Katsaus Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa Maija Itälä Monoklonaalisten vasta-aineiden tie syövän hoitoon on ollut pitkä, ja sen varrella on ehtinyt herätä epäilyjä näiden aineiden kliinisestä käyttökelpoisuudesta. Lukuisia ongelmia on kuitenkin ratkaistu, ja intensiivinen tutkimus- ja kehitystyö jatkuu edelleen. Nykyisten kimeeristen ja humanisoitujen vasta-aineiden lisäksi käyttöön ovat lähitulevaisuudessa tulossa radionuklidilla konjugoidut valmisteet. Vaikka monoklonaalisten vastaaineiden parhaat käyttöalueet eivät vielä ole selvillä, niistä on jo tulossa osa vakiintunutta syövän hoitoa. Kliiniset tutkimukset vasta-aineilla aloitettiin sen jälkeen, kun molekyylibiologit myöhemmin Nobelin palkinnon saaneet Georges Köhler ja Cesar Milstein olivat kehittäneet menetelmän, jolla monoklonaalisia vastaaineita voitiin tuottaa suuria määriä (Köhler ja Milstein 1975). Monoklonaaliset vasta-aineet eivät kuitenkaan olleet ongelmattomia. Ihmiselle vieras vasta-aine käynnisti immuunivasteen, jonka seurauksena oli allergisia reaktioita. Lisäksi immuunivaste johti neutraloivien vastaaineiden (human anti-mouse antibody, HAMA) muodostumiseen ja vasta-ainehoidon tehon häviämiseen. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi kehitettiin kimeerisiä (Yarnold ja Fell 1994) ja humanisoituja (Riechmann ym. 1988) immunoglobuliinimolekyylejä, joissa vaihtelematon osa on ihmisperäinen ja vaihteleva osa hiirestä (kuva 1). Kimeerisessä molekyylissä koko vaihteleva osa on peräisin hiirestä ja humaanisekvenssin osuus on 60 70 %. Humanisoidussa molekyylissä ainoastaan hypervariaabeli osa (complementarity-determining regions, CDRs) on peräisin hiirestä ja humaanisekvenssin osuus on 90 96 %. Vaikutusmekanismit Vasta-ainehoidon tärkeimpänä mekanismina pidetään vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä solutuhoa (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) (Isaacs ym. 1996, Clynes ym. 2000). Kimeeriset ja humanisoidut immunoglobuliinit sitoutuvat ihmisperäisellä Fc-osallaan (kuva 2) eläimen vasta-ainetta tehokkaammin ihmisen vaikuttajasolujen Fc-reseptoreihin ja käynnistävät siten ADCC:n. ADCC:n vaikuttajasoluina toimivat ainakin luonnolliset tappajasolut, monosyytit, makrofagit ja granulosyytit. Toinen vasta-ainehoidon mekanismi on komplementtivälitteinen solutuho. Useat in vitro -tutkimukset solulinjoilla viittaavat siihen, että vasta-aineet voivat lisäksi indusoida kohdesolun apoptoosin tai niillä saattaa olla solun kasvua estävä vaikutus (Multani ja Grossbard 1998). Apoptoottiset solut voivat edelleen joutua antigeenia esittelevien dendriittisolujen fagosytoimiksi, minkä seurauksena muodostuu kasvainspesifisiä sytotoksisia T-soluja (Selenko ym. 2001). Duodecim 2002;118:1647 56 1647
Kimeerinen vasta-ainemolekyyli Humanisoitu vasta-ainemolekyyli F(ab)2-fragmentti Fab-fragmentti scfv (single chain) Diabody / minibody Kuva 1. Muunnellut vasta-ainemolekyylit. Kimeerisessä ja humanisoidussa molekyylissä hiirestä peräisin oleva osa on kuvattu keltaisella ja humaani osuus sinisellä. Hematologisissa syövissä käytettävät vasta-aineet Rituksimabi. Hiiren kimeerinen anti-cd20-vasta-aine rituksimabi kehitettiin vuonna 1994 (Reff ym. 1994). Se tuli kliiniseen käyttöön jo vuonna 1997, ja siitä alkaa olla runsaasti kokemusta. Lääkkeen vakioannokset on esitetty taulukossa 1. Yli 95 % pahanlaatuisista ja normaaleista pre-b- ja B-soluista ilmentää CD20- antigeenia. Tätä antigeenia ei esiinny plasmasoluissa, kantasoluissa eikä ylipäänsä muissa kuin lymfaattisissa soluissa. Follikulaarinen lymfooma on yleensä hitaasti etenevä tauti, eikä se alkuvaiheessaan aiheuta oireita. Niinpä se on toteamisen aikaan tyypillisesti laajalle levinnyt eikä tavanomaisin hoidoin pysyvästi parannettavissa. Potilaiden keskimääräinen elinaika on 6 12 vuotta (Horning 2000). Aika ajoin kasvainmassa kasvaa haitallisen suureksi, jolloin sitä on pienennettävä solunsalpaa- Vaihteleva alue Vaihtelematon alue Hypervariaabeli alue Fc Fab Papaiini Kevytketju Raskasketju Kuva 2. Vasta-ainemolekyylin rakenne. Papaiinientsyymi pilkkoo molekyylin osiin Fab (fragment antigen binding) ja Fc (fragment crystallizable). Fab käsittää palasen vaihtelematonta osaa sekä koko vaihtelevan alueen ja sen sisältämän hypervariaabelin alueen (complementarity determining regions, CDR), joka on molekyylin antigeenia sitova osa. Fc-osallaan vasta-aine sitoutuu vaikuttajasoluihin ja komplementin C1qosaan. 1648 M. Itälä
