KATSAUS Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta Leo Dunkel ja Päivi Tapanainen Hypotalamus ja aivolisäke ovat prepuberteetissa ja puberteetin käynnistyessä keskeisiä säätelykeskuksia. Lapsuusiällä keskushermostovälitteinen estovaikutus jarruttaa tehokkaasti hypotalamuksessa sijaitsevien, gonadotropiinia vapauttavaa hormonia () erittävien neuronien toimintaa. Murrosiän alkaessa estovaikutus väistyy ja :n pulseittaisen erityksen lisääntyminen stimuloi gonadotropiinien eritystä johtaen sukupuolirauhasten toiminnan käynnistymiseen. Hypotalamus-aivolisäkejärjestelmä on toiminnallisesti kypsä jo ennen puberteetin fyysisiä merkkejä. Viime vuosina kehitetyt uudet herkät gonadotropiinien, estrogeenien ja inhibiinien määritysmenetelmät ovat merkittävästi muuttaneet käsityksiä puberteetin säätelystä. Kokeelliset tutkimukset ovat puolestaan tuoneet uutta tietoa -pulssigeneraattorin toiminnasta. Puberteetin aikana LH:n eritys lisääntyy merkittävämmin kuin FSH:n huolimatta yhteisestä vapauttajahormonista. Inhibiiniä on arveltu selektiivisesti FSH:n eritystä estäväksi tekijäksi. Eri inhibiinimuotojen muutoksia puberteettikehityksen aikana ei ole vielä tutkittu. Estrogeenisten sukupuolisteroidien merkitys erityisesti luuston kypsymisen säätelyssä on myös tullut ilmeiseksi uusien tutkimusten myötä. Androgeenien osuus kasvupyrähdyksen säätelyssä on vähäisempi. Luonnollisesti kasvuhormoni, insuliinin kaltaiset kasvutekijät ja niiden sitojaproteiinit osallistuvat kasvun säätelyyn myös puberteetissa. Hypotalamuksesta, aivolisäkkeestä ja sukupuolirauhasesta muodostuva, sukupuolista kypsymistä ja lisääntymistoimintoja säätelevä järjestelmä on toiminnallisesti kypsä jo sikiökauden lopussa. Sukupuolisen kypsymisen taustalta löytyy sarja mielenkiintoisia endokrinologisia tapahtumia, jotka ovat nukkuneet vuosikymmenen ajan herätäkseen puberteetin alkaessa toimintaan. Puberteetin taustalla olevista ilmiöistä on kertynyt viime vuosina runsaasti uutta tietoa, mutta vieläkään ei ole olemassa yksiselitteistä vastausta kysymykseen, mikä todella käynnistää puberteetin. Tässä katsausartikkelissa kiinnitetään erityistä huomiota nykykäsitykseen puberteetin syntymekanismeista. Palapelin osia on löytynyt, mutta kokonaisuus on vielä osin hahmottumatta. Somaattisen kehityksen vaiheet Ulkoisten sukupuolimerkkien kuvaamiseen käytetään Tannerin luomaa astejakoa (taulukko 1). Normaaliin murrosiän kehitykseen liittyy laajaa yksilöllistä vaihtelua. Sen aikataulu Tannerin luokitukseen sovellettuna ilmenee kuvasta 1. Maitorauhasen kehitys on useimmilla tytöillä ensimmäinen merkki murrosiän alkamisesta. Nuppuaste ilmaantuu 8 13 vuoden iässä, keskimäärin 10 8-vuotiaille. Joskus häpykarvoitus ilmaantuu ennen rintojen kasvua. Menarke ajoittuu lähes aina kasvupyrähdyksen jälkeiseen kasvun hidastumisen vaiheeseen. Rintojen kehityksen alkamisesta on kuukautisten alkaessa kulunut 0.3 4.4 vuotta, keskimäärin 2.3 v. Suoma- Duodecim 113: 619 627, 1997 619
laisten tyttöjen keskimääräinen menarkeikä on 13 vuotta. Pojan puberteetin alkamisesta kertovat kivesten ja kivespussien suureneminen 9.5 13.5 vuoden iässä; penis kasvaa keskimäärin vuotta myöhemmin. Karvoitus ilmaantuu yleensä viimeisenä, vasta vaiheessa G 3 4. Murrosiän kasvu on kolmivaiheinen: hitaan varhaisen murrosiän kasvun jälkeen seuraa noin kaksi vuotta kestävä nopean kasvun vaihe, ns. kasvupyrähdys, jonka jälkeen kasvu jälleen hidastuu ja lopulta päättyy. Tytöt saavuttavat kasvupyrähdyksen huipun keskimäärin 12-vuotiaina, tavallisimmin vaiheessa M 3, ja pojat 14-vuotiaina, useimmiten vaiheessa G 4. Hypotalamus Hypotalamus on prepuberteetissa ja puberteetin käynnistyessä keskeinen säätelykeskus. Gonadotropiinia vapauttavan hormonin () neuronit syntyvät aivojen ulkopuolella samalla alueella, josta