Katsaus Kliinisten lääketutkimusten julkaisemisharha Tapani Keränen ja Pauli Ylitalo Julkaisemisharhalla tarkoitetaan julkaisutapoihin liittyvää tieteellisen kirjallisuuden edustavuuden vääristymää. Kliinisistä lääketutkimuksista julkaistaan useimmin ne, joissa todetaan merkitseviä eroja tutkittavien valmisteiden välillä. Tämän takia julkaistut tulokset eivät aina edusta kaikkia kyseisellä lääkeaineella tehtyjen tutkimusten tuloksia, mikä voi johtaa uuden lääkkeen merkityksen virhearviointiin ja väärin hoitoratkaisuihin. Kliiniset tutkimukset tulisi suunnitella siten, että niiden tulokset ovat luotettavia. Tällöin tutkimus voidaan usein julkaista, vaikka tulokset olisivat negatiivisia tai odotusten vastaisia. Nykyaikaisen lääkehoidon tulee perustua tieteelliseen näyttöön hoidon hyödyistä (Pentikäinen 1998). Tärkein menetelmä lääkkeiden tehon ja turvallisuuden osoittamiseksi ovat satunnaistetut, kontrolloidut lääketutkimukset. Jotta hoitava lääkäri voi kriittisesti arvioida uuden lääkkeen hyötyjä ja haittoja, kaikkien kyseisellä lääkkeellä tehtyjen kliinisten tutkimusten tulosten tulee olla arvioitavissa tieteellisistä julkaisuista. Tämä on myös edellytys sille, että systemoidut kirjallisuuskatsaukset, metaanalyysit sekä niiden perusteella laaditut hoitosuositukset ovat luotettavia (Mäkelä ja Kunnamo 1997). Julkaisemisharhalla (publication bias) tarkoitetaan tieteellisen kirjallisuuden edustavuuden vääristymää, joka ei johdu artikkelien tieteellisen pätevyyden heikkouksista vaan julkaisutapoihin liittyvistä seikoista (Mäkelä ym. 1996). Tämän takia julkaistut tulokset eivät aina edusta kaikkia kyseisellä lääkeaineella tehtyjen tutkimusten tuloksia, mikä voi johtaa uuden lääkkeen merkityksen virhearviointiin ja väärin hoitoratkaisuihin. Tässä artikkelissa tarkastelemme julkaisemisharhan yleisyyttä ja tärkeimpiä syitä kliinisten lääketutkimusten osalta. Esitämme lopuksi myös suosituksia tämän ongelman vähentämiseksi. Kuinka usein tutkimustulokset jäävät julkaisematta? Kliinisten tutkimusten julkaisemisharhaan on kiinnitetty runsaasti huomiota 1990-luvulla (Chalmers 1990, Dickersin 1990, Horton 1997, Stern ja Simes 1997). Lääketutkimusten julkaisematta jäämistä on selvitetty systemaattisesti vain vähän. Tutkijoille ja eettisille toimikunnille tehtyjen kyselytutkimusten perusteella on arvioitu, että 20 50 % lääketutkimuksista jää julkaisematta (Dickersin ym. 1987, Easterbrook ym. 1991). Jo noin 20 vuotta sitten Suomessa selvitettiin, kuinka suuri osa eräiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden myyntilupahakemusten sisältämistä kliinisistä tutkimuksista oli julkaistu (Hemminki 1980). Tutkimus käsitti vuosina 1965, 1970, 1974 ja 1975 Lääkintöhallitukselle lääketutkimuksista jätetyt ilmoitukset. Yhteensä 341 raportoidusta tutkimuksesta oli julkaistu tieteellisissä aikakauslehdissä 177 (55 %). Hemmingin (1980) arvion mukaan julkaistujen ja julkaisematta jääneiden tutkimusten tekotavoissa ei ollut eroja, mutta julkaisemattomissa annettiin enemmän tietoa haittatapahtumista kuin julkaistuissa. 1828 Duodecim 1999; 115: 1828 32 T. Keränen ja P. Ylitalo
