Lupaava ensivaiheen syövän hoidon tutkimustulos Lymfoomapotilaiden tautivapaa elinaika voi kaksinkertaistua

Lupaava ensivaiheen syövän hoidon tutkimustulos Lymfoomapotilaiden tautivapaa elinaika voi kaksinkertaistua Maailman suurimmassa onkologian alan vuosittaisessa kokouksessa ASCOssa Chicagossa on esitetty lupaava tutkimustulos lymfoomapotilaiden hoidosta. Saksalainen tutkimusryhmä vertasi nykyistä standardihoitoa yksinkertaisempaan yhdistelmähoitoon ja tutkimuksen tulokset osoittivat potilaiden voivan saada yli kaksi kertaa pidemmän tautivapaan elinajan. Tämän uuden käytetyn bendamustiini+rituksimabi -hoidon tuoman pidemmän taudittoman ajan lisäksi etuna oli, että sen haittavaikutukset olivat vähäisempiä. 1 Tällä hetkellä tutkimuksessa käytetty yhdistelmähoito ei ole hyväksytty hidaskasvuisten lymfoomien ensivaiheen hoitoon. Tämän tutkimuksen tuloksia odotetaan julkaistavaksi artikkelina tieteellisessä julkaisussa. Tutkimuksesta lyhyesti: Tutkimuslääkkeet; B-R = bendamustiini+rituksimabi (tutkimuksessa käytetty uusi hoito) CHOP-R = syklofosfamidi+adriamysiini+vinkristiini+prednisoni +rituksimabi (nykyinen standardihoito, tutkimuksessa käytetty vertailulääkitys) Tutkimustuloksia; Tautivapaa elinaika tutkimuksessa B-R potilailla oli 5v 9kk Tautivapaa elinaika tutkimuksessa CHOP-R potilailla oli 2v 7kk Pidempi tautivapaa elinaikaetu tuli esille lähes kaikissa tutkimuspotilaiden lymfoomatyypeissä B-R hoito oli yleisesti paremmin siedetty lymfoomapotilaiden keskuudessa Tutkimuksessa oli mukana 514 potilasta 1 Tautivapaa tarkoittaa sitä, että potilaalta ei löydy tautia eikä potilaalla ole oireita eikä tauti haittaa normaalia elämää. Kotimaisen lymfoomien hoidon asiantuntijan lausunto tutkimuksen tuloksista; Suomen Lymfoomaryhmän puheenjohtaja, professori Sirpa Leppä Helsingin yliopistollisen keskussairaalan syöpätautien klinikalta toteaa: Kyseessä on teholtaan hyvä ja haittavaikutuksiltaan hyvin siedetty uusi hoitovaihtoehto hidaskasvuista lymfoomaa sairastavien potilaiden ensivaiheen hoidossa. Viite: 1. ASCO 2012 Plenary Session Abstract No.3: Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): Updated results from the StiL NHL1 study; Rummel MJ, et al. http://chicago2012.asco.org/;accessed May 2012 LEV-2012-JUN-04 1

Tutkimuksesta tarkemmin; Vuosittaisessa Amerikan onkologiyhdistyksen kokouksessa (ASCO / Chicago, Illinois) esitettiin 3.6.2012 päivitetyt tutkimustulokset saksalaisen StiL ryhmän NHL1-tutkimuksesta. Tutkimuksessa ilmeni, että mediaani tautivapaa elinaika oli yli kaksi kertaa pidempi (B-R) hoidetuilla potilailla verrattuna tämän hetkiseen standardihoitoon (CHOP-R) (69,5kk vrt. 31,2kk). Yhdelläkään potilaalla ei ollut aiempaa hoitoa hidaskasvuiseen lymfoomaan (inhl) eikä vanhuksilla manttelisolulymfoomaan (MCL). Kuten ennustettavissa oli, yksinkertaisempana hoitokuurina B-R osoittautui myös paremmin siedetyksi hoidoksi kuin CHOP-R. 1 "Vaikka CHOP-R on tällä hetkellä hoitostandardi, siihen liittyy usein vakavia haittavaikutuksia ja tutkimustulokset viittavat siihen, että bendamustiinin ja rituksimabin kombinaatiosta voi tulla uusi standardi ensivaiheen hoitona hidaskasvuisissa non-hodgkin lymfoomissa. " sanoo tutkimuksen johtaja, professori Mathias J. Rummel, Giessenin yliopistosairaalan hematologian klinikan johtaja Saksasta. Merkittävää on, että tilastollisesti merkitsevästi pidempi tautivapaa elinaika B-R hoitoryhmässä oli havaittavissa kaikissa riski- ja ikäryhmissä; follikulaarisessa lymfoomassa (FL) kaikilla potilailla kaikissa kansainvälisten lymfoomariskipisteiden (FLIPI) mukaisesti jaotelluissa riskiryhmissä myös kaikissa muissa histologisissa alaryhmissä mukaan lukien manttelisolulymfooma. ainoan poikkeuksen alaryhmissä teki marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma, jossa tautivapaa elinaikaetu oli CHOP-R hoitoa vastaava 1 Lisäksi hoidon täydellinen vaste oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi B-R ryhmällä verrattuna CHOP-R -ryhmään (39,8% vrt. 30.0%). 