Infektio-epidemiologiaa Tassu Takala TU-C9270 Verkostojen perusteet 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 1
12.10.2014 http://www.hs.fi/aihe/paakirjoitukset/ 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 2
Kuinka taudit leviävät? Miksi eri lailla? 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 3
Käsitteitä epidemiologia = oppi ilmiöiden esiintymisestä ajan/paikan/ yms. suhteen muutakin kuin tartuntatauteja epidemia = ilmiön poikkeuksellisen runsas esiintyminen pandemia = maailmanlaajuinen epidemia infektio = tartunta(tauti) patogeeni = taudin aiheuttaja geeni, virus, bakteeri, loinen immuniteetti = vastustuskyky Analogian kautta sovellettavissa muuhunkin kuin tauteihin.! Kaikenlaiset leviämisilmiöt: tietokonevirukset, uutiset, juorut, innovaatiot, jne.! populaatiodynamiikka = eliöiden lukumääriä koskeva tieteenala (tässä: infektio parasiittinen populaatio) 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 4
Tutkimushanke! Haemophilus Influaenzae tyyppi b (ei mitään sukua influenssa-virukselle) (ennen rokotuksia) monenlaisia vakavia tauteja aiheuttava bakteeri Suomessa pienten lasten tapauksia 100-200 kpl/v, kuolemia jopa 20 kpl/v esiintyy useimmiten tautia aiheuttamattomana kantajuutena (3% väestöstä) riskitekijöitä: sisarukset, päiväkodissa käynti, perinnölliset tekijät jos tautia ei ole esiintynyt väestössä, ei ole kehittynyt geneettistä vastamekanismia (Alaskan eskimot, Navajo-intiaanit) suojaava tekijä: rintaruokinta (vasta-aineita suoraan äidiltä) 1970-luvulla kokeiltu rokote ei tehonnut pienillä lapsilla elimistön immunologinen kehitys kesken, vasta-aineita ei muodostu 1980-luvun lopulla uusi tehokkaampi rokote käyttöön anomaalinen havainto: tautitapaukset ja oireettomat kantajuudet vähenivät nopeammin kuin suorassa suhteessa rokotettujen määrään 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 5
Hib-tautitapaukset 180 160 140 120 Hib tehotutkimukset aloitettiin vuonna 1986, puolelle syntyvistä lapsista annettiin rokotetta tapauksia 100 80 60 Hib tehotutkimukset laajenivat vuonna 1988, koko syntyvistä lapsista annettiin rokotetta 0-4 vuotiaat 5-15 v. alttiina 40 20 Hib -rokote tuli mukaan yleiseen rokotusohjelmaan 1993 0 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 vuosi vähenivät myös rokottamattomien joukossa MIKSI? 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 6
Herd immunity Tautia esiintyi eniten pienimmillä lapsilla, jotka rokotettiin ensin. Tämä ei kuitenkaan riittänyt selittämään koko ilmiötä. laumaimmuniteetti: käytännössä suurin osa populaatiosta on suojassa, vaikka vain osa on rokotettu syy: rokotetut eivät infektoidu, eivätkä siten myöskään levitä tautia tartuntoja vähemmän 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 7
INFEMAT INFEMAT-projekti 1994 alkaen tutkimushanke Hib-tartuntojen laadusta ja leviämisestä tavoitteena parempi ymmärrys tartuntataudeista yleensä, erityiskohteena Hib näytteistä kerätyn data-aineiston tilastollinen analyysi matemaattisen mallin kehittäminen ja sovittaminen aineistoon yksilöpohjainen simulaatiomalli sovitettuna Suomen väestöön rokotusvaikutusten testausta monitieteinen hanke Kansanterveyslaitos (KTL) lääketiede ja epidemiologia Rolf Nevanlinna -instituutti (RNI) tilastotiede Teknillinen korkeakoulu (TKK) tietokonesimulaatio myös yhteistyön oppimista ei ollut aina helppoa! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 8
Tartuntamalleja SI, jos infektio jää pysyväksi (esim. HIV) SIS, jos tauti voi parantua ja uusiutua (monet bakteerit) SIR, jos taudille kehittyy pysyvä immuniteetti (esim. tuhkarokko) S (susceptible) γ S λ I (infectious) γ R R (removed) yksilön siirtymätodennäköisyydet tilasta toiseen aikayksikössä p(s I) = λ infektiopaine p(i ) = γ paranemisnopeus 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 9