Tulosten valikoiva julkaiseminen johtaa julkaisemisharhaan On ilmeistä, että kliinisten lääketutkimusten julkaisemiseen vaikuttaa se, todetaanko vertailuryhmien välillä merkitsevä ero ja ovatko havaitut tulokset tutkijan tai tutkimuksen toimeksiantajan kannalta tarkoituksenmukaisia (Newcombe 1987, Dickersin 1990, Easterbrook ym. 1991, Bardy 1996). Simes (1986) analysoi kansainväliseen syöpälääketutkimusrekisteriin ilmoitetut tutkimukset, joissa verrattiin yksittäisen syöpälääkkeen tai yhdistelmähoidon vaikutuksia munasarjasyövässä ja multippelissa myeloomassa. Julkaistujen tutkimusten perusteella tehty meta-analyysi osoitti yhdistelmähoidon parantavan potilaiden ennustetta. Kun sekä julkaistujen että julkaisemattomien tutkimusten tulokset analysoitiin yhdessä, yhdistelmähoidon myönteistä vaikutusta ennusteeseen ei enää havaittu (munasarjasyöpä) tai hoidon etu jäi vähäisemmäksi kuin julkaistujen tutkimusten perusteella voitiin päätellä (multippeli myelooma). Useat selvitykset osoittavat, että valtaosassa julkaistuista lääketutkimuksista (55 78 %) uusi lääke osoittautui paremmaksi kuin vertailuvalmiste ja että vertailuvalmiste oli uutta lääkettä parempi vain alle 10 %:ssa tutkimuksista (Davidson 1986, Dickersin ym. 1987, Gotsche 1989, Juhl ym. 1997). Tämä saattaa osaksi johtua lumelääkkeen ja heikkotehoisen tai pieniannoksisen vertailulääkkeen käytöstä. Havaitut erot eivät ole aina kuitenkaan todellisia tai kliinisesti merkittäviä tai ne voivat perustua tutkimuksen suunnittelun tai tulosten analysoinnin virheisiin. Myös tulosten esittämistapa ja julkaisun painotukset voivat suosia tutkittavaa lääkettä perusteetta. Negatiiviset tulokset voivat jäädä julkaisematta Kliinisen kokeen negatiivisena tuloksena pidetään tilannetta, jossa tutkimusryhmien välillä ei todeta tilastollisesti tai kliinisesti merkitsevää eroa (Pocock ym. 1987, Naylor 1997). Tällaisen tutkimuksen tulokset voivat jäädä julkaisematta. Jos tutkimuksessa havaitaan tilastollisesti merkitseviä eroja vertailuryhmien välillä, sen julkaisemisen todennäköisyys on 2.3 2.7-kertainen verrattuna tutkimukseen, jonka tulos on negatiivinen (Dickersin ja Meinert 1990, Easterbrook ym. 1991, Sterling ym. 1995). Tieteelliset lehdet ja niiden käyttämät arvioijat valitsevat artikkeleita tulosten perusteella, mutta myös tutkijat voivat olla haluttomia julkaisemaan lääketutkimuksia, joiden tulokset ovat jääneet negatiivisiksi (Dickersin 1990, Easterbrook ym. 1991, Stern ja Simes 1997). On myös arvioitu, että valikoiva julkaiseminen voi miellyttää tutkimuksen toimeksiantajaa tai rahoittajaa ja täten palvella tutkijaa (Levy 1992). Tutkimusmetodien ja tulosten analysoinnin ongelmat Kliinistä lääketutkimusta tekevän tutkijan on pyrittävä löytämään vastaus esittämäänsä kysymykseen luotettavasti ja ilman ennakko-odotuksia (Parmar Tutkimukseen liittyvien vinoumien minimoimisessa tärkeimpiä menetelmiä ovat satunnaistaminen (jolloin potilailla on sama mahdollisuus saada joko tutkimuslääkettä tai vertailuvalmistetta), sokkouttaminen ja kaikkien satunnaistettujen potilaiden sisällyttäminen tilastolliseen analyysiin (intention to treat -periaate) (Pentikäinen 1998). Tutkimuksissa, joissa ei käytetä sokkouttamista tai joissa vertailuaineisto on historiallinen, saadaan