kehittyvät mm. hajuneuronit. Nämä :ta erittävät neuronit vaeltavat hypotalamuksen etuosiin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana (Schwanzel-Fukuda ym. 1992). Vaellusprosessia säätelee X-kromosomin lyhyen haaran geeni (Xp22.3). Tämän Kal 1-geenin puuttuminen tai mutaatio johtaa -neuronien ja hajuneuronien migraation häiriintymiseen, josta on seurauksena hypotalamusperäinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi, johon voi liit- T a u l u k k o 1. Puberteettikehityksen asteet (Tanner 1962). Rinnat M1 Lapsen: vain nänni on koholla M2 Nuppuaste: rinta ja nänni kohoavat hieman, ja rauhaskudosta tuntuu tunnusteltaessa; nänninpiha on suurentunut M3 Rinta ja nänninpiha ovat edelleen suurentuneet, ja niiden ääriviiva muodostaa sivulta katsottuna yhtenäisen kaaren M4 Nänninpiha kohoaa muodostaen erillisen kummun M5 Kypsä rinta: vain nänni on koholla rinnasta nänninpihan laskettua takaisin yhtenäiseen ääriviivaan Häpykarvoitus P1 Lapsen: häpyseudun karvoitus ei poikkea vatsan karvoituksesta P2 Pitkiä, heikosti pigmentoituneita, untuvaisia, suoria tai hieman kihartuvia karvoja niukasti häpyhuulissa tai peniksen tyvessä P3 Huomattavasti tummempi, karkeampi ja kiharampi karvoitus, joka leviää niukasti häpyliitoksen päälle P4 Aikuistyyppinen karvoitus mutta vielä huomattavasti pienemmällä alueella, ei leviä reisien sisäsivuille P5 Aikuistyyppinen karvoitus, yläraja vaakasuora, ei leviä navan suuntaan mutta kylläkin reisien sisäsivuille P6 Karvoitus leviää myös navan suuntaan Pojan sukupuolielimet G1 Kivekset (pituus < 20 mm), kivespussi ja penis ovat kooltaan ja mittasuhteiltaan suunnilleen samanlaiset kuin varhaislapsuudessa G2 Kivespussi ja kivekset ovat suurentuneet (> 20 mm), kivespussin iho on punertunut ja ohentunut, mutta penis ei ole vielä suurentunut G3 Penis on pidentynyt, ja kivekset ja kivespussi ovat edelleen kasvaneet G4 Penis on edelleen kasvanut, myös paksuntunut, terska on kehittynyt, kivekset ja kivespussi ovat edelleen suurentuneet, kivespussi on tummentunut G5 Aikuisen kokoa ja muotoa olevat sukupuolielimet pojat siitin kives G P voima 10.5-16 13.5-17.5 10.5-14.5 12.5-16.5 9.5-13.5 13.5-17 2 3 4 5 2 3 4 5 tytöt kasvupyrähdys kasvupyrähdys menarke M P 2 3 4 5 8-13 12-18 2 9.5-14.5 10.5-15.5 3 4 5 10 12 14 16 10 12 14 16 Ikä (v) Ikä (v) K u v a 1. Kaavio murrosiän somaattiseen kehitykseen kuuluvien tapahtumien järjestyksestä (Tanner 1962). Voima = lihasvoiman kasvupyrähdyksen huippu. 620 L. Dunkel ja P. Tapanainen
A B C 1-5 NMDA-R NMDA-R NMDA-R GLU GLU GLU GLN GLN GLU NMDA-R K u v a 2. Todennäköisin malli, joka selittää -pulssien synnyn puberteetin käynnistyessä (Bourguignon 1995). Neurotransmitterit estävät -pulssien synnyn ennen puberteettia. Glutamaatti ja NMDA-reseptorit osallistuvat estovaikutukseen. Puberteetin käynnistyessä estovaikutus väistyy mahdollistaen GNRH-pulssien synnyn. tyä hajuaistin heikkous tai puute. Tilaa kutsutaan Kallmanin oireyhtymäksi (Hardelin ym. 1993). Nykyisin ollaan yksimielisiä siitä, että :n pulsseittaisen erityksen lisääntyminen stimuloi gonadotropiinien (LH ja FSH) eritystä johtaen sukupuolirauhasen toiminnan käynnistymiseen. Tämän ns. -pulssigeneraattorin alkuperä on kuitenkin edelleen epäselvä, eli ei ole olemassa varmaa vastausta kysymykseen, mikä todella käynnistää puberteetin. Asiasta on esitetty erilaisia teorioita, joista todennäköisin on se, että itse toimii oman erityksensä säätelijänä estäen omien neuroniensa toimintaa ennen puberteettia (Bourguignon ym. 1995). Vaihtoehtoisen teorian mukaan pulssigeneraattori toimii erillään :ta erittävistä neuroneista mediobasaalisessa hypotalamuksessa (Ohkura ym. 1992). -pulssigeneraattorin tiedetään toimivan aktiivisesti sikiöaikana, mutta tämän jälkeen sen toiminta vaimenee vuosiksi käynnistyäkseen