Taulukko 1. Rituksimabin, alemtutsumabin (Campath-1H:n) ja gemtutsumabin annokset. Rituksimabi 375 mg/m 2 infuusiona viikon välein, yhteensä neljä infuusiota Alemtutsumabi 30 mg:n infuusio kolme kertaa viikossa 4 12 viikon ajan Gemtutsumabi 9 mg/m 2 infuusiona kahden viikon välein, yhteensä kaksi infuusiota jahoidoilla. Toistuviin solunsalpaajalääkityksiin liittyy kuitenkin usein hankalia haittavaikutuksia, minkä vuoksi vasta-ainehoito on houkutteleva vaihtoehto. Uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastavista noin puolet on vastannut rituksimabihoitoon, ja vaste on kestänyt noin vuoden (taulukko 2). Ensilinjan hoidossa vasteet rituksimabiin ovat olleet odotetusti paremmat, mutta seuranta-ajat ovat vielä liian lyhyet vasteen keston arvioimiseksi. Toistetulla rituksimabihoidolla vasteen saavutti vain 40 % niistä potilaista, jotka vastasivat ensimmäiseen hoitoon. Yli puolelle potilaista kehittyneen resistenssin mekanismi on tuntematon. Se, että potilaille kehittyisi CD20-negatiivinen tautiklooni tai vasta-aineita rituksimabia kohtaan (human anti-chimeric antibodies, HACA) ei näytä selittävän resistenssiä. Yhdistämällä rituksimabi solunsalpaajahoitoon tai alfainterferoniin on saavutettu enemmän ja parempia vasteita kuin näillä hoidoilla yksinään (taulukko 2). Rituksimabin ja FND-solunsalpaajahoidon (fludarabiini, mitoksantroni, deksametasoni) yhdistelmästä on käynnissä tutkimus, jossa alustavien tulosten mukaan valtaosalla potilaista on saavutettu täydellinen molekulaarinen vaste veressä ja luuytimessä (Cabanillas ym. 2000). Rituksimabilla yksinäänkin on saatu aikaan molekulaarisia vasteita, jotka muutoin ovat saavutettavissa vain voimaperäisimmillä solunsalpaajahoidoilla. Useimmissa tutkimuksissa molekulaarisen vasteen on osoitettu korreloivan vasteen kestoon. Toisaalta molekulaarisin menetelmin määritetty vaste veressä tai luuytimessä ei sinänsä merkitse kliinistä remissiota, koska patologisia imusolmukkeita saattaa esiintyä. Molekulaarisin menetelmin määritetty remissio saattaa olla erityisen merkityksellinen kerättäessä kantasoluja autologiseen kantasolusiirtoon. Tästä ns. in vivo -kantasolusiirteen puhdistuksesta (purging) rituksimabilla on julkaistu useita pieniä tutkimuksia. Intensiivihoidon yhteydessä rituksimabia on käytetty lisäksi siirronjälkeiseen ylläpitohoitoon ja siirronjälkeisten relapsien hoitoon. Manttelisolulymfooma on aggressiivisiin non- Hodgkin-lymfoomiin kuuluva tauti, joka levinneenä ei ole tavanomaisilla solunsalpaajahoidoilla pysyvästi parannettavissa. Solunsalpaajahoidoilla saavutetaan täydellisiä kliinisiä vasteita 20 50 %:ssa tapauksista, mutta vasteet jäävät lyhytkestoisiksi ja keskimääräinen elinaika on vain 3 4 vuotta (Oinonen ym. 2002). Rituksimabilla saadaan aikaan vasteita manttelisolulymfoomissa lähes yhtä usein kuin hidaskasvuisissa lymfoomissa (taulukko 2). Vielä ei ole tiedossa, johtavatko rituksimabin ja voimaperäisen solunsalpaajahoidon yhdistelmällä saadut paremmat vasteet pidempään elinaikaan. Noin kolmanneksella suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavista todettiin vaste rituksimabiin, ja tämän jälkeen aloitettiin tutkimukset yhdistelmähoidoista. Coiffierin ym. (2002) satunnaistetussa tutkimuksessa 400 yli 60-vuotiasta potilasta sai ensilinjan hoitona kahdeksan CHOP-hoitoa tai yhtä monta hoitoa rituksimabin ja CHOP:n yhdistelmällä (R-CHOP) (taulukko 2). Paremman vasteen lisäksi R-CHOP:lla saavutettiin elinikäetu pelkkään CHOP-hoitoon nähden: 24 kuukauden kuluttua elossaolo-osuudet olivat 83 % ja 68 % (p < 0,01). R-CHOP:tä onkin jo ehdotettu iäkkäiden suurisoluista lymfoomaa sairastavien standardihoidoksi. Tavanomaisia annoksia käyttäen rituksimabilla on saavutettu kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) vähemmän vasteita kuin follikulaarisessa lymfoomassa, mutta tavallista suuremmilla annoksilla vasteita on saatu aikaan yhtä usein. Resistenssin syy on epäselvä. On pohdittu paljon CD20-antigeenin tiheyden osuutta, koska CD20-antigeenitiheys solun pinnalla on KLL:ssä huomattavasti pienempi kuin useissa lymfoomissa. CD20-antigeenitiheydessä ei kuitenkaan todettu eroa sen mukaan, saatiinko rituksimabilla aikaan vaste vai ei (Byrd ym. Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa 1649
