Veren hyytyminen ja sen kliininen merkitys Elina Armstrong, Riitta Lassila Hyytymishäiriöyksikkö, hematologia ja HUSLAB Syksy 2016 Hyytymishäiriöiden opetus Tromboosiseminaari Ryhmäopetukset: Hemostaasi Antitromboottinen hoito Kliininen farmakologia Kirjallisuus (Veritaudit), Potilasoppaat, Videomateriaali 1
Hyytymishäiriöyksikkö Hyytymishäiriöyksikkö, HUS 2000-2002 sisätaudit 2002-2006 hematologia 2007- hematologia-huslab hybridi 2014- syöpäkeskus KLINIKKA Bedside Sairaudet/lääkitys LABORATORIO Suora vuorovaikutus dynaaminen prosessi MONIALAISUUS Trombofilia-hemofilia Akuutti sairaus TUTKIMUS Soveltava perustutkimus Kehitystyö, koulutus, jatkuvuus 2
Sairauskertomus Esitiedot: vuotoanamneesi, suku, hyytymishäiriöille altistavat tilanteet (operaatiot, synnytys, kuukautiset), spontaanit verenvuodot, anemia, allergiat, ruokavalio, alko, tupakka Nykytila: oireet ja lääkitys, paino/pituus Status: löydökset iho, sklerat, limakalvot, nivelet, lihakset, aristukset, liikerajoitukset (esim. kyykkyasento), verenpaine, pulssi.. Lab: perusverenkuva, munuaiset, maksa, hyytymisen seulontakokeet ja suunnatut hyytymistutkimukset Differentiaalidiagnostiikka, tulkinta Suunnitelma ja ohjeet Primaari hemostaasi Hyytymisjärjestelmä Fibrinolyysi fibrin 3
Virchowin triadi v.1856: Hemostaasi ja Tromboosi Vasokonstriktio Varixet, aneurysmat. angiodysplasiat Veri Punasolut Trombosyytit Flimmeri Virtausolosuhteet Suonen seinämä Plasma: hyytymistekijät Kriittiset tasot FXIII Fibrinolyysin säätely Tulehdus, maligniteetti Verisuonileesio paikallishoito FVI endoskopiat embolisaatiot kirurgia Tyypillistä verenvuodoille vuototaudeissa äkillinen alku voivat alkaa vähäisen vamman seurauksena tai itsestään ovat poikkeavan runsaita suhteessa vammaan tai toimenpiteeseen pitkittyminen toistuminen uudelleen alkaminen (jälkivuodot) esiintyminen useissa paikoissa eli yleistynyt vuototaipumus seurauksena voi olla vähitellen kehittyvä raudanpuute ja anemia oireita kihelmöinti, kipu, kuumotus, turvotus, pinkeys, liikerajoitus, puutuminen, tuntopuutokset 4
Tyyppikohteet iho ja ihonalaiset kudokset: mustelmataipumus laajat, syvät ja kivuliaat mustelmat lihakset ja nivelet haavat: pitkittynyt vuoto pienestäkin haavasta, leikkauksen jälkeiset vuodot limakalvot: ikenet, esim. hampaanpoisto vaikeat nenäverenvuodot ja/tai runsaat kuukautisvuodot, synnytysvuoto ruoansulatuskanava virtsatiet intrakraniellit verenvuodot hypertensio! www.hus.fi/hyytymishairioyksikko 5
von Willebrandin tauti Yleisin perinnöllinen vuotohäiriö Sekä miehillä että naisilla Yleistynyt verenvuototaipumus Limakalvovuodot, mustelmataipumus, toimenpiteisiin liittyvät vuodot Hemofilian oireet Yleistynyt verenvuototaipumus Suuret mustelmat vähäisen altisteen seurauksena Lihas- ja nivelvuodot Itsestään alkavat verenvuodot Pitkittyvä tai uudelleen alkava vuoto trauman tai toimenpiteen jälkeen Nivelvuodon oireita kihelmöinti, kipu, kuumotus, turvotus, pinkeys, liikerajoitus, puutuminen, tuntopuutokset 6