1 B-R hoito oli yleisesti paremmin siedetty ja sillä oli vähemmän haittavaikutuksia kuin CHOP-R hoidolla. Esimerkiksi; infektiokomplikaatiot (96 vrt. 127 potilasta), hermovauriot (18 vrt. 73 potilasta) ja suutulehdukset (16 vrt. 47 potilasta), neutrofiilien vähäisyys (29% vrt. 69%) ja valkosolujen vähäisyys (37% vrt. 72%). Ainoa haittavaikutus, jota oli enemmän B-R ryhmässä oli lääkkeen aiheuttama ihottuma (82 vrt. 38 potilasta). 1 Professori John Gribben, Bart syöpäinstituutin johtaja Lontoosta kommentoi hoidon kliinistä etua: Toivottavasti tämä yksinkertainen bendamustiini rituksimabi kombinaatio tulee hyväksytyksi, sillä on selvää, että tämä hoito tarjoaa kaikille hidaskasvuista lymfoomaa sairastaville potilaille uuden ja tärkeän ensivaiheen hoitovaihtoehdon oli potilas sitten hyvä- tai huonokuntoinen. Bendamustiinista on tulossa uusi, haluttu solunsalpaaja kombinaatiohoitoihin. Viite: 1. ASCO 2012 Plenary Session Abstract No.3: Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): Updated results from the StiL NHL1 study; Rummel MJ, et al. http://chicago2012.asco.org/;accessed May 2012 Taustatietoa asiantuntijoista; Professori Sirpa Leppä vastaa lymfoomien hoidosta ja tutkimuksesta Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan Syöpätautien klinikassa. Professori Leppä johtaa tutkimusryhmää Helsingin Yliopiston genomibiologian tutkimusohjelmassa ja toimii Suomen Lymfoomaryhmän puheenjohtajana. Professori Mathias Rummel johtaa Hematologian, Onkologian ja Onkologisen lääketieteen klinikoita Justus Liebig Yliopistosairaalassa, Griessenissä, Saksassa. Professori John Gribben johtaa Hemato- Onkologista Bart:n Syöpäinstituuttia Lontoossa, Englannissa. Professori Gribben on hiljattain nimitetty Blood-julkaisun toimituskuntaan ja hän luennoi ympäri maailmaa uusista syöpähoidoista. Lymfoomat kts erillinen liite. LEV-2012-JUN-04 2

Bendamustiinista: Suomessa bendamustiinia markkinoi Mundipharma Oy Levact nimellä. Bendamustiinin myyntiluvan haltija on Astellas Deutschland GmbH. Bendamustiinin käyttöaiheet ovat: kroonisen lymfaattisen leukemian (Binet n aste B tai C) ensisijaishoito potilailla, joille fludarabiinipohjainen yhdistelmälääkitys ei sovellu. Ainoana lääkkeenä hidaskasvuisten non-hodgkin-lymfoomien hoitoon, kun tauti on edennyt rituksimabihoidon tai rituksimabia sisältävän yhdistelmähoidon aikana tai 6 kk kuluessa sen jälkeen. Multippelin myelooman ensisijaishoito (Durie- Salmonin aste II ja etenevä tauti tai aste III) yhdessä prednisonihoidon kanssa yli 65-vuotiailla potilailla, joille autologinen kantasolusiirto ei sovi, ja joilla on toteamishetkellä kliinistä neuropatiaa, joka estää talidomidia tai bortetsomibia sisältävän hoidon käytön. Bendamustiinilla on myyntilupa Saksassa, Ranskassa, Englannissa, Italiassa, Espanjassa, Itävallassa, Sveitsissä, Ruotsissa, Norjassa, Suomessa, Tanskassa, Puolassa, Slovakiassa, Irlannissa, Kyproksella, Islannissa, Belgiassa, Alankomaissa, Kreikassa, Sloveniassa, Portugalissa, Tsekeissä, Romaniassa ja Bulgariassa. Levact, Ribomustin tai Ribovact nimisenä bendamustiinia markkinoivat Mundipharman itsenäiset tytäryhtiöt. Sveitsissä (Ribomustin ), bendamustiini on indikoitu kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoitoon. USA:ssa bendamustiinia (TREANDA ) markkinoi Cephalon Inc. USA:ssa bendamustiini on indikoitu kroonisen lymfaattisen lymfooman (KLL) ja hidaskasvuisen non-hodgkin lymfoomien (inhl)hoitoon, kun tauti on edennyt rituksimabihoidon tai rituksimabia sisältävän yhdistelmähoidon aikana tai 6 kk kuluessa sen jälkeen. SymBio Pharmaceuticals Ltd:llä on oikeudet myydä ja markkinoida bendamustiinia Japanissa (Eisai Co Ltd) ja joissakin Aasian maissa mukaan