Taulukko 2. Rituksimabin, alemtutsumabin (Campath-1H) ja gemtutsumabin hoitotulokset. Tauti ja tutkimus Hoito Potilaita Vasteet Täydelliset Vasteen kesto (%) vasteet (%) (mediaani, kk) Follikulaarinen lymfooma Uusiutunut tauti McLaughlin ym. 1998 rituksimabi 4 vk 166 48 6 13 Piro ym. 1999 rituksimabi 8 vk 35 60 14 >13,4 Davis ym. 1999 rituksimabi 4 vk 28 43 4 5,9 (kasvain >10 cm) Davis ym. 2000 rituksimabi 4 vk 57 40 11 16,3 (uusintahoito) Ensihoito Hainsworth ym. 2000 rituksimabi 4 vk 62 67 27 2 v:n kuluttua 67 %:lla x 4 (6 kk:n välein) ei etenemistä Colombat ym. 2001 rituksimabi 4 vk 50 73 26 n.a. (pieni kasvainmassa) Yhdistelmähoito Czuczman ym. 1999 rituksimabi + CHOP 40 95 55 >50 Czuczman ym. 2001 rituksimabi + fludarabiini 40 90 83 >15 Kimby ym. 2000 rituksimabi + alfa-ifn 26 100 54 n.a. Manttelisolulymfooma Foran ym. 2000 Uusiutunut tauti rituksimabi 4 vk 50 37 14 12 Ensihoito rituksimabi 4 vk 37 37 14 12 Yhdistelmähoito Howard ym. 2000 rituksimabi + CHOP 39 97 48 1,2 Romaguera ym. 2000 rituksimabi + hyper- 37 97 86 n.a. CVAD/MTX+AraC Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma Uusiutunut tauti Coiffier ym. 1998 rituksimabi 8 vk 54 33 9 >8,2 Ensihoito Vose ym. 2001 rituksimabi + CHOP 33 94 61 >26 Coiffier ym. 2002 1. rituksimabi + CHOP 202 82 76 91 % (2 v: ei etenemistä) 2. CHOP 197 69 63 78 % (2 v: ei etenemistä) Krooninen lymfaattinen leukemia Huhn ym. 2001 rituksimabi 4 vk 31 25 0 20 O Brien ym. 2001 rituksimabi 2250 mg/m 2 8 75 0 8 Byrd ym. 2001 rituksimabi x3/vk, 4 vk 33 45 3 10 Keating ym. 2000 alemtutsumabi 93 33 2 8,7 Yhdistelmähoito Keating ym. 2000 FCR x 6 35 90 57 n.a. Byrd ym. 2001 rituximabi + fludarabiini 53 90 47 n.a. rituksimabi fludarabiini 53 77 28 n.a. T-prolymfosyyttileukemia Dearden ym. 2001 Campath-1H 37 76 60 n.a. PTLD (posttransplant lymphoproliferative disease) Milpied ym. 2000 rituksimabi 32 69 62 1 v:n elossaolo-osuus 73 % Akuutti myelooinen leukemia Sievers ym. 2001 gemtutsumabi 142 30 16 6,8 CHOP = syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni, IFN = interferoni, CVAD/MTX+AraC = syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini, deksametasoni, metotreksaatti, sytarabiini, FCR = fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi (taulukko 3), n.a. = ei tiedossa. 1650 M. Itälä
Taulukko 3. FCR-hoito (fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi) (Keating ym. 2000). 1. hoitosykli 2. 6. hoitosyklit Rituksimabi 375 mg/m 2 päivänä 1 500 mg/m 2 päivänä 1 Fludarabiini 25 mg/m 2 päivinä 2 4 25 mg/m 2 päivinä 1 3 Syklofosfamidi 250 mg/m 2 päivinä 2 4 250 mg/m 2 päivinä 1 3 Hoitosyklit toistetaan neljän viikon välein. 2001). Toinen mahdollinen resistenssimekanismi on ns.»antigen sink», joka tarkoittaa sitä, että KLL:ssä esiintyy runsaasti kasvainsoluja verenkierrossa ja ne kuluttavat suuren osan vastaaineesta. Lisäksi KLL-potilailla on verenkierrossaan runsaasti liukoista CD20-antigeenia (soluble CD20, scd20), joka sekin sitoo vasta-ainetta. Antigeenitiheys ja vasta-aineen affiniteetti saattavat myös olla erilaiset veressä kuin luuytimessä tai imusolmukkeissa (Huh ym. 2001). Rituksimabin ja solunsalpaajan yhdistelmällä on KLL:ssakin saavutettu parempia vasteita kuin kummallakaan hoidolla yksinään. Lääkehoidoista FCR:llä (fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi) (taulukko 3) on saavutettu toistaiseksi parhaat hoitotulokset KLL:ssä (Keating ym. 2000). Alkuperäisessä hoito-ohjelmassa fludarabiinin kerta-annos oli 30 mg ja syklofosfamidin 300 mg, mutta annoksia on pienennetty tuumorilyysiin liittyvien ongelmien ja neutropenian vuoksi. Rituksimabin käytöstä kantasolu- ja elinsiirtojen jälkeisen lymfoproliferatiivisen taudin (posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD) hoidossa on julkaistu useita raportteja. Niistä on kuitenkin vaikea arvioida hoidon tehoa, koska useimmissa tapauksissa hoitoon on kuulunut muitakin interventioita, kuten immunosuppressiivisen lääkityksen keventäminen, viruslääkkeitä, solunsalpaajia ja kantasolusiirtojen jälkeisiä lymfosyyttisiirtoja luovuttajalta. Suurimmassa aineistossa potilaita hoidettiin immunosuppressiivisen lääkityksen kevennyksellä ja rituksimabilla hyvin tuloksin (Milpied ym. 2000). Waldenströmin makroglobulinemiassa ja IgM-vasta-aineeseen liittyvässä neuropatiassa (isoloitunut tai Waldenströmin makroglobulinemiaan liittyvä) rituksimabi on myös ollut tehokas (Levine ja Pestronk 1999, Weide ym. 2000, Treon ym. 2001). Karvasoluleukemian ensisijainen hoito on nykyään kladribiini, jolla saavutetaan pitkäkestoisia vasteita noin 90 %:lla potilaista. Resistentissä tai useasti uusiutuneessa taudissa on rituksimabilla saavutettu jopa täydellisiä vasteita (Zinzani ym. 2000). Rituksimabin käytöstä Hodgkinin taudissa on tehty joitakin tutkimuksia. Lymfosyyttivaltaisessa tautimuodossa yli 90 % tapauksista on CD20-positiivisia kun taas sidekudoskyhmyisessä taudissa osuus on vain 25 %. Vasteita on kuitenkin saavutettu molemmissa potilasryhmissä (Younes ym. 2000). Myeloomassa syy vaatimattomiin tuloksiin lienee se, että plasmasolut ovat alle 20 %:lla potilaista CD20-positiivisia (Treon ym. 2000). Gammainterferonilla on kuitenkin voitu lisätä plasmasolujen CD20-ekspressiota. Yksittäisillä potilailla on kuvattu vasteita rituksimabiin ihon