Verenvuoto Verenvuoto Yleisimpiä aiheuttajia ovat Perussairaudet: verenpainetauti, munuaisten ja maksan vajaatoiminta, anemia ja verihiutaleiden toimintaviat Lääkkeet: veren hyytymisen estäjät, tulehduskipulääkkeet, masennuslääkkeet Suuret vammat -> massiivit verensiirrot Kirurgiset/invasiiviset toimenpiteet Harvinaisia ovat perinnölliset hyytymistekijävajeet (esim. hemofilia ja von Willebrandin tauti) tarjoavat mahdollisuuden yksittäisten hyytymistekijöiden merkityksen ymmärtämiselle -> hyytymistekijävajeiden hoidot kehittyvät Vaativat perehtyneisyyttä, keskittämistä, rekisteritietoa: ohjeita verenvuotojen estoon ja hoitoon erityistilanteisiin: kantajuus ja raskaus, perinnöllisyys, operaatiot ja kuntoutus Hyytymistutkimukset laboratoriossa Trombosyytit, Leukosyytit Punasolut TT, APTT, trombiiniaika, Fg, VWF:Ag, VWF:Akt, FVIII, FIX, muut faktorit D-dimeeri = FiDD =FDP fibrin degradation productt GPIb GPIa/IIa, VI Tromboelastometria (ROTEM) ja Calibrated Automated Thrombogram (CAT) 7
PVK + P-TT + P-APTT PVK: Hematokriitti 30% usein kriittinen Trombosyytit 50-100 -150 x 10 9 /l TT ja APTT Normaalit VWF?FXIII? APTT s - Hepariini, DOAC? - FV, X, II, VIII, IX, XI - FXII - Lupus antikoagulantti TT % - K-vitamiinistatus - varfariini - Maksa? FVII? FX? FII? - DIC, DOAC? TT ja APTT - Vaikea maksan vajaatoiminta - Vaikea DIC - Vaikea AK:n kumulaatio - Massiivi verensiirto - koagulopatia DOAC = suora oraalinen antikoagulantti Antitromboottiset lääkkeet Verihiutaleiden estäjät ja Antikoagulantit Asetyylisalisyylihappo Dipyridamoli (Persantin ) Klopidogreeli (Plavix ) Prasugreeli (Efient ) Tikagrelori (Brilique ) NSAID, SSRI,omega3 Varfariini (Marevan ) UFH ja LMWH (Fragmin, Innohep, Klexane ) Bivalirudiini (Angiox ), argatrobaani (Novastan ) Fondaparinuksi (Arixtra ) Dabigatraani (Pradaxa ) Rivaroksabaani (Xarelto ), Apiksabaani (Eliquis ) Edoksabaani (Lixiana ) fibrin 8
Potilasvahinko 35-vuotias diabeetikko nainen, useita taudin komplikaatioita, ei aterotromboosin ilmentymiä ASA 100 mg primaaripreventiona, tromb 90 x10 9 /l Tehtiin gastroskopia ylävatsavaivojen vuoksi ASA:a ei tauotettu Useita biopsioita Hallitsematon verenvuoto Viesti: Toimenpide ASA:n aikana vaatii muutoin intaktin hemostaasin TEHO Invasiiviset toimenpiteet Antidootti Muut vaikeat sairaudet syöpä ja infektio TURVALLISUUS Hoidon aloitus Annostus Seuranta Verenvuoto- Komplikaatiot Traumat Tromboosi AKsta huolimatta 9
Sydänliitto / Terveysportti www.fincardio.fi > Toiminta > Julkaisut lausunnot kannanotot > EHRA_opas www.hematology.fi -> Hyytymishäiriöt -> Antitromboottinen hoito 10
EI DOAC Kontraindikaatiot AK-hoidolle Anemia (< 100 g/dl poissulku tutkimusasetelmissa, vuotoriski alkaa < viitealueen) diagnosoi anemian syy ja korjaa se aiheuttaa sekä tukos- että vuotoriskin Trombosytopenia (100 x 10 9 /l, hematologiset sairaudet Yleistynyt vuototaipumus -> korvaushoidon ja monitoroinnin myötä AK mahdollinen Munuaisten ja maksan (alb, TT, APTT, fibrinogeeni, FV, AT) merkittävä vajaatoiminta Hypertensio hoida tavoitteeseen Useita perussairauksia ja lääkehoitoja, joilla merkittäviä interaktioita Hiljattainen (10-30 vrk? fibrinolyyttinen hoito) Aktiivi maligniteetti (interaktiot onkologisten hoitojen