jälleen puberteetin alussa, itse asiassa jo ennen puberteetin fyysisiä merkkejä. :n erityksen säätely on monimutkainen tapahtuma, johon :n itsensä lisäksi osallistuvat mm. glutamaatti ja N-metyyli-d-aspartaattireseptorit. Glutamaatilla ja NMDA-reseptoreilla ajatellaan olevan kahdenlaisia vaikutuksia -eritykseen. Ennen puberteettia ne estävät -eritystä ja puberteetin käynnistyessä alkavat stimuloida sitä. Näin saavat alkunsa -pulssit (kuva 2) (Bourguignon ym. 1995), jotka puolestaan stimuloivat gonadotropiinien (LH ja FSH) eritystä aivolisäkkeestä. Äskettäin on saatu myös kokeellista uutta tietoa leptiinin merkityksestä puberteetin käynnistävänä signaalina (Khehab ym. 1997). Esimurrosikäisille hiirille parenteraalisesti annettu leptiini vähensi ruokahalua ja rasvakudoksen kertymistä. Kuitenkin leptiiniä saaneet hiiret saavuttivat sukupuolikypsyyden aikaisemmin kuin lumehoitoa saaneet hiiret. Näistä tuloksista tutkijat ovat päätelleet, että rasvakudoksesta erittyvä leptiini voisi olla signaali, joka säätelee puberteetin alkua ja siihen liittyviä tapahtumia. Näihin havaintoihin sopii varhaisempi, jo 1960- luvulla esitetty teoria, jonka mukaan rasvakudoksen määrä ihmisellä säätelee puberteetin käynnistymistä (Frisch ja McArthur 1974). Myöhemmissä tutkimuksissa rasvakudoksen ja puberteetin alkamisen välistä korrelaatiota ei kuitenkaan ole voitu selvästi osoittaa. Tosin aliravitsemuksesta ja esimerkiksi kilpavoimistelusta johtuva merkittävä alipainoisuus johtaa myös puberteettikehityksen viivästymiseen. Leptiinin merkitystä puberteetin käynnistymisessä ihmisellä ei ole osoitettu. Aivolisäke Lapsuusiällä, lähes kymmenen vuoden ajan, edellä kuvattu keskushermostovälitteinen estovaikutus jarruttaa tehokkaasti :ta erittävien neuronien toimintaa. Vähäisen stimulaation seu- Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta 621
ESTOVAIKUTUS SUKUPUOLIRAUHASESTA VÄHÄINEN VÄHÄINEN VALLITSEVA KESKUSHERMOSTOSTA VALLITSEVA HEIKKENEE VÄHÄINEN Inhibiini Aktiviini Inhibiini Aktiviini Inhibiini Aktiviini FSH LH FSH LH FSH LH Steroidit Steroidit Steroidit ESIMURROSIKÄ MURROSIÄN ALKU AIKUINEN K u v a 3. Muutokset hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän säätelyssä puberteetin aikana. Esimurrosiässä gonadotropiinien pitoisuudet ovat pieniä hypotalamuksen gonadotrooppisten vapauttajahormonien (:n) eritykseen kohdistuvan voimakkaan keskushermostovälitteisen estovaikutuksen vuoksi. Murrosiän alussa tämä estovaikutus heikkenee, :n eritys hypotalamuksesta voimistuu ja gonadotropiinien pitoisuudet lisääntyvät. Aikuisella sukupuolisteroidit ja inhibiini sekä mahdollisesti aktiviini ja follistatiini ovat keskeisiä hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän säätelyssä. rauksena myös gonadotrooppisten hormonien (LH:n ja FSH:n) ja sukupuolisteroidien pitoisuudet ovat pieniä. Murrosiän alussa keskushermostosta välittyvä, :n eritykseen kohdistuva estovaikutus väistyy. :ta alkaa erittyä tiheämpinä ja voimakkaampina pulsseina, jotka stimuloivat aivolisäkkeen luteinisoivan hormonin (LH:n) ja follikkeleita stimuloivan hormonin (FSH:n) eritystä. LH:n ja FSH:n sekä perus- että pulsseittaisen erityksen lisääntyminen johtaa sukupuolirauhasen toiminnan käynnistymiseen (kuva 3). Murrosiän jälkeen sukupuolirauhasen erittämät steroidi- ja peptidihormonit ovat keskeisiä hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän toimintaa ja myös :n eritystä sääteleviä tekijöitä (kuva 3). :ta erittäviin neuroneihin kohdistuvan estovaikutuksen uskottiin pitkään lamaavan täysin gonadotrooppisten hormonien erityksen. Uudet, aikaisempiin radioimmunologisiin määritysmenetelmiin verrattuna jopa 100 kertaa herkemmät immunofluorometriset gonadotropiinien määritysmenetelmät ovat kuitenkin korjanneet useita vääriä käsityksiä. Aivolisäkkeen