SI-malli Tartunta homogeenisessa populaatiossa γ S λ γ R S I R kaikki yksilöt samanlaisia (samat tartuntatodennäköisyydet) kaikki kontaktissa kaikkiin (täydellinen verkko) mahdollinen suljetuissa systeemeissä, esim. kalanviljelyallas seurataan yksilöiden lukumääriä eri tiloissa koko populaatio = N, infektoituneet = I, alttiit = S = N I tarttumistodennäköisyys yksilöltä toiselle vakio β infektiopaine yksilöä kohtaan summautuu jokaiselta λ = β I aikayksikössä uusien infektioiden määrä di/dt = λ S = β I S = β I (N I) vastaava poistuma S-tilasta ds/dt = di/dt 120% SI-malli (ei paranemista, SIS) 100% yhtälön ratkaisuna logistinen S -käyrä 80% L(x) = 1 / (1 + e x 60% ) 40% resource limited exponential growth. S I R 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 10 20% 0% 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49
SIS/SIR-malli Infektion kesto oletus: siirtymätodennäköisyys I-tilasta takaisin S- joukkoon (ja/tai R-tilaan) aikayksikössä on vakio (γ) infektion kestolle eksponenttijakauma lukumäärille yhtälö di/dt = β I S γ I erik.tapauksena SI-malli, kun γ = 0 S I R tiheysfunktio P(t) = γ e γ t ; mediaani E(t) = 1 / γ käytännössä tod.näk.jakauma riippuu monista eri tekijöistä taudinaiheuttajan (patogeenin) ärhäkkyys (virulenssi): lieville pätee likimain ylläoleva malli, oireeton kantajuus yleistä virulentti infektio (esim. tuhkarokko) aiheuttaa lähes aina taudin, jolla on tietyn mittainen kehityskaari (normaalijakauma) tartunnansaajan torjuntamekanismit: valkosolut, vasta-aineet ym. γ S λ γ R 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 11
sech(x) = 2 / (e x + e x ) hyperbolinen sekantti γ S λ γ R S I R Mallien dynamiikka SIS-malli: ds/dt = di/dt endeeminen tasapainotila, jossa muutokset kumoavat toisensa: λ S = β I (N I) = γ S I tällöin I / N = γ S / β SIR-malli: dr/dt = γ R I ds/dt = β I (N I) = λ S ajallinen infektoituneiden jakauma on suunnilleen sech 2 -käyrä, infektioaalto 120% 120% 100% 100% 80% 80% 60% S I R 60% S I R 40% 40% 20% 20% 0% 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 0% 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 12
Infektioaalto käytännössä: A-influenssan epidemioita, vertailtuna laskennalliseen SIR-malliin (Saramäki & Kaski)! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 13
Milloin syntyy epidemia? γ S λ γ R S I R basic reproduction number R 0 R 0 = yhden yksilön keskimäärin infektoima määrä muita määrä lasketaan koko infektion kestoajalta riippuu tartuttamismahdollisuuksista (alttiiden kontaktien määrä) R 0 < 1 : infektio kuolee pois R 0 > 1 : infektio leviää, ellei muita rajoittavia tekijöitä ole R 0 on infektion kesto (1/γ) tartuntatodennäköisyys (βs) SIS : R 0 = β / γ (N I) SIR : R 0 = β / γ (N I R) populaatiodynamiikassa: R 0 = yhden yksilön tuottama määrä jälkeläisiä! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 14
Ovatko oletukset realistisia? täydellinen kontaktiverkko realistinen akvaariossa, mutta ei luonnossa missä ihmiset kohtaavat? è sosiaaliset verkostot! herkkyys saada infektio riippuu iästä (= elimistön kehityksestä ja käyttäytymisestä) erilaiset tartuntakertoimet ikäryhmittäin pitkäaikaisessa seurannassa otettava huomioon ihmisten ikääntyminen ja populaation uusiutuminen siirtyminen ikäryhmästä toiseen, syntymät ja kuolemat è kokonaismääriä tarkasteleva differentiaalimalli ei riitä! не плевать на пол 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 15
INFEMAT Populaatiomalli yksilöihin perustuva simulaatiomalli vastaa Suomen väestörakennetta 1995 alkaen ja kehitystä sen jälkeen syntymät/kuolemat, avioliitot/erot, perhekoko, päiväkodit, koulut, jne. sovitettu tilastollisiin jakaumiin yksilö siirtyy iän mukana tilasta toiseen todennäköisyydet valittu niin, että jakauma toteutuu ei (vielä) maantieteellistä jakaumaa 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 16
INFEMAT Hib-infektiomalli populaatiossa strukturoitu rakenne, kontaktipaikat koti (< 10 henkeä) kaiken ikäisiä, voimakas tarttuvuus päiväkoti (10-30 henk) pieniä lapsia, voimakas tarttuvuus koulu (100-500, luokissa 20-30) ikätovereita, lievä tarttuvuus oletetaan täydellinen verkko kussakin kontaktipaikassa satunnaiset muut kontaktit harvinaisia tarttuvuus heikko kalibrointi havaintoja vastaavaksi infektion (kantajuuden) kesto ja taudin puhkeamistodennäköisyys estimoitiin erillisistä havainnoista tartuntapaineet eri kontaktiryhmissä sovitettiin niin, että simulaatiomalli tuotti Suomessa havaitun endeemisen ikäjakauman (n. 3% pikkulapsista oireettomia kantajia) 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 17