B-solulymfoomissa, marginaalivyöhykkeen lymfoomassa (Koh ym. 2000), MALT-lymfoomassa (mucosa-associated lymphoid tissue) (Visconti ym. 1999), B-prolymfosyyttileukemiassa (Vartholomatos ym. 1999) ja akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Jandula ym. 2001). Lymfoomaan liittyvä autoimmuunihemolyyttinen anemia on menestyksekkäästi hoidettu rituksimabilla (Bauduer 2001). Taulukossa 4 on esitetty rituksimabin käyttöön liitettyjä haittavaikutuksia (King ja Younes 2001). Infuusioon liittyvät haittavaikutukset ovat yleisiä lievinä tai kohtalaisina niitä on esiintynyt 77 %:lla. Niiden syynä pidetään sytokiinien (tuumorinekroositekijä alfa ja interleukiini 6) vapautumista, ja oireistoa kutsutaankin sytokiinioireyhtymäksi. Vakava sytokiinioireyhtymä on harvinainen. Vakaville haittavaikutuksille altistanevat veren suuri kasvainsolumäärä, sydän- ja keuhkosairaudet ja potilaan Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa 1651
Taulukko 4. Rituksimabin haittavaikutuksia. Infuusioon liittyvät akuutit haittavaikutukset (sytokiinioireyhtymä) Lievät tai kohtalaiset: Tavallisia: kuume, horkka, pahoinvointi, verenpaineen lasku tai nousu Harvinaisempia: hengenahdistus, päänsärky, huimaus, pahoinvointi, oksentelu, voimattomuus, lihaskipu, urtikaria tai muu ihottuma, kurkun ärsytys, nenän tukkoisuus Vakavat: bronkospasmi, hypoksia, verenpaineen lasku, angioödeema, sydäninfarkti, kammiovärinä, kardiogeeninen shokki, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkoinfiltraatit Tuumorilyysi Munuaisten akuutti vajaatoiminta, hyperkalemia, hyperurikemia, hyperfosfatemia, hypokalsemia Muita haittavaikutuksia Iho ja limakalvot: paraneoplastinen pemfigus, rakkulainen dermatiitti, Steven Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Keuhkot: pneumoniitti, bronchiolitis obliterans Veri: trombosytopenia, anemia, neutropenia, lymfopenia, luuydinaplasia, hemolyyttinen anemia Infektiot: virus-, bakteeri- ja sieni-infektiot Autoimmuunisairaudet: uveiitti, pleuriitti, optikusneuriitti, seerumitauti korkea ikä. Erityisesti ihoon tai limakalvoihin liittyvien vakavien sivuvaikutusten ilmettyä rituksimabia ei pitäisi enää käyttää. Alemtutsumabi on humanisoitu rotan vastaaine, joka sitoutuu CD52-antigeeniin. CD52-antigeenia esiintyy sekä hyvän- että pahanlaatuisten lymfosyyttien pinnalla lähes kaikissa erilaistumisen vaiheissa, ei kuitenkaan plasmasoluissa. Myös monosyytit, makrofagit ja eosinofiilit ilmentävät tätä antigeenia; sen sijaan punasoluissa ja trombosyyteissä sitä ei ole ja neutrofiileissäkin vain alle 5 %:ssa. Alemtutsumabi on osoittautunut tehokkaaksi KLL:ssa ja T-prolymfosyyttileukemiassa (taulukko 2). Se tuhoaa tehokkaasti kasvainsoluja luuytimestä ja pernasta, mutta imusolmukkeissa sen teho on heikompi. Alemtutsumabin yhdistämisestä solunsalpaajiin on toistaiseksi melko vähän tietoa. Pienessä KLL-aineistossa alemtutsumabin on raportoitu olleen erittäin tehokas fludarabiiniin yhdistettynä (Kennedy ym. 2001). Haittavaikutuksista hankalin on pitkäkestoinen immuunivajavuustila, joka johtuu auttaja-tlymfosyyttien depleetiosta. Se altistaa potilaan opportunistisille infektioille, joista Pneumocystis carinii -keuhkokuume on tyypillisin. Profylaktinen mikrobilääkehoito on aina tarpeen. Epäselvän kuumeilun taustalta saattaa löytyä sytomegalovirusinfektio. Hoidon alkuvaiheessa on 25 %:lla potilaista esiintynyt vaihtelevantasoista neutropeniaa, jonka varalta tuoteselosteessa on ohjeet annosten muuttamisesta. Granulosyyttikasvutekijää voidaan tarvittaessa käyttää samanaikaisesti alemtutsumabin kanssa. Neutropenian varalta suositellaan neutrofiilimäärän tarkistamista hoidon alkuvaiheessa kahdesti viikossa. Gemtutsumabiotsogamisiini on humanisoitu CD33-vasta-aine, johon on liitetty antibioottisen solunsalpaajan kalikeamisiinin puolisynteettinen johdos (Bross ym. 2001). Annokset on esitetty taulukossa 1 ja vaiheen II tutkimustulokset taulukossa 2. Kalikeamisiini sitoutuu kohdesolun DNA:han ja katkaisee kaksoiskierteen, mikä johtaa solun apoptoosiin. Lääkevalmisteessa puolet CD33-vasta-aineesta on vapaana ja puolet sitoutuneena kalikeamisiiniin. Myeloblastit ja sekä leukeemiset klonogeeniset että normaalit myelooiset prekursorisolut ilmentävät CD33-antigeenia. Myelooisen linjan erilaistumisen myötä CD33:n ilmaantuminen vähenee ja se on vähäinen perifeerisissä granulosyyteissä ja kudosmakrofageissa. Monikykyiset CD34-positiiviset kantasolut eivät ilmennä CD33-antigeenia. Yli 90 %:lla akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavista blastit ovat CD33-positiivisia. 1652 M. Itälä