porttilaskimoon erittynyt -pulssi näkyy verenkierrossa selvinä LHpulsseina osoittaen, että hypotalamus-aivolisäkejärjestelmä on toiminnallisesti kypsä jo lapsuusiällä. Näin ollen gonadotropiinin erityksen osalta puberteetin käynnistymisessä on lähinnä kyse järjestelmän aktiivisuuden lisääntymisestä. Koska -pitoisuudet ovat perifeerisessä veressä hyvin pieniä, hypotalamuksen -pulsaation arviointiin käytetään juuri seerumin LH-arvojen muutoksia (kuva 4). Jo ennen murrosiän alkua gonadotropiinien eritys tapahtuu pulsseina. Lapsuusiällä pulssit tulevat epäsäännöllisesti ja harvakseltaan, keskimäärin 180 minuutin välein. Toisin sanoen hypotalamus-aivolisäkejärjestelmä on toiminnallisesti kypsä jo ennen puberteettia. :n eritykseen kohdistuvan estovaikutuksen lakatessa gonadotropiinipulssien välit lyhenevät 622 L. Dunkel ja P. Tapanainen
-pulssit pojilla -pulssit tytöillä Uni Vastasyntynyt Uni Vastasyntynyt q 1 h q 3-4 h Seerumin LH Testosteroni Esimurrosikä q 2-3 h Puberteetti q 1-3 h Aikuinen q 2 h Seerumin LH Estradioli Esimurrosikä q 2-3 h Puberteetti q 1-3 h Aikuinen Follikulaarivaihe q 1-2 h Luteaalivaihe q 2-6 h 08.00 16.00 24.00 08.00 Vuorokauden aika 08.00 16.00 24.00 08.00 Vuorokauden aika K u v a 4. Seerumin LH:n, FSH:n ja sukupuolisteroidien pitoisuuksien muutokset sukupuolisen kypsymisen aikana. LH:n ja FSH:n pulsseittainen eritys seerumiin voidaan todeta vain herkillä immunofluorometrisilla menetelmillä. 180 minuutista 60 90 minuuttiin. Myös erityspulssien amplitudi lisääntyy, siis yhden pulssin aikana erittyy aikaisempaa enemmän LH:ta ja FSH:ta. -pulssien voimistuminen on alkuun selvintä öisin, mikä liittyy tiettyihin unen vaiheisiin (kuva 4). Gonadotropiinien erityksen voimistuminen yöllä on todettavissa jo ennen puberteetin ensimmäisten somaattisten merkkien ilmaantumista. Koko puberteettikehityksen aikana LH:n pitoisuus seerumissa lisääntyy jopa satakertaiseksi esimurrosiän arvoihin verrattuna. FSH:n pitoisuuksien kasvu on sen sijaan vähäisempää, vain noin 5 7-kertaista. Gonadotropiininerityksen määrällisen lisääntymisen ohella puberteettikehitykseen on kuvattu liittyvän myös LH-molekyylin laadullisia muutoksia. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että LH:n biologinen aktiivisuus lisääntyy puberteetissa (Beitinz ja Padmanabhan 1981, Tsatsoulis ym. 1991). Tämän muutoksen tarkempi kemiallinen luonne on jäänyt osin auki, mutta on väitetty, että puberteetissa LH:n glykosylaatio muuttuu, mikä johtaa emäksisempien, biologisesti aktiivisempien LH:n muotojen erityksen lisääntymiseen (Wide ym. 1996). Tämä puolestaan johtaisi LH:n bio-immunosuhteen kasvuun. Mitä ilmeisimmin kyseinen havainto on metodologinen artefakti. Se johtuu epäherkistä RIA-menetelmistä, jotka yliarvioivat LH:n pitoisuutta hyvin pienillä prepubertaalisilla pitoisuusalueilla. Käytettäessä herkempää LH:n immunofluorometrista määritysmenetelmää LH:n biologisen ja immunologisen aktiivisuuden suhde ei näytä muuttuvan puberteetissa (Huhtaniemi ym. 1996). Tämä havainto osoittaa vääräksi useissa alan käsikirjoissa Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta 623
esitetyn käsityksen gonadotropiinien laadullisista muutoksista. LH:n glykosylaation vaihtelulla näyttää olevan vain vähäinen tai olematon vaikutus puberteettikehitykseen. Sen sijaan muutokset LH:n aminohapposekvenssissä saattavat osin selittää puberteettikehityksessä todetun hyvin suuren yksilöiden välisen vaihtelun. LH:n β-ketjussa on äskettäin todettu kahden aminohapon (Trp8 Arg ja Ile15 Thr) mutaatio/polymorfismi, joka on hyvin yleinen suomalaisessa väestössä. Tämän polymorfisen alleelin suhteen noin 24 % suomalaisista on heterotsygootteja ja 3 % homotsygootteja (Haavisto ym. 1995). Polymorfisen alleelin suhteen homostygoottiset ja heterosygoottiset pojat kehittyvät