lukien Hong Kong ja Singapore. Etelä-Amerikassa ja Australiassa oikeudet ovat Janssen Cilag Ltd:llä. Mundipharma lyhyesti: Mundipharma kuuluu Purdue/Mundipharma/Napp -konsernin itsenäisiin tytäryhtiöihin. Konserni on yksityisomistuksessa ja sillä on yhteisiä liikeyrityksiä, jotka työskentelevät maailmanlaajuisesti lääketeollisuusmarkkinoilla omistautumalla tuomaan uusia hoitomahdollisuuksia useille sairausryhmille, kuten esimerkiksi vaikeaan kipuun, syöpätauteihin ja hengitystiesairauksiin. Lisätietoja: www.mundipharma.co.uk ja: www.mundipharma.fi Lisätietoja: Tea Lummi, Business Manager, Oncology, Suomi tea.lummi@mundipharma.fi 09-8520 2066 Julie Lardelli, Director of Oncology- Eurooppa Julie.lardelli@mundipharma.co.uk +447552166454 LEV-2012-JUN-04 3

Mundipharma Oncology: ASCO 2012, LEVACT-lehdistömateriaali TAUSTATIETOA LYMFOOMISTA Yleiskatsaus Non-Hodgkin-lymfoomat (NHL) ovat imusolmukkeisiin, pernaan ja luuytimeen kehittyviä imukudossyöpiä. Niitä voi kuitenkin esiintyä missä tahansa muussakin elimessä (primaarit imusolmukkeiden ulkopuoliset l. ekstranodaaliset lymfoomat). Non-Hodgkin-lymfoomia on lukuisia eri tyyppejä. Ne voidaan jakaa aggressiivisiin (nopeakasvuisiin) ja indolentteihin (hidaskasvuisiin). Ne kehittyvät joko B- tai T- soluista. B-solujen non-hodgkin-lymfoomia ovat Burkittin lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia/pienilymfosyyttinen lymfooma (KLL/SLL), diffuusi suurisoluinen B- solulymfooma, follikulaarinen lymfooma, immunoblastinen suurisoluinen lymfooma, esiasteen B-lymfoblastinen lymfooma ja manttelisolulymfooma. T-solujen non-hodgkin-lymfoomia ovat ihon T-solulymfooma (mycosis fungoides), erilaistumaton (anaplastinen) suurisoluinen lymfooma ja esiasteen T- lymfoblastinen lymfooma. Epidemiologia: Eurooppa Non-Hodgkin-lymfoomat ovat Euroopan viidenneksi yleisin syöpätyyppi. Vuonna 2008 todettiin yli 74 000 uutta non-hodgkin-lymfoomatapausta, joista hieman yli puolet miehillä (38 707 miehillä ja 35 455 naisilla). Arviolta 22 % näistä oli follikulaarisia lymfoomia, joten kyseessä on Länsi-Euroopan toiseksi yleisin imusolmukesyöpätyyppi. 4 Suomi Uusia, diagnosoituja Non-Hodgkin-lymfoomapotilaita on Suomessa vuosittain noin 1100 tapausta. Elossa olevia, non-hodgkin-lymfoomaa sairastavia tai sairastaneita potilaita on Suomessa tällä hetkellä noin 10 000 henkeä. 35 Non-Hodgkin-lymfoomat: maailmanlaajuiset tilastot Vuonna 2008 diagnosoitiin arviolta 355 900 uutta non-hodgkin-lymfoomaa ja tauti johti arviolta 191 400 potilaan kuolemaan. Non-Hodgkin-lymfoomat ovat yleisempiä kehittyneissä maissa, ja ilmaantuvuusprosentit ovat suurimmat Pohjois-Amerikassa, Australiassa ja Uudessa-Seelannissa sekä Pohjois-, Länsija Etelä-Euroopassa. Tauti on harvinaisin Etelä-, Keski- ja Itä-Aasiassa ja Karibialla. Non-Hodgkin-lymfoomien ilmaantuvuus suureni useimmissa kehittyneissä maissa selvästi 1990-luvulla, mutta on tasoittunut jälleen viime vuosina. Vuotta 1990 edeltävä ilmaantuvuuden suureneminen johtunee osittain diagnostiikan parantumisesta ja luokitusten muuttumisesta sekä AIDS-epidemian (immuunikato) puhkeamisesta etenkin valkoisilla miehillä. 4 LEV-2012-JUN-04 4

Follikulaarinen lymfooma Follikulaarinen lymfooma on tyypillisesti hidaskasvuinen non-hodgkin-lymfooma, joka saa alkunsa B-lymfosyyteistä eli kuuluu B-solulymfoomiin. Se kattaa noin 20 25 % kaikista non-hodgkin-lymfoomista. Taudin kehittyminen kestää yleensä useita vuosia. 2 Follikulaariset lymfoomat ovat useimmiten edenneitä jo diagnoosihetkellä eikä täysin parantavaa hoitoa pidetä mahdollisena. Follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilaan mediaani elinaika on silti noin 12 14 vuotta. 3 Taudin kulun yleinen piirre on taudin toistuva uusiutuminen (relapsi) eri hoidoilla saavutettujen vasteiden jälkeen. Toisaalta monet potilaat pärjäävät pitkiäkin aikoja ilman hoitoa. Follikulaarisen lymfooman, kuten muidenkin non-hodgkin-lymfoomien, ilmaantuvuus suurenee iän myötä. Toteamisiän mediaani on 60 vuotta. 