Taulukko 5. Follikulaarisessa lymfoomassa radioimmunokonjugaateilla saadut hoitotulokset. Tutkimus Hoito Potilaita Vaste (%) Täydellinen Hoidon kesto vaste (%) (mediaani, kk) Kaminski ym. 1996 131 I-tositumomabi 28 79 >29 >16,5 Kaminski ym. 2001 131 I-tositumomabi 60 65 >20 >47 (vertaileva tutkimus) edeltävä hoito 28 > 3 > 6,1 Witzig ym. 2000 90 Y-ibritumomabi 143 (yht.) 80 >30 >11 (satunnaistettu vertaileva rituksimabi 4 vk 56 16 >11 tutkimus) Press ym. 2000 131 I-tositumomabi 31 93 77 2 v:n kuluttua 68 %:lla 25 Gy + ASCT ei etenemistä ASCT = autologinen kantasolusiirto Gemtutsumabin haittana on se, että solunsalpaajille resistentti tauti on useissa tapauksissa resistentti myös tälle konjugaatille, mikä saattaa johtua siitä, että kalikeamisiinikin ilmeisesti kuuluu moniresistenssigeeni MDR1:n geenituotteen P-glykoproteiinin (Pgp) substraatteihin (Linenberger ym. 2001). Infuusioon liittyvät akuutit haittavaikutukset ovat gemtutsumabilla vastaavanlaiset kuin rituksimabilla ja muillakin monoklonaalisilla vasta-aineilla. Muista haittavaikutuksista todettiin neljällä potilaalla tuumorilyysi, joka yhdellä potilaalla oli fataali. Lähes kaikilla potilailla esiintyi vaikea (WHO gradus 3 4) neutropenia ja trombosytopenia. Vakavia verenvuotoja esiintyi 15 %:lla ja 4 %:lle ilmaantui fataali aivoverenvuoto. Maksatoksisuus oli merkittävä; 30 %:lla todettiin aminotransferaasiarvojen vaikea (gradus 3-4) suureneminen ja 23 %:lla vastaava bilirubiinipitoisuuden kasvu. Maksavaurion syynä on tavallisesti maksan pienten laskimoiden trombosoituminen. Suurimmalla osalla maksavaurio oli korjaantuva, mutta yhdellä potilaalla se oli fataali. Uusia tutkimussuuntia Uudet kohdeantigeenit. Vasta-ainehoidon ihanteellisin kohdeantigeeni olisi täysin kasvainspesifinen eli sitä ei esiintyisi lainkaan normaaleissa soluissa. Näitä tunnetaan toistaiseksi kuitenkin vain vähän. Pääosin antigeenit liittyvät vain kasvaimiin siten, että niitä on runsaasti kasvainsoluissa mutta rajallisesti myös joissakin normaaleissa solupopulaatioissa. Uusista hematologisista kohdeantigeeneista kliinisiä tutkimuksia on tehty pisimpään HLA-DR-variantti Hu1D10:een (apolitsumabi) ja CD22-antigeeniin (epratutsumabi) kohdistuvilla vasta-aineilla, joita tutkitaan lymfaattisten syöpäsairauksien hoidossa (Davis 2001). CD30-antigeenia esiintyy anaplastisissa lymfoomasoluissa ja Hodgkinin taudin Reed Sternbergin soluissa, ja sitä kohtaan on kehitteillä useampia vasta-ainemolekyylejä. Muita uusia vasta-ainehoidon kohteina tutkittavia antigeeneja ovat mm. CD3, CD25 ja endoteelikasvutekijä (VEGF). Uudet vasta-ainemolekyylit. Täysin humaaneja monoklonaalisia vasta-aineita on tuotettu kokeellisesti mm. siirtogeenisissä hiirissä, mutta kliiniseen käyttöön sopivan molekyylin valmistus ei ole toistaiseksi onnistunut. Humaaneja vasta-ainefragmentteja on valmistettu bakteriofagitekniikalla (Marks ja Marks 1996). Vastaainefragmentit tunkeutuvat syvemmälle kasvainkudokseen pienen kokonsa ansiosta, mutta toisaalta ne myös poistuvat nopeasti verenkierrosta munuaisten kautta, mikä johtaa pienempiin pitoisuuksiin tuumorissa. Fragmenttien kertymistä kasvaimeen on voitu parantaa rakentamalla scfv-dimeerejä (single chain Fv), joissa kaksi vaihtelevaa ketjua on yhdistetty peptidisilmukalla (diabody) tai fuusioimalla vaihteleva ketju palaseen vaihtelematonta aluetta (minibody) (kuva 1). Fragmentit, joista puuttuu vaihtelematon osa, eivät voi sitoutua Fc-reseptoreihin, ja onkologisissa tutkimuksissa niitä käytetään- Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa 1653
kin usein immuno- tai radioimmunokonjugaateissa. Immunokonjugaateissa monoklonaaliseen vasta-aineeseen on kemiallisesti liitetty toksiini tai muu sytotoksinen aine. Tässä hoidossa antigeenin on toisin kuin käytettäessä konjugoimatonta vasta-ainetta internalisoiduttava eli sitouduttuaan vasta-aineeseen sen on siirryttävä solun sisään vasta-aineen kuljettama sytotoksinen aine mukanaan. Tutkimuksissa yleisimmin käytettyjä konjugaatteja ovat risiini ja Pseudomonas-eksotoksiini (Kreitman 2001). Ongelmia on aiheuttanut molekyylin suurikokoisuus ja siitä johtuva huono tunkeutuvuus kasvaimiin. Lisäksi immuunivaste saattaa tuottaa vasta-aineita toksiinia kohtaan. Tähän hoitoon on myös usein liittynyt kapillaarivuoto-oireyhtymä, jonka syyksi on epäilty toksista vaikutusta verisuonten endoteeliin. Radioimmunokonjugaatissa monoklonaaliseen vasta-aineeseen on yhdistetty radionuklidi, tavallisesti puhdas beetasäteilijä tai beeta- ja gammasäteilijä, jonka gammasäteilyä voidaan käyttää dosimetriassa. Puhtaista beetasäteilijöistä käytetyin on ytriumin radioisotooppi 90 Y ja beeta-gammasäteilijöistä jodin radioisotooppi 131 I. Näillä radiokonjugaateilla saadaan hyvin esiin ns. ristitulivaikutus (crossfire effect), jonka ansiosta tuhoutuvat myös ne läheiset kasvainsolut, jotka eivät sido vasta-ainetta. Toisaalta lähisoluihin ulottuva vaikutus on haitta: myös läheiset normaalit solut voivat tuhoutua. Erityisesti luuydin on säteilyvaikutukselle herkkä, ja jo 1 2 Gy:n absorptio aiheuttaa vaikean myelosuppression. Lymfoomien hoidossa on edetty vaiheen III tutkimuksiin radiokonjugoiduilla monoklonaalisilla hiiren anti-cd20-vasta-aineilla, 131 tositumomabilla ja 90 ibritumomabitiuksetaanilla, joista jälkimmäiselle on äskettäin saatu myyntilupa Yhdysvalloissa. Tositumomabin maksimaalinen siedetty säteilyannos on ollut noin 90 mci/m 2 (Kaminski ym. 1996) ja ibritumomabilla 0,4 mci/kg (Witzig ym. 1999). Annoksia rajoittavana tekijänä on luuydintoksisuus, jonka suhteen maksimaalinen absorboitunut koko kehon säteilyannos on ollut 75 cgy (Kaminski ym. 1996). Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa tositumomabi oli edeltävää solunsalpaajahoitoa merkitsevästi tehokkaampi paljon hoitoja saaneilla ja solunsalpaajille resistenteiksi tulleilla follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla (Kaminski ym. 2001) (taulukko 5). Witzigin ym. (2000) vertailevassa satunnaistetussa tutkimuksessa ibritumomabi oli rituksimabia tehokkaampi (taulukko 5). Radiokonjugaatteja on käytetty myös autologisen kantasolusiirron yhteydessä, jolloin luuydintoksisuus ei rajoita säteilyannosta. Koko kehon alueelle absorboituvan säteilyn enimmäisannos on ollut 25 Gy. Suuremmilla annoksilla toksiset vaikutukset tulevat esiin sydämessä, keuhkoissa ja munuaisissa. Vaiheiden I ja II tutkimuksissa 52 follikulaarista lymfoomaa sairastavaa potilasta sai autologisen kantasolusiirron esihoitona tositumomabia 25 Gy, etoposidia 60 mg/kg ja syklofosfamidia 100 mg/kg (Press ym. 2000). Kolme potilasta menehtyi toksisiin vaikutuksiin. Tulokset olivat selvästi paremmat kuin niillä saman aikavälin autologisella kantasolusiirrolla hoidetuilla potilailla, joiden esihoidossa oli tositumomabin tilalla tavanomainen koko kehon sädehoito. Immunomodulaatio. Monoklonaalisilla vasta-aineilla voidaan saada aikaan antituumorivaikutus myös immunomodulaation välityksellä. Esimerkiksi anti-cd40-vasta-aine toimii kuten endogeeninen CD40-ligandi (CD40L, CD154). Se aiheuttaa CD40-antigeenin»crosslinking»-ilmiön, jonka seurauksena antigeenia esittelevä solu aktivoituu ja aktivoi edelleen sytotoksisen T-solun (French ym. 1999). Näin CD40-vasta-aine toimii voimakkaana immunostimulanttina. CD40-vasta-aineella on tehty kliinisiä tutkimuksia KLL- ja lymfoomapotilailla. Toinen menettelytapa liittyy T-solujen kostimulatoriseen interaktioon. T-solujen kostimulaatiossa toimivan CTLA-4:n vasta-aineella voidaan kumota T-solujen immunotoleranssi syöpäsoluja kohtaan (Leach ym. 1996). Lopuksi Varsinaisen sytotoksisen vaikutuksen lisäksi vasta-aineet saattavat herkistää kasvainsoluja tavanomaisten solunsalpaajien vaikutuksille. So- 1654 M. Itälä
lunsalpaajien ja vasta-aineiden samanaikaisella käytöllä on saavutettu parempia tuloksia kuin kummallakin hoidolla yksinään. Seuraavana askeleena on selvittää, riittääkö tällaisen yhdistelmän teho pienentämään jäännöstautia siinä määrin, että potilaiden elinaika pitenee tai että yhdistelmillä voitaisiin ainakin joissakin syövissä myös lisätä pysyvän paranemisen todennäköisyyttä. Monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö intensiivihoidon yhteydessä on myös kiinnostava tutkimuksen kohde. Radioimmunokonjugaattien käyttö kliinisessä työssä on vasta aluillaan, ja näiden aineiden luomista mahdollisuuksista syövän hoidossa tiedetään vieläkin vähemmän. Nähtäväksi jää myös se, löytyykö uusista vasta-ainemolekyyleistä entistä parempia täsmälääkkeitä. Kirjallisuutta Bauduer F. Rituximab: a very efficient therapy in cold agglutinins and refractory autoimmune haemolytic anaemia associated with CD20-positive, low-grade non-hodgkin s lymphoma. Br J Haematol 2001;112:1083 90. Bross PF, Beitz J, Chen G, ym. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2001; 7:1490 6. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, ym. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 2001;19:2153 64. Byrd JC, Peterson BL, Park K, ym. Concurrent rituximab and fludarabine has a higher complete response rate than sequential treatment in untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients: results from CALGB 9712. Blood 2001;98:772. Cabanillas F, McLaughlin P, Hagemeister F, ym. Molecular responses with FND+Rituxan chemoimmunotherapy for stage IV indolent follicular non-hodgkin s lymphoma. Blood 2000:96:331. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, ym. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443 6. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, ym. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma. A multicenter phase II study. Blood 1998;92:1927 32. Coiffier B, Lepage E, Briere J, ym. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large- B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235 42. Colombat P, Salles G, Brousse N, ym. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97:101 6. Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17:268 76. Czuczman MS, Fallon A, Mohr A, ym. Phase II study of rituximab plus fludarabine in patients with low-grade lymphoma: final report. Blood 2001;98:601. Davis TA, White CA, Grillo-Lopez AJ, ym. Single-agent monoclonal antibody efficacy in bulky non-hodgkin s lymphoma: results of a phase II trial of rituximab. J Clin Oncol 1999;17:1851 7. Davis TA, Grillo-Lopez AJ, White CA, ym. Rituximab anti-cd20 monoclonal antibody therapy in non-hodgkin s lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 2000;18:3135 43. Davis TA. New antibodies and strategies for development. Kirjassa: Cheson BE, toim. Monoclonal antibody therapy of hematologic malignancies. Darwin Scientific Publishing Ltd 2001, s.243 57. Foran JM, Cunningham D, Coiffier B, ym. Treatment of mantle-cell lymphoma with rituksimab (chimeric monoclonal anti-cd20 antibody): analysis of factors associated with response. Ann Oncol 2000;11 Suppl 1:S117 21. French RR, Chan HTC, Tutt AL, Glennie MJ. CD40 antibody evokes a cytotoxic T-cell response that eradicates lymphoma and bypasses T-cell help. Nat Med 1999;5:548 53. Hainsworth J, Burris H, Morrissey L, ym. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-hodgkin s lymphoma (NHL). American Society of clinical oncology, Program and Proceedings 2001;20:1175. Horning S. Managing indolent lymphomas in relapse: working our way through a plethora of options. American Society of Hematology: Education Program Book 2000:167 70. Howard O, Gribben J, Neuberg D, ym. Rituxan/CHOP induction therapy in newly diagnosed patients with mantle cell lymphoma. Blood 1999;94:2804. Huh YO, Keating MJ, Saffer HL, ym. Higher levels of surface CD20 expression on circulating lymphocytes compared with bone marrow and lymph nodes in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Am J Clin Pathol 2001;116:437 43. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, ym. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2001;98:1326 31. Isaacs JD, Wing MG, Greenwood JD, ym. A therapeutic human IgG4 monoclonal antibody that depletes target cells in humans. Clin Exp Immunol 1996;106:427 33. Jandula BM, Nomdedeu J, Marin P, Vivancos P. Rituximab can be useful as treatment for minimal residual disease in bcr-abl-positive acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 2001;27:225 7. Kaminski MS, Zasadny KR, Francis IR, ym. Iodine-131 anti-b1 radioimmunotherapy for B-cell lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:1974 81. Kaminski M, Estes J, Zasadny K, ym. Radioimmunotherapy with iodine I 131 tositumomab for relapsed or refractory B-cell non-hodgkin lymphoma: updated results and long-term follow-up of the University of Michigan experience. Blood 2000;96:1259 66. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, ym. Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol 2001;19:3918 28. Keating MJ, Byrd J, Rai K, ym. Multicenter study of Campath-1H in patients with chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL) refractory to fludarabine. Blood 1999;94 Suppl 1:705. Keating MJ, O Brien S, Lerner S, ym. Combination chemo-antibody therapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab achieves a high complete remission rate in previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Blood 2000;96:514. KennedyB, Rawstron A, Carter C, ym. Campath-1H with fludarabine: a novel, highly active combination in refractory CLL. Br J Haematol 2001;113 Suppl 1:64. Kimby E, Geisler C, Hagberg H, ym. Rituximab (MabThera) as single agent and in combination with interferon-alpha 2a as treatment of untreated and first relapse follicular or other low-grade lymphomas. A randomized phase II study M 39035. Blood 2000;96:577. King KM, Younes A. Rituximab: review and clinical applications focusing on non-hodgkin s lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2001;1:177 86. Koh LP, Lim LC, Thng CH. Retreatment with chimeric anti-cd20 monoclonal antibody in a patients with nodal marginal zone B-cell lymphoma. Med Oncol 2000;17:225 8. Kreitman RJ. Immunoconjugate therapy. Kirjassa: Cheson B D, toim. Monoclonal antibody therapy of hematologic malignancies. Darwin Scientific Publishing Ltd 2001, s. 151 69. Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specifity. Nature 1975;256:495 7. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734 6. Levine TD, Pestronk A. IgM antibody-related polyneuropathies: B-cell depletion using rituximab. Neurology 1999;52:1401 4. Linenberger ML, Hong T, Flowers D, ym. Multidrug-resistance phenotype and clinical response to gemtuzumab ozogamicin. Blood 2001;98:988 94. Marks C, Marks JD. Phage libraries a new route to clinically useful antibodies. N Engl J Med 1996;335:730 3. Monoklonaaliset vasta-aineet hematologisten syöpien hoidossa 1655
McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, ym. Rituximab chimeric anti- CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825 33. Milpied N, Vasseur B, Parguet N, ym. Humanized anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol 2000;11 Suppl 1:S113 6. Multani PS, Grossbard ML. Monoclonal antibody-based therapies for hematologic malignancies. J Clin Oncol 1998;16:3691 710. O Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, ym. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2001;19:2165 70. Oinonen R, Jantunen E, Itälä M, ym. Autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2002 (painossa). Piro LD, White CA, Grillo-Lopez AJ, ym. Extended rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory lowgrade or follicular non-hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 1999; 10:655 61. Press OW, Eary JF, Gooley T, ym. Phase I/II trial of iodine-131 tositumomab (anti-cd20), etoposide, cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation for relapsed B-cell lymphomas. Blood 2000;96:2934 42. Reff ME, Carner C, Chambers KS, ym. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994;83:435 45. Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter C. Reshaping human antibodies for therapy. Nature 1988;332:323 7. Romaguera JE, Dang NH, Hagemeister FB, ym. Preliminary report of rituximab with intensive chemotherapy for untreated aggressive mantle cell lymphoma (MCL). Blood 2000;96:733. Selenko N, Majdic O, Draxler S, ym. CD20 antibody (C2B8)-induced apoptosis of lymphoma cells promotes phagocytosis by dendritic cells and cross-priming of CD8 cytotoxic T cells. Leukemia 2001;15: 1619 26. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, ym. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukaemia in first relapse. J Clin Oncol 2001;19:3244 54. Treon SP, Raje N, Anderson KC. Immunotherapeutic strategies for the treatment of plasma cell malignancies. Semin Oncol 2000;27:598 613. Treon SP, Agus DB, Link B, ym. CD20-directed antibody-mediated immunotherapy induces responses and facilitates hematologic recovery in patients with Waldenstrom macroglobulinemia. J Immunother 2001;24;272 9. Vartholomatos G, Tsiara S, Christou L, ym. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) administration in a young patient with resistant B-prolymphocytic leukemia. Acta Haematol 1999;102:94 8. Visconti JL, Petruska PJ, Dunphy CH, ym. Rituximab in the treatment of gastrointestinal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Blood 1999;94 Suppl 1:270. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, ym. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated aggressive non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:389 97. Weide R, Heymanns J, Koppler H, ym. The polyneuropathy associated with Waldenstrom s macroglobulinemia can be treated effectively with chemotherapy and the anti-cd20 monoclonal antibody rituximab. Br J Haematol 2000;109:838 41. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, ym. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20+ B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1999;17: 3793 803. Witzig T, White C, Gordon L, ym. Final results of a randomised controlled study of the Zevalin radioimmunotherapy regimen versus a standard course of rituximab immunotherapy for B-cell NHL. Blood 2000;96:831. Yarnold S, Fell HP. Chimerization of antitumor antibodies via homologous recombination conversion vectors. Cancer Res 1994;54:506 12. Younes A, Romaguera J, Hagemeister F, ym. A pilot study of rituximab in patients with relapsed Hodgkin s disease. Blood 2000;96:733. Zecca M, De Stefano P, Nobili B, Locatelli F. Anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of severe, immune-mediated pure red cell aplasia and haemolytic anemia. Blood 2001;97:3995 7. Zinzani PL, Ascani S, Piccaluga PP, ym. Efficacy of rituximab in hairy cell leukemia treatment. J Clin Oncol 2000;18:3875 7. MAIJA ITÄLÄ, LT, erikoislääkäri TYKS:n sisätautien klinikka PL 52, 20521 Turku 1656