hitaammin kuin ne, joilla on kaksi LH-β-ketjun»wild-type» -alleelia (Raivio ym. 1996). Uusien määritysmenetelmien ansiosta on myös pystytty osoittamaan, että sukupuolirauhasella on jo lapsuudessa myös vähäinen estovaikutus hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän toimintaan. Sukupuolirauhasen vajaatoiminnan yhteydessä seerumin FSH-pitoisuus on suurentunut jo lapsuusiällä, kun taas LH:n pitoisuus on normaali. Tämä viittaa siihen että FSH:n erityksen säätelyyn osallistuu jokin sukupuolirauhasesta peräisin oleva tekijä (Dunkel ym. 1990). Sukupuolirauhanen βa Aktiviini A FS β βa βb βb βa βb βa α Inhibiini A Follistatiini Aktiviini B βb α Inhibiini B Aktiviini AB K u v a 5. Inhibiinien, aktiviinien ja follistatiinin välinen interaktio. Aktiviinit ja inhibiinit muodostuvat peptididimeereistä. Inhibiinien α-alayksikkö on spesifinen inhibiineille, ja alayksiköt βa ja βb ovat yhteisiä inhibiineille ja aktiviineille. Follistatiini (FS) sitoutuu aktiviinien β-alayksikköön (β:β) in vitro (1 FS:1 β-alayksikkö). In vivo follistatiini sitoutuu aktiviineihin verenkierrossa tai solukalvon heparaanisulfaattiproteoglykaaneihin (tarkemmin Matzuk ym. 1996). Puberteetin käynnistyttyä sukupuolisteroidien pitoisuudet seerumissa vaihtelevat vuorokauden aikana samoin kuin gonadotropiinien pitoisuudet. Yöllisen gonadotropiininerityksen stimuloimana sukupuolisteroidien pitoisuudet seerumissa ovat suurimmillaan aamuyöstä, minkä jälkeen ne pienenevät tasaisesti ja ovat pienimmillään keskiyöllä. Pojilla estrogeenisten hormonien pitoisuudet suurenevat selvemmin vasta keskipuberteetin jälkeen aromataasiaktiivisuuden ilmaannuttua kivekseen (Dunkel ym. 1984). Estrogeenisten sukupuolisteroidien merkitys erityisesti luuston kypsymisen säätelyssä on tullut ilmeiseksi viime vuosina. Esimerkiksi jo hyvin pienet estradioliannokset (25 100 pg/vrk) kiihdyttävät pituuskasvua Turnerin syndroomaa sairastavilla tytöillä. Samoin pubertaalisen kasvupyrähdyksen ajoittuminen tytöillä yli kaksi vuotta varhaisemmaksi kuin pojilla johtunee suuremmista estrogeenipitoisuuksista. Tämä on todettu estrogeenien uudella biologisella määritysmenetelmällä, joka ensimmäisenä menetelmänä pystyy mittaamaan luotettavasti esimurrosikäisten plasman estrogeenipitoisuuksia (Klein ym. 1994). Aikaisempia radioimmunologisia määritysmenetelmiä jopa sata kertaa herkempi menetelmä osoittaa, että jo ennen murrosiän käynnistymistä tytöillä on kahdeksan kertaa suuremmat estrogeenipitoisuudet kuin pojilla (Klein ym. 1994). Merkittävä lisätodiste estrogeenien vaikutuksista kasvuun on saatu potilaista, joilla on mutatoitunut, inaktiivinen androgeenisia hormoneja estrogeeneiksi muuttava aromataasientsyymi. Näillä potilailla puberteettiin liittyvä kasvupyrähdys puuttuu eikä kasvulevyjen luutumisesta johtuvaa kasvun päättymistä tapahdu (Morishima ym. 1995). Androgeenien osuus kasvupyrähdyksen säätelyssä on ilmeisesti hyvin vähäinen, sillä poikien androgeenipitoisuudet ovat suurempia kuin tytöillä jo esimurrosiän lopulla, mutta siitä huolimatta tytöt kehittyvät poikia varhaisemmin (kuva 1). Vasta aromataasiaktiivisuuden ilmaantuminen kivekseen puberteetin keskivaiheilla (Dunkel ym. 1984) mahdollistaa estrogeenien tuotannon androgeeneista ja tämän seurauksena alkavan kasvupyrähdyksen. Puberteetin aikana LH:n eritys lisääntyy mer- 624 L. Dunkel ja P. Tapanainen
