja liitetään vajaatoimintapotilaan lääkitykseen ennen ACE:n estäjää (Willenheimer ym. 2004). Vajaatoiminnankin hoidossa beetasalpaajien sykettä hidastavalla vaikutuksella on ollut yhteys ennusteen paranemiseen, ainakin sinusrytmissä olevilla potilailla. Sen sijaan eteisvärinäpotilailla alaryhmäanalyysit eivät ole osoittaneet selvää ennustetta parantavaa vaikutusta (Fung ym. 2003). Mielenkiintoista on, että vaikka beetasalpaaja akuutisti annettuna pienentää ejektiofraktiota, se pitkäaikaiskäytössä parantaa sitä jopa ACE:n estäjiä selvemmin ja niiden lisäksi (Metra ym. 2000). Myös vasemman kammion koko ja täyttöpaine pienenevät lääkityksen aikana selvästi noin kolmen kuukauden kuluessa. Itse asiassa beetasalpaajat estävät vasemman kammion epäedullista uudelleen muotoutumista samalla ta- TAULUKKO 5. Beetasalpaajien käytön aiheet sydämen vajaatoiminnassa (Expert consensus -dokumentti, European Society of Cardiology, Lopez-Sendon ym. 2004). Vain bisoprololin, karvedilolin ja metoprololin käyttö hyväksytään. Aihe Ennusteen parantaminen stabiilissa vajaatoiminnassa, kun EF on pienentynyt ja toimintakykyluokka on NYHA II IV (käytetään ACE:n estäjän lisäksi) Pienentynyt EF sydäninfarktin yhteydessä oireettomilla potilailla Pienentynyt EF oireettomilla potilailla Sykkeen hidastaminen kroonisessa vajaatoiminnassa, vaikka EF ei ole pienentynyt Näytönaste Osoitettu useassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (A) Osoitettu useassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (A) Näyttö perustuu vain yhteen satunnaistettuun ja kontrolloituun tutkimukseen tai satunnaistamattomiin tutkimuksiin (B) Näyttö perustuu vain asiantuntijoiden konsensusmielipiteeseen (C) EF = ejektiofraktio Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito 1243
valla kuin ACE:n estäjät. Beetasalpaajat estävät noradrenaliinin ja muiden sympaattisen hermojärjestelmän välittäjäaineiden haitallisia vaikutuksia verisuoniin ja sydänlihassoluihin ja estävät myös vakavia rytmihäiriöitä. Ne saattavat vähentää kuolleisuutta ja parantaa toimintakykyluokkaa pelkästään diastolista vajaatoimintaa sairastavillakin (Lopez-Sendon ym. 2004). Tutkimustulokset ennustetta parantavasta vaikutuksesta on saavutettu ainoastaan kolmella beetasalpaajalla: bisoprololilla, karvedilolilla ja metoprololilla. Asiantuntijat eivät usko beetasalpaajilla olevan ns. luokkavaikutusta, jollainen ACE:n estäjillä on (Lopez-Sendon ym. 2004). Tämä käsitys perustuu mm. busindololilla tehdyn BEST-tutkimuksen ja nebivololilla vanhusaineistossa tehdyn SENIORS-tutkimuksen vaatimattomiin tuloksiin sekä ns. sympatomimeettisen ominaisvaikutuksen omaavien beetasalpaajien vähäiseen vaikutukseen sydäninfarktin jälkihoidossa. Jopa lääkkeen suolalla saattaa olla merkitystä ennusteen kannalta. Tosin useat hoitosuositukset sallivat muiden kuin»tutkittujen» salpaajien käytön niillä potilailla, jotka ovat tottuneet tiettyyn valmisteeseen ennen vajaatoimintaan sairastumista (Remme ja Svedberg 2001). COMET-tutkimuksessa uskallettiin vihdoin verrata kahta vajaatoiminnan hoidossa jo hyvin menestynyttä beetasalpaajaa karvedilolia (tavoiteannos 50 mg/vrk) ja metoprololia (100 mg/vrk). Valitettavasti viimeksi mainitusta käytettiin vain»lyhytvaikutteista» tartraattisuolaa, koska pitkävaikutteista suksinaattisuolaa ei vielä tutkimusta aloitettaessa ollut saatavilla (Poole-Wilson ym. 2003). Tutkimuksen primaaritulostapahtumassa kokonaiskuolleisuudessa tuli esiin viidessä vuodessa selvä (laskentatavan mukaan 5,7 6,0 prosenttiyksikön) ero karvedilolin hyväksi metoprololiin verrattuna. Koska kuitenkin pitkävaikutteisella suksinaattisuolalla tehty MERIT-HF-tutkimus oli tuonut metoprololillekin kosolti menestystä (MERIT-HF Investigators 1999), karvedilolin paremmuudesta metoprololiin nähden on nyt kiistelty parin vuoden ajan. Suolan ja mahdollisesti eiekvivalenttien annosten lisäksi argumenttina kiistelyssä on ollut beetasalpaajien sympatikusaktiivisuutta estävä vaikutus, jota lääkkeen aiheuttaman sykkeen hidastumisen uskotaan kuvastavan. COMET-tutkimuksessa syke hidastui karvediloliryhmässä keskimäärin 13,3 / min, metoprololitartraat tiryhmässä»vain» 11,7 / min. Jos tutkimuksen primaaritulostapahtumassa saatu tulos mitä töidään tämänsuuruisten korvikeparametrien arvoissa todettujen erojen perusteella, lääkkeiden vertailututkimuksia on enää turha tehdä. Metoprololitartraattia ei siis enää voida suositella aloituslääkkeeksi sydämen vajaatoiminnassa, jos karvediloli sopii vaihtoehdoksi. Niin kauan kuin metoprololisuksinaattia ei ole osoitettu karvedilolin veroiseksi vertailututkimuksessa, pieni epäilys jää senkin tehosta karvediloliin verrattuna. Toisaalta myöskään karvedilolin ja bisoprololin keskinäistä paremmuutta ei ole testattu, vaikka molemmista on saatu komea näyttö lumevertailututkimuksissa kuten metoprololistakin. Beetasalpaajahoidon aloitus vaatii kärsivällisyyttä varsinkin vaikeassa vajaatoiminnassa. On epäselvää, riittääkö leposykkeen hidastuminen tai edes sykkeen rasitusvasteenkaan heikkeneminen osoitukseksi riittävästä annoksesta. Voinnin tilapäistä huononemista ei voida kaikilla potilailla välttää. Haittavaikutuksia ilmaantuu varsin usein, mutta»hyvissä käsissä» vain noin 7 11 % potilaista joutuu luopumaan beetasalpaajahoidosta (Butler ym. 2003). Vajaatoiminnan paheneminen, bradykardia ja hypotensio ovat hoidon keskeytyksen tavallisimmat syyt (taulukko 4). Käytännössä tavoiteannokset saavutetaan parhaiten bisoprololia käytettäessä (Cleland ym. 2002). Yllättävää kyllä tutkimusaineistoissa beetasalpaajahoitoja on jouduttu keskeyttämään vähemmän kuin lumehoitoja, mikä vahvistaa osaltaan käsitystä lääkkeen vaikuttavuudesta (Ko ym. 2004). Eräässä yhdysvaltalaisessa tarkastelussa beetasalpaajilla saadun lisäelinvuoden lisäkustannuksen arvioitiin jäävän niinkin vähäisiksi kuin alle 6 000 euroon (Gregory ym. 2001). Tässä on sitä paitsi muistettava, että beetasalpaajilla vajaatoiminnan hoidossa saavutettavaksi osoitettu hyöty ei ole lumekontrolloidussa tutkimuksessa saavutettuun vaan ACE:n estäjällä saatuun verrattava»lisähyöty». 1244 R. Kettunen
Diureetit Aldosteroniantagonisti spironolaktonin ennustetta parantava vaikutus osoitettiin keskivaikeata ja vaikeata vajaatoimintaa sairastavilla RA- LES-tutkimuksessa (Pitt ym. 1999). Tutkimus on lajissaan ainoa, mutta silti lääkkeen käyttö on omaksuttu Suomessakin varsin laajasti, osin halpuutensa, helppoutensa ja oireita lievittävän vaikutuksensa ansiosta. Useimmat ohjeet suosittelevat spironolaktonia annoksina 12,5 50 mg/vrk vain sellaisille potilaille, jotka jäävät keskivaikean tai vaikean toimintakykyhaitan luokkaan (NYHA III ja IV) ACE:n estäjän ja beetasalpaajan käytöstä huolimatta (Remme ja Svedberg 2001). Elektrolyyttejä ja kreatiniinipitoisuutta on seurattava varsin tiuhaan ainakin ensimmäisen hoitovuoden aikana. Hälyttävänä voidaan pitää kanadalaisraporttia, jonka mukaan spironolaktonilääkitykseen liittyvä hyperkalemia saattaa