4 Useimpien syöpien ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat laskusuunnassa, mutta etenkin follikulaaristen lymfoomien kohdalla tilanne on päinvastainen Euroopassa. Vuotuinen ilmaantuvuus oli 1950-luvulla 2 3 tapausta 100 000 henkilöä kohti, mutta äskettäin jo 5 7 tapausta 100 000 henkilöä kohti. 4 Follikulaarisen lymfooman synnyn syystä Useimmissa tapauksissa taudin syytä ei pystytä selvittämään täysin, mutta useimmilla potilailla on perimässään tietty poikkeavuus eli kromosomien 14 ja 18 välinen vaihtuma (translokaatio), joka johtaa bcl-2-geenin yli-ilmentymiseen ja siten bcl-2-proteiinin liikatuotantoon. Koska bcl-2-proteiini osallistuu normaalisti solukuoleman estoon, tätä proteiinia yli-ilmentävät solut ovat periaatteessa kuolemattomia. 5 Riskitekijät Ikä, sukupuoli ja etninen tausta vaikuttavat follikulaarisen lymfooman riskiin (follikulaarinen lymfooma on hieman yleisempi naisilla kuin miehillä ja harvinaisempi aasialaisilla ja mustilla kuin muissa etnisissä ryhmissä), mutta myös monet muut tunnetut riskitekijät vaikuttavat non-hodgkin-lymfoomien kehittymiseen. Näitä ovat mm. seuraavat: Infektiot eri mikrobeita on yhdistetty non-hodgkin-lymfoomien puhkeamiseen. Infektio on kuitenkin vain yksi vaihe syövän kehittymiseen johtavassa monimutkaisessa tapahtumaketjussa eikä non-hodgkin-lymfooma ole missään mielessä infektiotauti. Non-Hodgkin-lymfoomien riskin suurenemisesta HIVpositiivisilla potilailla on hyvin dokumentoitua näyttöä. Sekä Epstein Barr-virus että Helicobacter pylori -bakteeri on yhdistetty non-hodgkin-lymfooman kehittymiseen. Immunosuppressio immunosuppressanttien käyttö elinsiirtojen yhteydessä suurentaa non-hodgkin-lymfoomien riskiä. Autoimmuunitaudit autoimmuunitauteihin liittyvän kroonisen immunostimulaation vuoksi myös hemolyyttinen anemia, systeeminen punahukka (lupus erythematosus) ja Sjögrenin oireyhtymä suurentavat lymfoomariskiä. LEV-2012-JUN-04 5

Geneettinen alttius non-hodgkin-lymfooman esiintyminen suvussa lähes kaksinkertaistaa potilaan sisarusten ja jälkeläisten sairastumisriskin. Ympäristötekijät ammattialtistus kemikaaleille, etenkin maataloudessa käytettäville kemikaaleille ja bentseenille, on yhdistetty riskin suurenemiseen. Painoindeksi kohorttitutkimuksissa on todettu, että non-hodgkin-lymfooman riski suurenee painoindeksin suurenemisen myötä. Ruokavalio ja ravintolisät hedelmien ja vihannesten nauttiminen on yhdistetty riskin pienenmiseen. 6,7,8 Kliininen kuva Follikulaarisen lymfooman tyypillinen oire on kivuton, hitaasti lisääntyvä imusolmukkeiden turvotus (adenopatia). Joillakin potilailla turvotus saattaa kuitenkin olla ohimenevää. Systeemisiä oireita kuten kuumetta, yöhikoilua, laihtumista ja uupumusta esiintyy harvoin taudin toteamishetkellä, mutta niitä voi kehittyä myöhemmin, samoin luuytimen vajaatoimintaan liittyviä oireita kuten anemiaa, leukopeniaa tai trombosytopeniaa (valkosolujen tai verihiutaleiden vähyys). 9 Levinneisyysasteen määrittäminen Follikulaarisen lymfooman diagnoosi varmistetaan biopsialla (solunäytteen ottamisella). Taudin levinneisyysasteen määrittämiseksi tehdään myös muita tutkimuksia: anamneesi (esitiedot sairaudesta ja potilaan sekä omaisten aikaisemmin sairastamat sairaudet) ja lääkärintarkastus täydellinen verenkuva, mm. laktaattidehydrogenaasi (LDH), virtsahappo, maksan toimintakokeet ja kreatiniiniarvot rintakehän röntgenkuvaus rintakehän (ja mahdollisesti myös vatsan ja lantion) TT-kuvaus tai PET-kuvaus. Levinneisyysasteen määrityskriteereissä käytetään seuraavia termejä: imusolmukealue: kaulan, kainalon, nivusseudun tai rintakehässä sijaitsevan välikarsinan imusolmukkeet imukudosrakenteet: imusolmukkeet, perna ja kateenkorva pallea. Ann