kittävästi enemmän kuin FSH:n, vaikka molemmilla hormoneilla on yhteinen vapauttajahormoni. Selektiivisesti FSH:n eritystä estäväksi tekijäksi on arveltu inhibiiniä. Se on sukupuolirauhasperäinen glykoproteiinihormoni, joka muodostuu kahdesta disulfidisidoksin liittyneestä alayksiköstä (α ja joko βa tai βb, kuva 5). Inhibiinejä erittyy erilaisissa muodoissa, myös inaktiivisina prohormoneina. Inhibiinin on osoitettu estävän FSH:n eritystä aivolisäkkeen gonadotrooppisista soluista in vitro. Sen merkitys FSH:n erityksen säätelyssä in vivo on kuitenkin ollut pitkään kiistanalainen. Esimerkiksi käytettäessä vanhempia, heterologisia määritysmenetelmiä, jotka mittasivat molempia biologisesti aktiivisia inhibiinimuotoja sekä myös vapaata, biologisesti inaktiivista α-alayksikköä, ei pystytty osoittamaan riippuvuutta FSH-pitoisuuksien ja inhibiiniarvojen välillä kivesten vajaatoimintaa sairastavilla (de Kretser ym. 1989). Se, että tämä riippuvuus ei tullut esiin, johtui kuitenkin epäluotettavista määritysmenetelmistä. Uudet, spesifiset määritysmenetelmät ovat juuri tulleet saataville ja muuttaneet nopeasti käsityksiä inhibiinin merkityksestä. Miehillä inhibiini B erittyy kivesten Sertolin soluista ja sen pitoisuudet korreloivat negatiivisesti FSH-arvoihin (Illingworth ym. 1996). Inhibiini A:n pitoisuudet ovat miehillä mittaamattomissa. Naisilla inhibiini A:n ja B:n pitoisuudet vaihtelevat kuukautiskierron vaiheen mukaan, mikä viittaa siihen, että inhibiini A on peräisin keltarauhasesta ja inhibiini B granuloosasoluista. Naisilla eri inhibiinimuodoilla näyttää olevan spesifinen, erilainen merkitys. Eri inhibiinimuotojen muutoksia puberteettikehityksen aikana ei ole vielä tutkittu. Aikuisella sukupuolisteroidit ja inhibiini sekä mahdollisesti aktiviini ja follistatiini ovat keskeisiä hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän säätelyssä. Kasvuhormoni-IGF-järjestelmä Kasvuhormonin useimmat anaboliset vaikutukset välittyvät insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden (IGF-I ja -II) välityksellä (Daughaday ja Rotwein 1989). Normaalioloissa nämä kasvutekijät sitoutuvat yli 99-prosenttisesti sitojaproteiineihinsa (IGFBP), joita tunnetaan kuusi (Jones ja Clemmons ym. 1995). Sitojaproteiinit voivat sekä stimuloida että estää IGF:n vaikutuksia. Kooltaan suurin sitojaproteiineista on IGFBP-3, joka on kasvuhormonin säätelyn alainen. Sen pitoisuudet heijastavat kasvuhormonin spontaania eritystä (Blum ym. 1993) ja ovat pieniä kasvuhormonivajausta potevilla (Blum ym. 1990). Kasvuhormonin eritys lisääntyy merkittävästi puberteetissa, tytöillä eniten vaiheessa M 2 3 ja pojilla vaiheessa G 4 kasvupyrähdyksen huippua seuraten. Nimenomaan pulssiamplitudi ja päiväsaikainen eritys lisääntyvät pulssitaajuuden pysyessä ennallaan (Albertsson-Wikland ym. 1988, Dunger ym. 1991). Myös kasvuhormonia vapauttavan hormonin pitoisuudet lisääntyvät puberteetissa (Tapanainen ym. 1989). Vastaava kasvu havaitaan myös seerumin IGF-I-pitoisuuksissa, joskaan yhteys kasvupyrähdykseen ei ole niin selvä kuin kasvuhormonilla (Argente ym. 1993, Juul ym. 1994). IGF-I-pitoisuudet korreloivat hyvin kasvunopeuteen prepuberteetissa, mutta huippupitoisuudet ilmaantuvat vasta noin kaksi vuotta kasvupyrähdyksen jälkeen kasvun jo hidastuessa (Cara ym. 1987). IGF-II:n pitoisuuksissa ei sen sijaan tapahdu mitään muutoksia puberteetin aikana (Juul ym. 1994). Sitojaproteiineista IGFBP-3:n pitoisuuksilla on osoitettu olevan selvä yhteys puberteettikehitykseen siten, että ne ovat suurimmillaan puberteettiasteissa M4 ja G4 ja huippupitoisuudet ajoittuvat nopeimman kasvun jälkeiseen aikaan. Mielenkiintoinen havainto on se, että IGF-I:n pitoisuudet ovat puberteetissa suuremmat kuin IG- FBP-3:n. Niiden molaarinen suhde, joka kuvastaa vapaan IGF-I:n määrää, kasvaa siis juuri kasvupyrähdyksen aikana. IGF-I:n ja IGFBP-3:n pitoisuudet ovat myös sitä pienemmät, mitä vanhempi lapsi on saavuttaessaan puberteetin myöhäisen vaiheen. Tämä sopii siihen, että kasvupyrähdys on sitä pienempi, mitä myöhemmin se ilmaantuu. IGFBP-1:n pitoisuudet käyttäytyvät puberteetissa juuri päinvastoin kuin IGFBP-3:n. Ne ovat suurimmillaan lapsuudessa ja pienenevät puberteetin alussa. IGFBP-2:n pitoisuuksissa ei taas IGF-II:n pitoisuuksien tapaan tapahdu mitään muutoksia (Juul ym. 1995). Tämän ilmiön selittää IGFBP- 3:n kyky muodostaa pysyvä kolmoiskompleksi Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta 625