yleensä enemmän positiivisia tuloksia kuin sokkoutetuissa, prospektiivisissa tutkimuksissa (Chalmers ym. 1983). Tutkimuksen julkaistavuuteen vaikuttaa valittu otoskoko: laajojen tutkimusten tulokset julkaistaan usein, vaikka ne olisivat negatiivisia (Dickersin 1990). Myös negatiivinen tulos voi joskus olla väärä ja johtua tyypin II virheestä (Uhari 1995). Tällöin nollahypoteesi hylätään erheellisesti, koska tutkimuksen voima ennen kaikkea potilaiden määrä on liian pieni (Newcombe 1987, Dickersin 1990). Kyseessä ei tällöin olekaan todellinen negatiivinen tulos vaan tutkimus, jonka perusteella ei voida tehdä luotettavia päätelmiä (Freiman ym. 1978, Parmar Kliinisten lääketutkimusten julkaisemisharha 1829
Potilaiden valinta lääketutkimukseen saattaa olla vinoutunut siten, että tuloksia ei voida luotettavasti soveltaa kaikkiin potilasryhmiin. Tutkimuksiin hyväksytyt eivät ehkä täysin edusta esimerkiksi ikäjakauman, sairauden vaikeusasteen, muiden sairauksien tai psykologisten tekijöiden suhteen sitä potilasjoukkoa, jolle hoito on tarkoitettu. Naiset, lapset ja vanhukset ovat myös aliedustettuina useissa kliinisissä tutkimuksissa (Schmucker ja Vesell 1993). Tutkimuksen ensisijainen arviointikriteeri ja päätetapahtumat tulee valita siten, että ne kuvaavat merkittäviä hoidon vaikutuksia (Laupacis ym. 1988). Lääkehoidon vaikuttavuutta on arvioitava näiden primaarimuuttujien perusteella. Mikäli tulos jää negatiiviseksi primaarimuuttujan suhteen, tutkijat saattavat turvautua alaryhmäanalyyseihin, käyttää useita tulosparametreja tai korostaa toissijaisia päätetapahtumia; siten he ehkä voivat osoittaa tilastollisesti merkitseviä tuloksia (Easterbrook ym. 1991). Tilastollisessa analyysissä voidaan käyttää monitestausta, jolloin alkuperäisten hypoteesien testauksen lisäksi käytetään uusien, post hoc selittävien muuttujien vertailua, kunnes löydetään merkitsevä ero (Salonen 1988). Jos tutkimuksessa analysoidaan vain loppuun saakka mukana olleet potilaat, saadaan liian hyvä kuva hoidon vaikutuksista, koska huonon ennusteen potilaat ovat voineet poistua seurannasta tutkimuksen aikana. Tuloksia arvioitaessa pitäisi kiinnittää huomiota ennen kaikkea niiden kliiniseen merkitykseen, ei pelkästään p-arvoihin (Parmar Kliininen lääketutkimus voidaan keskeyttää, jos välianalyysissä todetaan vertailuryhmien välillä tilastollisesti merkitsevä ero. Tämä on sinänsä eettisesti suositeltavaa. Havaittu ero ei kuitenkaan aina anna tietoa siitä, kuinka suuri on hoitotapojen kliinisten vaikutusten ero (Hughes ja Pocock 1988). Koska toistuvien välianalyysien suorittaminen lisää tyypin I virheen riskiä, näiden analyysien perusteella keskeytetyn tutkimuksen tulos voi olla vinoutunut (Parmar Lääketeollisuuden vaikutus Huomattavassa osassa kliinisiä lääketutkimuksia on toimeksiantajana lääketeollisuus, joka tukee ennen kaikkea uutta lääkettä suosivien esimerkiksi lumelääketutkimusten julkaisemista (Mindel 1992, Aspinall ja Goodman 1995). On arvioitu, että vain noin 10 % niistä lääketeollisuuden teettämistä tutkimuksista, joissa jo käytössä oleva tavanomainen hoito on osoittautunut paremmaksi, on julkaistu (Davidson 1986). Edullisten tutkimustulosten näkyvyyttä lisätään