kuolleisuuttakin lisäämällä jopa kumota RALES-tutkimuksessa osoitetun ennustehyödyn (Juurlink ym. 2004). Spesifinen aldosteroniantagonisti eplerenoni on ryhmän uutuusvalmiste, jonka ennustetta parantavasta vaikutuksesta on jo saatu näyttöä sydäninfarktin jälkeisen vajaatoiminnan hoidossa (Pitt ym. 2003). Yrityksistä huolimatta muilla diureeteilla kuin spironolaktonilla ei ole tutkimuksissa saatu esiin elinikää pidentävää vaikutusta sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Voidaan tosin kysyä, onko yritetty tarpeeksi tai ainakaan yhtä pontevasti kuin kaupallisesti vetovoimaisemmilla lääkkeillä. Tutkimusnäytön puuttuminen johtuu osaksi historiallisistakin syistä: diureetit ovat»esihistoriallisia» lääkkeitä näyttöön perustuvan lääketieteen historiassa. Tutkimusintoa on vähentänyt myös se, että diureettien merkitys varsinkin akuutin vajaatoiminnan hoidossa on tutkimattakin selvä. Joka tapauksessa haluamme hoitaa vajaatoimintaa ilman diureetteja yhtä vähän kuin angina pectorista ilman nitraatteja. Niinpä diureetit ovat edelleen vajaatoiminnan hoidon avainlääkkeitä, sillä nesteretention ja kongestiivisten oireiden hoito onnistuu yleensä vain diureeteilla (Airaksinen ja Luomanmäki 1997). Loop-diureetit ovat vallanneet ehkä liiankin keskeisen aseman kroonisen ja lievän vajaatoiminnan hoidossa. Tiatsididiureetit ovat käyttökelpoisia erityisesti lievässä vajaatoiminnassa silloin, kun potilaalla ei ole munuaistoiminnan häiriötä. Vaikeassa vajaatoiminnassa voidaan saada aikaan parempi nestettä poistava vaikutus käyttämällä samanaikaisesti loop- ja tiatsididiureetteja (Kupari ja Lommi 2004). ACE:n estäjän käyttö kannattaa aloittaa jo yhdessä diureettihoidon kanssa mm. estämään diureettien taipumusta yliaktivoida reniini-angiotensiinijärjestelmää. Päinvastoin kuin ns. ennusteeseen vaikuttavia lääkkeitä diureetteja tulee käyttää pitkäaikaishoidossa mahdollisimman sääste- Y D I N A S I A T Sydämen vajaatoimintaa potevien joukko on todellisuudessa vanhempaa, miesvaltaisempaa ja monisairaampaa kuin hoitotutkimusten aineistot, joten kiusallinen valintaharha vaikeuttaa tutkimustulosten soveltamista käytäntöön. ACE:n estäjät ovat lievänkin vajaatoiminnan peruslääkkeitä. Lähes yhtä hyvin perustein voidaan suositella beetasalpaajalääkitystä. Sartaanien tie vajaatoimintalääkkeiksi on ollut yllättävän kivinen, mutta ACE:n estäjän korvaajina niitä voidaan jo epäröimättä käyttää. Pieniannoksiseenkin spironolaktonilääkitykseen liittyvää hyperkalemiaa on syytä varoa! Vajaatoiminnan hoito on kallista ja pitkäaikaista monilääkehoitoa, jota kannattaa antaa vain oikean diagnoosin perusteella. Suurin taloudellinen hyöty saavutetaan sairaalahoidon tarpeen vähenemisestä mutta arvokkain hyöty laadukkaan elämän pitenemisestä. Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito 1245
liäästi. Potilaita kannattaa opastaa säätelemään itse annoksia. ACE:n estäjien mukanaolo lääkityksessä on selvästi vähentänyt diureettien tarvetta ja ehkä niihin liittyvää hypokalemiaa, mutta hypokalemian vaara on edelleen merkittävin ongelma diureetteja käytettäessä. Seerumin kaliumpitoisuuden ohjearvoksi suositellaankin diureetteja käyttävillä potilailla jopa määrää 4,5 5,0 mmol/l (Cohn ym. 2000). On vieläpä ehdotettu kaliu min ja magnesiuminkin korvausta kaikille loop-diureetteja käyttäville näiden elektrolyyt tien puutteen aiheuttaman rytmihäiriövaaran takia ja koska kaliumpitoinen ravinto ei yleensä sisällä riittävästi kloridia. Kaksikymmentä