kanssa), metastaasit, sytopeniat Sydämen tekoläppä Aktiivi inflammatorinen sairaus, IBD, endokardiitti Lapset, raskaana olevat Akuutti sairaalapotilas siirto LMWH Trombofiliat DOAC = direct oral anticoagulants Kliinisiä ohjeita päivystystilanteisiin Tukos DOAC:n aikana DOAC:n yliannos tai kumuloituminen ilman vuodon merkkejä Kliinisesti merkittävä anemisoiva vuoto tai puolikiireellinen toimenpide Vakava henkeä uhkaava verenvuoto ja/tai leikkaukseen valmistautuminen www. hematology.fi 11
Antidootti Vakava verenvuoto Suuri trauma Päivystysleikkaus tai toimenpide PCC valmisteet (Cofact, Octaplex) ja K-vitamiini (Konakion) varfariinille (Marevan) Dabigatraani (Pradaxa)- Idarusitsumabi IgG- vasta-aineen Fab fragmentti (Praxbind, kansalliset ohjeet käytöstä, ks www.hematology.fi) Reverse tutkimus: kuolleisuus 25% antidootista huolimatta Bauer K. Targeted Anti-Anticoagulants (NEJM 2015, Jun 22) Primaari hemostaasi Mekaaninen kompressio ja kirurginen hemostaasi Lääkkeellinen hemostaasi: Systeeminen Spesifiset korvaushoitovalmisteet vuototaudeissa Trombosyyttisiirrot ITP:ssä ei siirtovastetta, hoidetaan ennakkoon steroidilla ja IV immunoglobuliini, Trombosyyttiestäjän kumoaminen Protrombiinikompleksikonsentraatti (PCC) maksapotilas tai varfariini INR > turvallisen rajan (tähtäin1.5 suuressa toimenpiteessä) vakava verenvuoto K-vitamiini Paikalliset keinot: Traneksaamihappo: 2 tabl pureskellen ja 2min purskuttaen Kollageeni+ trombiini valmisteet Fibriiniliima (spray) Embolisaatio 12
Veren hyytyminen ja vuototaudit Hyytymä muodostuu trombosyyttien kiinnittyessä suonivaurion pintaan VWF sitoutuu vauriokohtaan ja sitoo trombosyyttejä toisiinsa Hyytymistekijät (esim. VIII ja IX) aktivoituvat johtaen fibriinin muodostukseen Fibriiniverkko lujittaa tulppaa Jonkin osatekijän vaje tai toimintahäiriö johtaa verenvuototaipumukseen Mikä on pysyvä verenvuototauti/vuototaipumus? Pysyvän verenvuototaipumuksen aiheuttavat hyytymistekijöiden vajaukset ja toimintahäiriöt, sekä toisaalta verihiutaleiden vähyys (trombosytopenia) ja toimintahäiriöt Perinnöllisiä vuototauteja ovat von Willebrandin tauti A- ja B-hemofilia (hyytymistekijöiden VIII ja IX vajeet) muut harvinaiset hyytymistekijävajaukset verihiutaleiden poikkeavuudet Kudostaso voi olla ongelmallinen tulehduksissa, maligniteeteissa tai vaskulaarisesti (esim. kollageenin synteesiviat: Ehlers-Danlos, Mb Osler) 13
Perinnölliset verenvuototaudit Von Willebrandin tauti, VWD, (tyyppi 1, 2 ja 3) A-hemofilia B-hemofilia FVIII-vaje FIX-vaje Harvinaiset hyytymistekijävajeet FXIII FXI (C-hemofilia) FVII, FV, FII Verihiutaleiden poikkeavuudet Epidemiologiaa Esiintyvyys Vallitsevuus von Willebrand 1:100 1:10 000 oireita tyyppi 3 hyvin harvinainen A-hemofilia 1:5000 1:10 000 B-hemofilia 1:20 000 1:100 000 Suomessa n. 2500 henkilöä sairastaa verenvuototautia, n. 80% von Willebrandin tauti Maailmassa n. 400 000 henkilöllä on hemofilia 14