Arborin levinneisyysluokitusta käytetään sekä Hodgkinin lymfooman että non-hodgkin-lymfoomien levinneisyysasteen määrittämiseen. Aste I II III IV X E A/B Alue, jolla tautia esiintyy Yksi imusolmukealue Kaksi tai useampi imusolmukealue samalla puolen palleaa Useita imusolmukealueita molemmin puolin palleaa Yksi tai useampi imusolmukkeen ulkopuolinen (ekstranodaalinen) elin/kudos, voi samanaikaisesti olla myös imusolmukealueella tai - alueilla Koko > 10 cm Tauti levinnyt ekstranodaaliseen kudokseen tai vain yksi, ekstranodaalinen tautialue B-oireet: laihtuminen > 10 %, kuume, voimakas yöhikoilu LEV-2012-JUN-04 6

Toinen yleisesti käytetty arviointitapa on FLIPI-pisteytys (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, follikulaarisen lymfooman kansainvälinen ennusteindeksi). FLIPI-pisteytys Tekijät (1 piste kustakin muuttujasta): Ikä > 60 v Ann Arbor -luokka III IV Hemoglobiini < 120 g/l Laktaattidehydrogenaasi (LDH) yli viitealueen ylärajan Tauti 4 imusolmukealueella Riskiluokka (tekijöitä): Pieni riski (0 tai 1) Keskisuuri riski (2) Suuri riski (> 3). 10 Toteaminen Lymfooman toteamiseksi poikkeava imusolmuke voidaan poistaa tutkimuksia varten. Jos kyseessä on imusolmukkeiden ulkopuolinen tauti, vioittuneesta elimestä otetaan näyte. Follikulaarinen lymfooma voidaan todeta imusolmukkeiden histologisten löydösten perusteella ja luuydinvaurio voidaan diagnosoida morfologisten kriteerien perusteella. On kuitenkin suositeltavaa tehdä myös luuydinsolujen sytogeneettinen analyysi, sillä follikulaariseen lymfoomaan liittyy useimmiten t(14:18)-translokaatio, joka voi siis auttaa varmistamaan diagnoosin. Myös luuydinkudoksen PCR-tutkimus (polymeraasiketjureaktio) voi helpottaa diagnoosin tekoa, sillä valtaosa follikulaarisista lymfoomista on bcl-2-positiivisia. Lymfoomien diagnosointi on mutkikasta ja kudosnäytteet on lähetettävä patologeille, joilla on kokemusta imusolmukebiopsioiden ja muun diagnostisen materiaalin tulkinnasta. Follikulaariset lymfoomat voidaan sekoittaa muihin lymfoomatyyppeihin. Follikulaarisen lymfooman hoito Varhaisvaiheen tauti Varhaisvaiheen follikulaarista lymfoomaa (aste I tai II) sairastaville oireisille potilaille annetaan sädehoitoa. Noin puolet näistä potilaista parantuu pelkällä sädehoidolla. Edennyt tauti Edenneen taudin (aste III tai IV) hoitoa pidetään palliatiivisena, sillä useimmat follikulaariset lymfoomat ovat toteamishetkellä levinneet ja niitä pidetään parantumattomina. Monet asiantuntijat suosittelevat seurantaa (ns. watch and wait ), kunnes potilaalle kehittyy systeemisiä oireita esim. kuumetta, laihtumista tai suurikokoista lymfadenopatiaa, sillä varhain annetun hoidon ei ole todettu vaikuttavan kokonaiselossaolon tuloksiin. 13 Jos hoitoa siirretään, potilaita seurataan tarkoin komplikaatioiden kuten virtsanjohdin- tai sappitietukosten varalta. LEV-2012-JUN-04 7

Levinneeseen tautiin on monia hoitovaihtoehtoja, mutta yleisesti hyväksyttyä ensilinjan hoitostrategiaa ei ole. Hoidon valinta riippuu potilaan toiveista ja siitä, onko hoidon tehottava nopeasti (onko elintoiminta uhattuna). Hoitovaihtoehtoja: Alkyloivat aineet (klorambusiili, syklofosfamidi): estävät solujen kasvua ja proliferaatiota. Antimetaboliitit (fludarabiini): vaikuttavat kohdesolujen selviytymiselle välttämättömiiin metaboliareitteihin. Antrasykliinit (doksorubisiini, mitoksantroni): estävät DNA-synteesiä. Vinka-alkaloidit (vinkristiini): estävät solujen kasvua ja proliferaatiota solusyklin mitoosivaiheessa. Kortikosteroidit (prednisoni): tulehdusta estävä vaikutus monien elinjärjestelmien sairauksiin. Kortikosteroidit liittyvät myös imusolujen hajoamiseen ja muokkaavat elimistön immuunivasteita eri ärsykkeisiin. Monoklonaaliset vasta-aineet (rituksimabi, ofatumumabi): sitoutuvat kohdesoluihin ja rekrytoivat alueelle immuunijärjestelmän efektorisoluja