myös julkaisemalla lääkesymposiumeja julkaisusarjojen suplementteina. Tällöin arvostetuissakin lehdissä voidaan julkaista tutkimuksia, jotka eivät ole käyneet läpi tavanomaista etukäteisarviointia. Joskus uusi lääke on jo markkinoilla ennen kuin sillä tehtyjä kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia on julkaistu. Tämän on arvioitu johtuvan siitä, että lääkeyritys ei halua julkaista tuloksia ennen kuin lääkerekisteröintiviranomainen on käsitellyt myyntilupahakemuksen, koska tulosten julkaiseminen tieteellisissä lehdissä voitaisiin tulkita markkinointi- tai painostusyritykseksi (Mindel 1992). Edellä esitetystä huolimatta on todettava, että useissa tapauksissa tutkimukset jäisivät kuitenkin kokonaan tekemättä, ellei lääketeollisuus tukisi niitä. Lisäksi tutkijat voivat saada teollisuudelta tärkeää tietoa lääkkeellä aiemmin suoritetuista tutkimuksista sekä apua tutkimuksen suunnittelussa ja tulosten analysoinnissa. Teollisuuden tutkijoihin kohdistamat painostus- tai tulosten manipulointiyritykset ovat harvinaisia (Hillman ym. 1991). Kaksoisjulkaiseminen Eräs julkaisemisharhan syy on kaksoisjulkaiseminen: samasta tutkimuksesta julkaistaan useita artikkeleita tai kongressiraportteja. Esimerkiksi monikeskustutkimusten eri tutkijaryhmät voivat raportoida omien potilaidensa tuloksia erikseen toisistaan riippumatta (Leizorovicz ym. 1992, Aspinall ja Goodman 1995, Tramèr ym. 1997). Tramèr ym. (1997) arvioivat eräällä uudella lääkkeellä suoritettujen tutki- 1830 T. Keränen ja P. Ylitalo
musten julkaisemista. He totesivat, että kaikkiaan 84 tutkimuksesta yhdeksän oli julkaistu joko kokonaan tai osittain yhteensä 23 kertaa. Jos kaksoisjulkaisut otettiin huomioon metaanalyysissä kukin omina tutkimuksinaan, tutkimuspotilaiden määrä lisääntyi erheellisesti 28 % ja lääkkeen teho yliarvioitiin 23 %. Päätelmät ja suositukset Lääkehoidot perustuvat nykyisin entistä enemmän satunnaistettujen, kontrolloitujen kliinisten tutkimusten tuloksiin. Julkaisemisharhan vuoksi hoitojen teho arvioidaan kuitenkin usein todellista paremmaksi ja hoitokäytäntö voi ainakin osaksi vääristyä. Julkaisemisharhaa ylläpitävät tutkijat, julkaisusarjojen päätoimittajat, artikkelien arvioijat sekä tutkimusten rahoittajat. Itse tutkimuksiin liittyviä, julkaisuharhaan johtavia tekijöitä ovat ennen kaikkea vinoutunut tutkimusasetelma, tulosten valikoiva julkaiseminen ja ennen kaikkea»negatiivisen» tuloksen tuottaneen tutkimuksen julkaisematta jättäminen (Newcombe 1987, Levy 1992). Tutkijoiden tulisi kiinnittää enemmän huomiota tutkimuksen taustan ja aiempien lääkettä koskevien tutkimusten selvittämiseen ja arviointiin (Chalmers ym. 1990). Tutkimussuunnitelma pitäisi laatia niin, että kysymyksenasettelu, tutkimustapa, potilaiden valinta, arviointikriteerit sekä tilastolliset analyysit ovat asianmukaiset ja ennalta määrätyt (Huupponen 1995). Tällöin tutkimus voidaan usein julkaista sen lopputuloksesta riippumatta. Tutkimuksesta vastaavan lääkärin eettinen velvollisuus on huolehtia tulosten julkaisemisesta. Tästä on sovittava etukäteen tutkimuksen toimeksiantajan kanssa. Ulkopuolisten rahoittajien kuten säätiöiden, sairaanhoitopiirien yms. tulee myös edellyttää, että