millimoolia (1,5 grammaa kaliumkloridia) vuorokaudessa riittää yleensä estämään hypokale mian. Meillä kuitenkin kaliumsubstituution tarvetta pyritään välttämään käyttämällä kaliumia säästäviä diureetteja (Kupari ja Lommi 2004). Diureettien oikealla käytöllä voidaan vähentää tehokkaimmin vajaatoimintapotilaiden sairaalahoidon tarvetta, jos kohta väärällä käytöllä lisätäkin sitä. Ovathan nesteretentio ja siihen liittyvä hengenahdistus ja turvotus sairaalahoidon syynä yli puolella vajaatoimintapotilaista. Digoksiini Vajaatoiminnan hoitotutkimusten mystinen paradoksi on, että sellaiset lääkkeet, jotka parantavat hemodynamiikkaa, eivät yleensä paranna ennustetta eivätkä aina oireitakaan. Tämä kokemus on erityisen tuttu inotrooppisista lääkkeistä. Digoksiini on perinteikäs, lievästi inotrooppinen, hemodynamiikkaa muuttava lääke. Se tasoittaa vajaatoimintapotilaan autonomisen hermoston labiilia toimintaa, parantaa diureesia mutta pahentaa vaikeata sydänlihasiskemiaa. Sen kuolleisuutta vähentävä vaikutus yrityksistä huolimatta on jäänyt näyttämättä (Rahimtoola 2004). Kyseiset tutkimukset tehtiin ennen kuin beetasalpaajat oli hyväksytty vajaatoiminnan hoitoon, mutta digoksiinia suositetaan käytettäväksi erityisesti beetasalpaajan kanssa. Se estää vajaatoiminnan pahenemisvaiheita ja sairaalahoidon tarvetta, erityisen tehokkaasti ACE:n estäjään yhdistettynä. Yhdysvaltalaisessa hoitosuosituksessa ehdotetaan sen käyttöä aina vajaatoiminnassa; eurooppalainen suositus rajoittaa käytön vain vaikeaan vajaatoimintaan (Hunt ym. 2001, Remme ja Svedberg 2001). Vajaatoimintapotilaan eteisvärinää sillä ainakin kannattaa hoitaa, ja vaikeassa vajaatoiminnassa se parantanee elämänlaatua ja vähentänee sairaalahoidon tarvetta sinusrytmisilläkin potilaalla. Edullinen vaikutus saadaan aikaan jo plasman pienillä digoksiinipitoisuuksilla ja siten pienillä annoksilla, joten tämän lääkkeen käytössä varovaisuus on viisautta (Rahimtoola 2004). DIG-tutkimuksen jälkiar vioinneissa digoksiinin teho naispotilailla onkin kyseenalaistettu plasman liian suuriksi kasva vien lääkepitoisuuksien takia (Rathore ym. 2002). Halvan digoksiinihoidon kustannuksia säästävästä vaikutuksesta on tehty Yhdysvalloissa laskelmia (Rahimtoola 2004). Muut lääkkeet Vasemman kammion systolinen toimintahäiriö on eteisvärinäpotilailla tromboembolista aivohalvausta ennakoiva riskitekijä, joten antikoagulantti kuuluu ehdottomasti vajaatoimintapotilaan flimmerin hoitoon. Sen sijaan sinusrytmissä oleville antikoagulantista tai ASAsta ei ole osoitettu olevan kiistatonta hyötyä (Lip ja Gibbs 2001), vaikka antikoagulanttihoitoa annetaan meillä melko laajalti sinusrytmisillekin vajaatoimintapotilaille. Iskeemistä vajaatoimintaa sairastavien lääkitykseen tarvitaan ainakin ASAa. Scandinavian Simvastatin Survival Studyssa eli 4S-tutkimuksessa statiinien vajaatoimintaa estävästä vaikutuksesta sepelvaltimotautipotilailla saatiin vahvasti jatkotutkimuksia puoltava tulos (Kjekshus ym. 1997). Hypoteesia testataankin parhaillaan CORONA-, GISSI-HF- ja UNI- VERSE-tutkimuksissa. Onpa statiineja ehdotettu tutkittavaksi myös ei-iskeemisen vajaatoiminnan lääkkeinä (Node ym. 2003). Amlodipiinia ja ehkä felodipiinia lukuun ottamatta kaikki muut kalsiuminestäjät ovat enemmän tai vähemmän haitallisia lääkkeitä vajaatoimintapotilaille (Kupari ja Lommi 2004). Nitraatit kuuluvat oireiden hoitoon erityisesti iskeemisessä vajaatoiminnassa. Amiodaronia on beetasalpaajien ohella pidetty ainoana sallittu- 1246 R. Kettunen