ja välittävät siten kohdesolujen lyysiä. Luuydinsiirto hematopoieettista kantasolusiirtoa (luuydinsiirtoa) käytetään yleensä vain, jos lymfooma on uusiutunut hoidon jälkeen. Radioimmunoterapiassa ( 90 Y-ibritumomabitiuksetaani tai 131 I-tositumomabi) käytetään monoklonaalisia vasta-aineita, joihin on yhdistetty radioaktiivinen isotooppi. Näin sädehoito pystytään kohdistamaan suoraan syöpäsolujen proteiineihin, jolloin terveiden kudosten saama säteilymäärä vähenee. Yhden solunsalpaajan käyttö monoterapiana (esim. klorambusiili, fludarabiini) on oireista tautia sairastaville soveltuva hoitovaihtoehto. Monoterapiahoidoilla saavutetaan usein pienemmät vasteprosentit ja lyhytkestoisempi vaste kuin yhdistelmähoidoilla. Ne soveltuvat silti tietyille valikoiduille potilaille, sillä niiden anto voi olla helpompaa, toksisuus vähäisempää ja teho oireita lievittävä. 14 Rituksimabi useimpien lymfoomasolujen solukalvolla ilmentyvän CD20- antigeenin monoklonaalinen vasta-aine on osoittautunut tehokkaaksi sekä yksinään että yhdistelmähoitojen osana. Hoito on yleensä hyvin siedetty. 15,16,17 Monisolunsalpaajahoidon ja rituksimabin yhdistelmähoito on yleisin ensilinjan hoito Yhdysvalloissa ja valtaosassa Eurooppaa. Useissa tutkimuksissa on vertailtu monisolunsalpaajahoidon käyttöä rituksimabihoidon kanssa ja ilman rituksimabia. Rituksimabia sisältävillä hoidoilla saadaan yleensä suurempi vasteprosentti ja pitkäkestoisempi vaste. Solunsalpaajayhdistelmät vaihtelevat, ja niitä ovat mm. seuraavat: Rituksimabi, syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoni (R-CVP) 19 Rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni (R-CHOP) 20 Fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi (FCR) Rituksimabi, fludarabiini, syklofosfamidi, mitoksantroni (R-FCM) Fludarabiini, rituksimabi (FR) Seuraavia uudempia yhdistelmiä arvioidaan parhaillaan: Rituksimabi, bendamustiini ja bortetsomibi 25,26,27,28 Bendamustiini, rituksimabi 22,23,24 Kliinisissä tutkimuksissa, joissa rituksimabia on käytetty ylläpitohoitona, on saatu viitteitä siitä, että tämä hoitostrategia pidentäisi taudin etenemisvapaata elinaikaa LEV-2012-JUN-04 8

potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen tai joiden taudin eteneminen pysähtyi rituksimabimonoterapian jälkeen. Ylläpitohoidon optimaalista kestoa tutkitaan edelleen. 18,21 Uusiutuminen Ensimmäisen hoidon jälkeen monet potilaat saavuttavat pitkäkestoisen, jopa vuosia kestävän vaiheen, jolloin tauti ei ole nähtävissä (nk. remissio). Useimpien potilaiden tauti kuitenkin uusiutuu (nk. relapsi). Toisten tauti muuttuu hoitoresistentiksi eli lakkaa reagoimasta hoitoon. Jos follikulaarinen lymfooma uusiutuu, hoitona voidaan käyttää suuriannoksista solunsalpaajahoitoa ja autologista kantasolusiirtoa (potilaan omilla kantasoluilla), allogeenista tai miniallogeenista kantasolusiirtoa (luovuttajan kantasoluilla), solunsalpaajahoitoa (esim. bendamustiini), sädehoitoa tai monoklonaalisia vastaaineita (esim. rituksimabi) joko yksinään tai yhdistelmähoitona. Follikulaarista lymfoomaa hoidetaan hematopoieettisella kantasolujen siirroilla etenkin, jos kyseessä on nuorehko potilas, jonka tauti on uusiutunut. Allogeeninen kantasolusiirto voi aikaansaada pitkän vaiheen, jolloin tauti ei ole nähtävillä, mutta siirtoon liittyvä kuolleisuus on suurta. Autologisiin kantasolusiirtoihin liittyvä kuolleisuus on vähäistä, ja taudin etenemisvapaa elinaika pitenee. Useimpien potilaiden tauti uusiutuu jossain vaiheessa tämän hoidon jälkeen ja sekundaaristen syöpien riski suurenee. Hematopoieettista kantasolusiirtoa käytetään yleensä vain uusiutuneen taudin hoitoon. 