taloudellista tukea saaneet tutkimukset julkaistaan (Chalmers 1990). Lääketieteellisissä julkaisusarjoissa tutkimuksia pitäisi arvioida ennen kaikkea niiden lähtöhypoteesin merkittävyyden, tutkimusmenetelmien ja valittujen tulosparametrien asianmukaisuuden eikä tulosten perusteella (Newcombe 1987, Chalmers ym. 1990b). Jotta tuloksia voidaan arvioida kunnolla, kliiniset lääketutkimukset pitäisi julkaista täydellisinä artikkeleina eikä lyhyinä raportteina (Deeks ja Altman 1998). Tieteellisten lehtien toimituskunnat ovat itsekin ryhtyneet toimiin julkaisemisharhan vähentämiseksi: noin 100 lääketieteellistä lehteä on perustanut rekisterin, johon kukin tutkija voi ilmoittaa julkaisemattoman, valmistuneen tai tekeillä olevan kliinisen tutkimuksensa (Horton 1997). Myös kansainvälinen verenpainetutkijoiden yhteisö on perustanut prospektiivisen rekisterin, johon tähän mennessä on kerätty tietoja 30:stä verenpainelääkkeillä tehtävästä kliinisestä tutkimuksesta. Näiden tutkimusten ja yhteensä 64 000 potilaan seurannan perusteella on tarkoitus tehdä ensimmäinen analyysi jo vuonna 1999 (World Health Organization, 1998). Painettujen julkaisujen ohella tulee muistaa myös Internetin mahdollisuudet: huolellisesti arvioitua tietoa lääketutkimuksista voidaan saada Cochrane-katsauksista. Kirjallisuutta Aspinall R L, Goodman N W. Denial of effective treatment and poor quality of clinical information in placebo controlled trials of ondansetron for postoperative nausea and vomiting: a review of published trials. BMJ 1995; 311: 844 6. Bardy A H. Report bias in drug research. Therapie 1996; 51: 382 3. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA 1990; 263: 1405 8. Chalmers T C, Celano P, Sacks H S, Smith H. Bias in treatment assigment in controlled clinical trials. N Engl J Med 1983; 309: 1358 61. Chalmers T C, Frank C S, Reitman D. Minimizing the three stages of publication bias. JAMA 1990; 263: 1392 5. Davidson R A. Source of funding and outcome of clinical trials. J Gen Intern Med 1986; 1: 155 8. Deeks J J, Altman D G. Inadequate reporting of controlled trials as short reports. Lancet 1998; 352: 1908. Dickersin K. The existence of publication bias and risk factors for its occurrence. JAMA 1990; 263: 1385 9. Dickersin K, Chan S, Chalmers T C, Sacks H S, Smith H. Publication bias and clinical trials. Control Clin Trials 1987; 8: 343 53. Dickersin K, Meinert C L. Risk factors for publication trials: results of a follow-up study. Control Clin Trials 1990; 11: 255. Easterbrook P J, Berlin J A, Gopalan R, Matthews D R. Publication bias in clinical research. Lancet 1991; 337: 867 71. Freiman J A, Chalmers T C, Smith H, Kuebler R R. The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial N Engl J Med 1978; 299: 690 4. Gøtzsche P C. Methodology and overt and hidden bias in reports in 196 double-blind trials of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Control Clin Trials 1989; 10: 31 56. Kliinisten lääketutkimusten julkaisemisharha 1831