happolabiilin osan (acid labile subunit, ALS) kanssa IGF:n sitoutumisen jälkeen. Kiertävän ALS:n pitoisuudet korreloivat IGFBP-3:n pitoisuuksiin ja ovat myös suurimmillaan puberteetissa (Baxter ym. 1990). Vaikka kasvuhormoni-igf-järjestelmästä puberteetissa on saatu runsaasti yksityiskohtaista tietoa, järjestelmän vaikutukset sukupuolisen kypsymisen säätelyssä ovat vielä hahmottumatta. Kirjallisuutta Albertsson-Wikland K, Rosberg S: Analyses of 24-hour growth hormone profiles in children: relation to growth. J Clin Endocrinol Metab 67: 493, 1988 Argente J, Barrios V, Pozo J, ym.: Normative data for insulin-like growth factors (IGFs), IGF-binding proteins, and growth hormone-binding protein in a healthy spanish pediatric population: age- and sex-related changes. J Clin Endocrinol Metab 77: 1522 1528, 1993 Baxter R C: Circulating levels and molecular distribution of the acid-labile subunit of the high molecular weights insulin-like growth factor-binding protein complex. J Clin Endocrinol Metab 70: 1347 1353, 1990 Beitinz I, Padmanabhan V: Biology of gonadotropins. Endocrinol Metab Clin North Am 20: 85 120, 1991 Blum W F, Ranke M B, Kietzmann K, ym.: A specific radioimmunoassay for the growth hormone (GH)-dependent somatomedin-binding protein: its use for diagnosis of GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 70: 1292 1298, 1990 Blum W F, Albertsson-Wikland K, Rosberg S, Ranke M B: Serum levels of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-binding protein 3 reflect spontaneous growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 76: 1610 1616, 1993 Bourguignon J P, Gerard A, Gonzalez M L, ym.: Endogenous glutamate involvement in pulsatile secretion of gonadotropin-releasing hormone: evidence from effect of glutamine and developmental changes. J Clin Endocrinol Metab 136: 911 916, 1995 Bourguignon J P: The neuroendocrinology of puberty. Growth, Genetics and Hormones 11: 1 6, 1995 Cara J F, Rosenfield R L, Furlanetto R W: A longitudinal study of the relationship of plasma somatomedin-c concentration to the pubertal growth spurt. Am J Dis Child 141: 562 564, 1987 de Kretser D M, McLachlan R I, Robertson D M, Burger H G: Serum inhibin levels in normal men and men with testicular disorders. J Endocrinol 120: 517 523, 1989 Daughaday W H, Rotwein P: Insulin-like growth factors I and II: peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev 10: 68 91, 1989 Dunger D B, Matthews D R, Edge J A: Evidence for temporal coupling of growth hormone, prolactin, LH and FSH pulsatility overnight during normal puberty. J Endocrinol 130: 141 146, 1991 Dunkel L, Alfthan H, Stenman U-H, ym.: Developmental changes in 24-hour secretory profiles of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone from prepuberty to mid strages of puberty in boys. J Clin Endocrinol Metab 74: 890 897, 1992 Dunkel L, Alfthan H, Stenman U-H, ym.: Pulsatile secretion of LH and FSH in pre- and early pubertal boys revealed by ultrasensitive time-resolved immunofluorometric assay. Pediatr Res 27: 215 219, 1990 Dunkel L, Alfthan H, Stenman U-H, Perheentupa J: Gonadal control of pulsatile secretion of luteinizing hormone and folliclestimulating hormone in prepubertal boys evaluated by ultrasensitive time-resolved immunofluorometric assays. J Clin Endocrinol Metab 70: 107 114, 1990 Dunkel L, Perheentupa J, Sorva R: Single versus repeated dose human chorionic gonadotropin stimulation in the differential diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 60: 333 337, 1985 Frisch R E, McArthur J W: Menstrual