Hemofilian periytyminen Hemofilian periytyvyys äiti kantaja isä terve: 50:50 hemofiliapoika 50:50 kantajatyttö äiti terve isä hemofiliapotilas: 100% tytöt kantajia: obligate carriers 100% pojat terveitä yleensä lievä hemofilia (FVIII tai FIX tasot >5%) siirtyy lievänä - vaikea vaikeana (FVIII tai FIX <1%), mutta vuototaipumus ja vaste korvaushoitoon ovat yksilöllisiä vasta-aineiden muodostuminen on hoidon vaikea komplikaatio (n.25%) ja sen tunnistaminen ja hoito vaativat valveutuneisuutta hoidon teho katoaa 15
von Willebrandin taudin periytyminen Lievässä vuototaudissa ja vuototaudin kantajilla huomioitavaa Aikaisemmin oireeton tauti voi tulla esiin vammojen ja leikkaustoimenpiteiden yhteydessä Nimestään huolimatta lievä vuototauti tai vuototaudin kantajuus voivat aiheuttaa vakaviakin vuotokomplikaatioita vuodoille altistavissa tilanteissa Valmistautuminen raskauteen hyvissä ajoin, monialaisuus perinnöllisyyslääketiede, obstetrikko, hyytymiseen perehtynyt lääkäri 16
Naisilla (VWD ja hemofilian kantajat) huomioonotettavaa Kuukautisvuodot ja synnytys, obstetriset toimenpiteet Runsaisiin kuukautisvuotoihin suositellaan traneksaamihappoa (Cyklokapron tai Caprilon ) ja/tai desmopressiiniä (DDAVP, Octostim )- tai hyytymistekijävalmistetta Estrogeenivalmisteet ja hormonikierukka vähentävät vuototaipumusta Tulehduskipulääkkeitä ei tule käyttää, paitsi COX-2-estäjiä (esim. Arcoxia, Celebra ) ja parasetamolia (esim. Panadol ) Vaikeissa hyytymistekijävajeissa suunnitellaan spesifi korvaushoito: toistuvat verenvuodot, raskaus ja synnytys, toimenpiteet Potilastapaus perjantailta 50-vuotias lievää A-hemofiliaa poteva mies Ei säännöllisiä kontrolleja 2 %o humalatila, joutuu auton töytäisemäksi, lyö päänsä tuulilasiin, haavan suturaatiota varten päivystykseen, hetkellinen tajuttomuus Päivystävä lääkäri soittaa, miten menetellään? 17
Potilastapaus perjantailta Selvitetään edelliset korvaushoidot, hampaanpoistossa Amofil FVIII 40 IU/kg eli 3000 IU Amofilia Hb 100, Hkr 27%, APTT 34s (<33s), TT 70% FVIII taso 26% (normaali 52-148%) - > 98% 8 t välein pari annosta Potilas kotiutetaan: Hb 100 VERENVUOTOPOTILAAN SEURANTA Tarkista vuoto- ja tukosanamneesi Mittaa verenpaine ja hoida tavoitteeseen Tauota tilapäisesti toimenpiteen kannalta epäolennaiset lääkkeet (NSAID, SSRI, omega3, E-vitamiini, pellavansiemenet, ym..) PVK, INR (varfariini), P-TT ja P-APTT Korjaa mahdollinen K-vitamiinin vajaustila (varfariinia käyttämättömällä): Konakion R po/iv Korjaa anemia ja trombosytopenia (konsultaatio) Korvaushoito, sen tavoitteet ja laboratorioseuranta verenvuototaudissa Traneksaamihappo paikallisesti turvallinen, systeemisesti vuototaudissa hyvä toistoannoksin, tukosriskissä yksittäisannos voi olla mahdollinen 18
HEMOSTAASIN TASAPAINO Hyytymistekijät P-TT ja APTT Fibrinolyysin kontrolli ph, lämpötila Ca 2 +, Mg 2 + punasolut trombosyytit Hb 100 g/l, tromb 100x10 9 /l Terve kudos Puhtaat haavapinnat Kirurginen hemostaasi Fe 19
www.huslab.fi/hyytymishairiot p. 471 73841 www.haemophiliacentral.org www.hematology.fi Viitteet: Colvin ym: European principles of haemophilia care. Haemophilia 2008 SPR Veripalvelu ja Suomen Hemofiliayhdistys ry: Verenvuototaudit, tietopaketti potilaille, 2006 (päivitys) Armstrong E ym. Pysyvä verenvuototaipumus. Suomen Lääkärilehti 2010 20