Hemminki E. Study of information submitted by drug companies to licensing authorities. BMJ 1980; 280: 833 6. Hillman A L, Eisenberg J M, Pauly M V, ym. Avoiding bias in the conduct and reporting of cost-effectiveness research sponsored by pharmaceutical companies. N Engl J Med 1991; 32: 1362 5. Horton R. Medical editors trial amnesty. Lancet 1997; 350: 756. Hughes M D, Pocock S J. Stopping and estimation problems in clinical trials. Stat Med 1988; 7: 1231 42. Huupponen R. Kliinisten lääketutkimusten tulosten arviointi. Suom Lääkäril 1995; 50: 885 6. Juhl E, Christensen E, Tygstrup N. The epidemiology of the gastrointestin al randomized clinical trials. N Engl J Med 1977; 296: 20 2. Laupacis A, Sackett D L, Roberts R S. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988; 318: 1728 33. Leizorovich A, Haugh M C, Boissel J-P. Meta-analysis and multiple publication of clinical trial reports. Lancet 1992; 340: 1102 3. Levy G. Publication bias: its implications for clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 115 9. Mindel J S. Failure of controlled clinical trial to reach the literature. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 4 5. Mäkelä M, Kunnamo I. Näyttöön perustuvat hoitosuositukset. Duodecim 1997; 113: 19 22. Mäkelä M, Varonen H, Teperi J. Systemoitu kirjallisuuskatsaus tiedon tiivistäjänä. Duodecim 1996; 112: 1999 2006. Naylor C D. Meta-analysis and the meta-epidemiology of clinical research. BMJ 1997; 315: 617 9. Newcombe R G. Towards a reduction in publication bias. BMJ 1987; 295: 656 9. Parmar M K B. Pitfalls and biases in the reporting and interpretation of the results of clinical trials. Lung Cancer 1994; 10 Supll 1: 143 50. Pentikäinen P J. Tehoavatko lääkkeet? kontrolloituja lääketutkimuksia tarvitaan. Duodecim 1998; 114: 945 9. Pocock S J, Hughes M D, Lee R J. Statistical problems in the reporting of clinical trials. N Engl J Med 1987; 317: 426 32. Salonen J T. Tutkimuksen toteutus ja analyysistrategiat. Duodecim 1988; 104: 54 61. Schmucker D L, Vesell E S. Underrepresentation of women in clinical drug trials. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 11 5. Simos R J. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol 1986; 4: 1529 41. Sterling T D, Rosenbaum W L, Weinkam J J. Publication decisions revisited: The effect of the outcome of statistical tests on the decision to publish and vice versa. The American Statistician 1995; 49: 108 12. Stern J M, Simes R J. Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects. BMJ 1997; 315: 640 5. Tramèr M R, Reynolds D J M, Moore R A, McQuay H J. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study. BMJ 1997; 315: 635 40. Uhari M. Kliinisen kokeen periaatteet, suunnittelu ja toteuttaminen. Duodecim 1995; 111: 2844 50. World Health Organization International society of hypertension blood pressure lowering treatment trialists collaboration. Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood-pressure-lowering treatment. J Hypertens 1998; 16: 127 37. TAPANI KERÄNEN, dosentti, apulaisopettaja otkeranen@tays.fi Tampereen yliopiston lääketieteen laitos TAYS, neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö Jätetty toimitukselle 16.2.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 22.4.1999 PAULI YLITALO, professori, ylilääkäri Tampereen yliopiston lääketieteen laitos TAYS, kliinisen kemian yksikkö 1832