na rytmihäiriölääkkeenä vajaatoimintapotilaille, mutta meta-analyysi ei tuonut esiin kuolleisuutta vähentävää vaikutusta (Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators 1997). Muut rytmihäiriölääkkeet ovat jopa lisänneet vajaatoimintapotilaiden kuolleisuutta. Tulehduskipulääkkeet ovat vajaatoiminnassa vältettäviä natriumin retention ja munuaisten toimintahäiriön vaaran takia, erityisesti reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavan lääkityksen yhteydessä. Valitettavasti välttäminen ei ole helppoa, sillä iäkkäät potilaat tarvitsevat usein kipulääkkeitäkin. Lopuksi Lääkkeen oton laiminlyönti on merkittävä syy vajaatoimintapotilaan sairaalahoitoon joutumiselle. Vajaatoimintapotilaatkin pitävät»lääkelomia» varsinkin paremmin voidessaan. Ennusteeseen vaikuttavia lääkkeitä myös käytetään tutkittuja pienempinä annoksina. Vajaatoiminnan lääkehoito on muotoutunut kummallisen samankaltaiseksi syysairaudesta riippumatta. Merkitseekö tämä sitä, että syynmukaiset hoitomuodot ovat vielä kehittämättä? Outoa on sekin, että vajaatoimintaa ehkäisevästä lääkehoidosta ei ole oltu kiinnostuneita samalla tavoin kuin vaikkapa valtimonkovettumistaudin ehkäisystä. Vajaatoiminnan kansanterveydellinen merkitys on niin suuri, että lääkehoitojen laaja soveltaminen edellyttää terveystaloustieteellistä tietoa, jonka pohjaksi tarvitaan valideja vaikuttavuusanalyysejä. Kalliita moderneja lääkehoitoja kannattaa kustantaa vain oikeiden diagnoosien perusteella. Toisaalta sairaalahoito aiheuttaa valtaosan vajaatoiminnan hoitokustannuksista. Kun sitä voidaan vähentää vaikkapa lääkkeillä, kustannustehokkuus on ilmeinen. Kirjallisuutta Airaksinen KJE, Luomanmäki K. Sydämen kroonisen vajaatoiminnan lääkehoito. Duodecim 1997;113:965 71. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 1997;350:1417 24. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. β-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001;134:550 60. Butler J, Khadim G, Belue R, ym. Tolerability to beta-blocker therapy among heart failure patients in clinical practice. J Card Fail 2003; 9:203 9. Cleland JGF, Cohen-Solal A, Cosin Aguilar J, ym., for the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme Committees and Investigators and the Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of The European Society of Cardiology. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey. Lancet 2002;360:1631 9. Cohn JN, Kowey PR, Whelton PK, ym. New guidelines for potassium replacement in clinical practice: a contemporary review by the National Council on potassium in clinical practice. Arch Intern Med 2000;160:2429 36. Cohn JN, Tognoni G, the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667 75. Flather MD, Yusuf S, Køber L, Pfeffer M, ym. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575 81. Fung JW, Yu CM, Kum LC, Yip GW, Sanderson JE. Role of beta-blocker therapy in heart failure and atrial fibrillation. Card Electrophysiol Rev 2003;7:236 42. Furberg CD, Psaty BM. Should evidence-based proof of drug efficacy be extrapolated to a»class of agents»? Circulation 2003;108:2608 10. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, ym., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772 6. Gregory D, Udelson JE, Konstam MA. Economic impact of beta blockade in heart failure. Am J Med 2001;110 Suppl 7A:74S 80S. Guazzi M, Brambilla R, Rèina G, ym. Aspirin angiotensin-converting enzyme inhibitor coadministration and mortality in patients with heart failure: a dose-related adverse effect of aspirin. Arch Intern Med 2003;163:1574 9. Heiat A, Gross CP, Krumholz HM. Representation of the elderly, women, and minorities in heart failure clinical trials. Arch Intern Med 2002;162:1682 8. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, ym. American College of Cardiology/American Heart Association. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2001;38:2101 13. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, ym. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004;351:543 51. Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 1997;3:249 54. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, ym. Adverse effects of β-blocker therapy for patients with heart failure: a quantitative overview of randomized trials. Arch Intern Med 2004;164:1389 94. Kupari M, Lommi J. Sydämen vajaatoiminta. Kapseli 34. Kansaneläkelaitos ja Lääkelaitos 2004. Lehtonen J. Angiotensiini II:n reseptorit sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Duodecim 1999;115:1395 400. Leinonen H. Tulisiko beetasalpaaja liittää osaksi sydämen vajaatoiminnan lääkehoitoa? Duodecim 1995;111:209. Lip GY, Gibbs CR. Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart failure in sinus rhythm. Cochrane Database Systematic Review 2001;CD003333. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, ym. Task force on betablockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004; 25:1341 62. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004;25:1454 70. McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, ym., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM- Added trial. Lancet 2003;362:767 71. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001 7. Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei Cas L. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: Sydämen vajaatoiminnan lääkehoito 1247
A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000;102:546 51. Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao JK. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2003;108:839 43. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, ym. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004;141:102 12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, ym. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Random ized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709 17. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, ym. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309 21. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, ym. Carvedilol Or Metoprolol European Trial Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7 13. Rahimtoola SH. Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation 2004;109:2942 6. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002;347:1403 11. Remme WJ, Swedberg K (Co-Chairmen). Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527 60. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 2004;329:1248 9. Willenheimer R, Erdmann E, Follath F, ym., CIBIS-III investigators. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS-III. Eur J Heart Fail 2004;6:493 500. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, ym., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777 81. RAIMO KETTUNEN, dosentti, ylilääkäri raimo.kettunen@phks.fi Päijät-Hämeen keskussairaala, sisätautien klinikka Keskussairaalankatu 7 15850 Lahti 1248