cycle: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset. Science 185: 949 951, 1974 Groome N P, Illingwoth P J, O Brien M, Pai R, Rodger F E, Mather J P, McNeilly A S: Measurement of dimeric inhibin throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 81: 1401 1405, 1996 Haavisto A-M, Pettersson K, Bergendahl M, ym.: Occurrence and biological properties of a common genetic variant of luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 80: 1257 1263, 1995 Hardelin J P, Levilliers J, Young J, ym.: Xp22.3 deletions in isolated familial Kallmann s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 76: 827 831, 1993 Huhtaniemi I T, Haavisto A-M, Anttila R, ym.: Sensitive immunoassays and in vitro bioassay demonstrate bonstant bioactive/ immunoreactive ratio of luteinizing hormone in healthy boys during pubertal maturation. Pediatr Res 39: 180 184, 1996 Illingworth P J, Groome N P, Byrd W, ym.: Inhibin-B: a likely candidate for physiologically important form of inhibin in men. J Clin Endocrinol Metab 81: 1321 1325, 1996 Jones J O, Clemmons D R: Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 16: 3 34, 1995 Juul A, Bang P, Hertel N T, ym.: Serum insulin-like growth factor-1 in 1030 healthy children, adolescents and adults; relation to age, sex, stage of puberty, testicular size and body mass index. J Clin Endocrinol Metab 78: 744 752, 1994 Juul A, Dalgaard P, Blum W, ym.: Serum levels of insulin-like growth factor (IGF-I)- binding protein-3 (IGFBP-3) in healthy infants, children, and adolescents: the relation to IGF- 1, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-2, age, sex, body mass index, and pubertal maturation. J Clin Endocrinol Metab 80: 2534 2542, 1995 Khehab F F, Mounzih K, Lu R, Lim M E: Early onset of reproductive function in normal female mice treated with leptin. Science 275: 88 90, 1997 Klein K O, Baron J, Colli M J, ym.: Estrogen levels in childhood determined by an ultrasensitive recombinant cell bioassay. J Clin Invest 94: 2475 2480, 1994 Matzuk M M, Kumar T R, Shou W, ym.: Transgenic models to study the roles of inhibins and activins in reproduction, oncogenesis, and development. Recent Prog Horm Res 51: 123 157, 1996 Morishima A, Grumbach M M, Simpson E R, ym.: Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 80: 3689 3698, 1995 Ohkura S, Tsukamura H, Maed K: Effects of transplants of fetal mediobasal hypothalamus of luteinizing hormone pulses impaired by hypothalamic deafferentation in adult ovariectomized rats. Neuroendocrinology 55: 422 426, 1992 Raivio T, Huhtaniemi I, Anttila R, ym.: The role of luteinizing hormone-β gene polymorphism in the onset and progression of puberty in healthy boys. J Clin Endocrinol Metab 81: 3278 3283, 1996 Schwanzel-Fukuda M, Jorgenson K L, Bergen H T, ym.: Biology of normal luteinizing hormone releasing hormone neurons during and after their migration from olfactory placode. 626 L. Dunkel ja P. Tapanainen
Endocr Rev 13: 623 634, 1992 Tanner J M: Growth at adolescence. 2. painos. Blackwell Scientific Publications, Oxford 1962 Tapanainen P, Rantala H, Leppäluoto J, ym.: Nocturnal release of immunoreactive growth hormone (GH) releasing hormone and GH in normal children. Pediatr Res 26: 404 409, 1989 Tsatsoulis A, Shalet S M, Robertson W R: Biological to immunological ratios: reevaluation of a concept. Clin Endocrinol 35: 193 206, 1991 Wide L, Albertsson-Wikland K, Phillips D J: More basic isoforms of serum gonadotropins during gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in pubertal children. J Clin Endocrinol Metab 81: 216 221, 1996 LEO DUNKEL, dosentti, apulaisylilääkäri HYKS Lasten ja nuorten sairaala 00290 Helsinki PÄIVI TAPANAINEN, LKT, erikoislääkäri OYS:n lastentautien klinikka 90220 Oulu Mitä uutta puberteetin endokrinologiasta 627