28,29 Seuranta Potilaiden munuaistoimintaa ja elektrolyyttitasapainoa seurataan tarkoin,lisäksi järjestetään taudin säännöllinen seuranta imusolmukesuurentumien mahdollisesti aiheuttamiin tukkeutumiin (esim. sappitie-, virtsanjohdin- tai keuhkoputkiobstruktio. Ennuste Noin puolet follikulaarisista lymfoomista muuttuu ajan mittaan (ns. histologinen transformaatio). Nämä lymfoomat käyttäytyvät usein aggressiivisemmin, ja niitä hoidetaan yleensä yhdistelmäsolunsalpaajahoidoilla. Follikulaarista lymfoomaa sairastavien kokonaiselossaolo-osuus 5 vuoden kohdalla on 72 77 % ja mediaanielinaika noin 12 14 vuotta. Jos FLIPI-pisteet ovat vähintään 4, 10 vuoden elossaolo-osuus on noin 36 % (0 1 FLIPI-pisteen potilailla 71 %). 31,32 Manttelisolulymfooma Manttelisolulymfooma kuuluu harvinaisimpiin non-hodgkin-lymfoomiin (noin 6 % kaikista tapauksista). 33 Hoito Manttelisolulymfooman hoito on edelleen vaikeaa, sillä luotettavia parantavia hoitoja ja kliinisiä tutkimuksia ei ole tällä hetkellä käytettävissä. LEV-2012-JUN-04 9

Jotkut potilaat saavat vasteen yhdistelmäsolunsalpaajahoidolla, mutta täydellinen vaste saavutetaan melko harvoin. Aggressiivisempia solunsalpaajahoitoja arvioidaan parhaillaan ja niillä saavutetaan toivottavasti suuremmat täydelliset vasteprosentit. Tauti yleensä etenee ja mediaaniaika ennen seuraavaa hoitoa on alle 18 kk. Leikkaushoito on manttelisolupotilailla aiheellista vain harvoin. Ennuste Manttelisolulymfooman ennuste on huono. Tauti on taudinkulultaan melko aggressiivinen ja muistuttaa keskisuuren riskin non-hodgkin-lymfoomaa. Toisin kuin keskisuuren riskin lymfoomat, se pystytään kuitenkin vain harvoin parantamaan nykyisillä standardihoidoilla. Monilla hoidoilla saavutetaan 50 70 prosentin vasteprosentit, mutta tyypillisesti manttelisolulymfooma etenee silti solunsalpaajahoidon jälkeen. Elinajan mediaani on noin 3 vuotta ja 10 vuoden elossaolo-osuus on 5 10 %. 34 Viitteet: 1. Salles GA. Clinical features, prognosis and treatment of follicular lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;216-25. 2. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood, 1997 Jun 1;89(11):3909-18. 3. Fisher RI, LeBlanc M, Press OW, et al: New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 23:8447-8452, 2005 4. http://globocan.iarc.fr/factsheets; accessed May 2012 5. Bordeleau L, Berinstein NL. Molecular diagnostics in follicular non-hodgkin's lymphoma: a review. Semin Oncol. Dec 2000;27(6 Suppl 12):42-52. 6. Zhang Y, Dai Y, Zheng T, et al. Risk factors of Non-Hodgkin Lymphoma. Expert Opin Med Diagn. 2011; 5: 539-550. 7. Wang SS, Nieters A. Unraveling the interactions between environmental factors and genetic polymorphisms in non-hodgkin lymphoma risk. Expert Rev Anticancer Ther. 2010; 10: 403-413. 8. WangSS,SlagerSL,BrennanP,etal.Familyhistoryofhematopoieticmalignancies and risk of non-hodgkin lymphoma (NHL): a pooled analysis of 10,211 cases and 11,905 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph). 2007; 109: 3479-3488. 9. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma; Gilles A Salles; ASH Education Book January 1, 2007 vol. 2007 no. 1 216-225 10. Follicular Lymphoma International Prognostic Index; Philippe Solal-Celigny et al. Blood September 1, 2004 vol. 104 no. 5 1258-1265 11. www.bcshguidelines.com; The Lymph Node Biopsy Protocol 12. Sweetenham JW, Goldman B, LeBlanc ML, Cook JR, Tubbs RR, Press OW, et al. Prognostic value of regulatory T cells, lymphoma-associated macrophages, and MUM-1 expression in follicular lymphoma treated before and after the introduction of monoclonal antibody therapy: a Southwest Oncology Group Study. Ann Oncol. Jun 2010;21(6):1196-202. 13. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, Hancock BW, Hoskin PJ, MacLennan KA, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic LEV-2012-JUN-04 10

treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet. Aug 16 2003;362(9383):516-22 14. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling M, Lee MS, et al. Eightyear experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood. Jun 15 2008;111(12):5530-6 15. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, Skoetz N, Reiser M, Kober T, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. May 2 2007;99(9):706-14. 16. Ternant D, Hénin E, Cartron G, Tod M, Paintaud G, Girard P. Development of a drug-disease simulation model for rituximab in follicular non-hodgkin's lymphoma. Br J Clin Pharmacol. Oct 2009;68(4):561-73. 17. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, Pichert G, Hummerjohann J, Waltzer U, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. Jun 15 2004;103(12):4416-23. 18. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, Lackey VL, Grimaldi M, Greco FA. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus retreatment at progression in patients with indolent non-hodgkin's lymphoma--a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. Feb 20 2005;23(6):1088-95. 19. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. Feb 15 2005;105(4):1417-23. 20. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. Dec 1 2005;106(12):3725-32. 21. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. Jan 1 2011;377(9759):42-51. 22. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C et al. Bendamustine Plus Rituximab Versus Fludarabine Plus Rituximab In Patients with Relapsed Follicular, Indolent and Mantle Cell Lymphomas Final Results of the Randomized Phase III Study NHL 2-2003 on Behalf of the StiL (Study group indolent Lymphomas, Germany); Oral abstract No. 856; ASH 2010 23. Rummel MJ, von Grünhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Rummel MJ, von Grünhagen U, Niederle N. ASH 2009 Oral/Abstract No. 405. 24. Rummel MJ, von Grünhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): Updated results from the StiL NHL1 study. Oral/Abstract No.3, ASCO 2012. 25. Moosmann P, Heizmann M, Kotrubczik N, Wernli M, Bargetzi M. Weekly treatment with a combination of bortezomib and bendamustine in relapsed or LEV-2012-JUN-04 11

refractory indolent non-hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2009 Oct 1; [Epub ahead of print] 26. Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, Young F, Bernstein SH, Peterson D, et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-hodgkin lymphoma. Blood. 2011 Mar 10;117(10):2807 12. Epub 2011 Jan 14. 27. Matous J, Letzer J, Rosen P, et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients (pts) with relapsed (rel) or refractory (ref) follicular lymphoma (FL): dosefinding results of the VERTICAL study. J Clin Oncol. 2009;27:446s. Abstract 8550. 28. 64. Fowler N, Kahl BS, Rosen P, et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory folicular lymphoma: encouraging activity in the phase 2 VERTICAL study. Blood. 2009;114:384 5. Abstract 933. 29. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, Soiffer RJ, Anderson KC, Fisher DC, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood. Nov 15 1999;94(10):3325-33. 30. van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA, Murphy SC, Armitage JO, Bishop MR, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood. Sep 1 1998;92(5):1832-6 31. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol. Aug 1 2005;23(22):5019-26. 32. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage JO, Arranz-Saez R, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. Sep 1 2004;104(5):1258-65. 33. New approach to classifying non-hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J O Armitage and D D Weisenburger; JCO Aug 1, 1998:2780-95 34. Recent Advances in the Treatment of Mantle Cell Lymphoma: A Post ASH 2009 Discussion. John P. Leonard, MD, Michael E. Williams, MD. Clinical Advances in Hematology & Oncology; April 2010 35. Suomrn Syöpärekisteri, ajantasaiset tilastot vuodelta 2010. www.cancer.fi LEV-2012-JUN-04 12