Infektiomalli verkkona (tartuntapaikat joissa yksilöt liikkuvat ja kohtaavat) è yksilöiden välinen sosiaalinen verkosto johdettavissa tästä INFEMAT koti koti koti päiväkoti koti päiväkoti koti koti koti koti koulu päiväkoti koti päiväkoti koti koti koti koti koti 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 18
INFEMAT Hib-leviämisen simulointi mallin kalibrointi (= parametrien säätäminen havaittuja ilmiöitä vastaavaksi): (1) stationäärisen tilan mallinnus (2) tehtyjen rokotusten toistaminen mallin hyödyntäminen eri rokotusohjelmien vaikutusten ennakointi esim. kehitysmaissa ei ole varaa rokottaa kaikkia 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 19
INFEMAT Tuloksia: rokotusten vaikutus ikäryhmittäin (Leino, Takala & al.)! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 20
INFEMAT osa ikäluokasta (80%) rokotettu Simulointikokeita Vaihtoehtoisia rokotusohjelmia, muunneltavina parametreinä: rokotusohjelman kattavuus (erilliset kuvat) rokotteen tehokkuus infektion levittämistä vastaan (Effect % käyrät kussakin kuvassa) rokote ehkäisee aina taudin syntymisen, mutta oireeton kantajuus voi silti levittää bakteeria alle puolet ikäluokasta (40%) rokotettu koko ikäluokka (100%) rokotettavana 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 21
Maantieteellinen leviäminen yksinkertaisissa tapauksissa diffuusiomalli: ihmiset pysyvät paikallaan ja tartuttavat vain lähinaapureitaan è traveling wave solution of reaction-diffusion equations (seur. luento) Liikenne muuttaa tilanteen kompleksisemmaksi 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 22
SARS-epidemia 13.10.2014 / 26.10.2015 2003 (ks. wikipedia) Tassu Takala (Barthélemy 2010)! 23
13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 24
INFEMAT Endeeminen jakauma isossa populaatiossa infektion endeeminen prevalenssi (esiintymistiheys) voi näyttää stationäärisen tasaiselta yksilön taudilla/kantajuudella kuitenkin äärellinen kesto selitys: infektioaalto vaeltaa paikasta toiseen monia pieniä paikallisia epidemioita yhtä aikaa havaittu SIR-tyyppisissä infektioissa (tuhkarokko, influenssa) SIS-tyyppisessä (esim. Hib) ei juurikaan tutkittu empiirisesti teoreettinen kokeilu populaatiomallissa sama populaatiojakauma ja Hib-infektiomalli kuin aikaisemmin kontaktipaikat sijoiteltu kuvitteelliselle kartalle ihmiset linkittyvät todennäköisimmin lähinnä oleviin paikkoihin 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 25
Tuloksia maantieteellisiä kontaktiklustereita (kylät, kaupungit, jne) yhden klusterin sisällä infektioaallot selviä (sininen käyrä) isommassa alueessa aallot sekottuvat, ajallinen jakauma tasoittuu (punainen käyrä = koko alue) vierekkäisten klusterien kesken voi syntyä vuorottelua (sininen ja vihreä käyrä) 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala (Mäkäräinen)! 26
Sikainfluenssa Swine Flu Graph shows confirmed cases as they are reported to the WHO in May 2009. näytti leviävän räjähdysmäisesti aiheutti voimakkaita reaktioita ja pandemian pelkoa è Oliko pelko aiheellista? yksinkertaistettu malli infektiolla tietty itämisaika (inkubaatio) tauti pysyy tartuttavana tietyn vakioajan ei tietoa kontaktiverkostosta tämä analyysi näyttää, ettei tarttuvuus ole pandemian luokkaa tartuttavuuskerroin R << 1, vaikka parametreja muunnellaan paljonkin epidemian alussa kuitenkin vaikeaa estimoida tartuttavuutta! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 27
Sikainfluenssan tilastomalli (pigflu.com May 2009) Oletukset tässä: itämisaika 2 vrk infektion kesto 5 vrk pvm cumulative I infected new R 0 = new / I(t incub) 23 1 1 1 24 10 10 9 25 20 20 10 10.0 26 30 30 10 1.0 27 80 80 50 2.5 28 120 119 40 1.3 29 180 170 60 0.8 30 250 230 70 0.6 1 400 370 150 0.9 2 700 620 300 1.3 3 800 680 100 0.3 4 1050 870 250 0.4 5 1500 1250 450 0.7 6 1800 1400 300 0.3 7 2400 1700 600 0.5 8 2500 1700 100 0.1 9 3400 2350 900 0.5 10 4400 2900 1000 0.6 11 4600 2800 200 0.1 12 5300 2900 700 0.2 13 5700 3200 400 0.1 14 6500 3100 800 0.3 15 7520 3120 1020 0.3 R 0 ei ole vakio! 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 28
Referenssejä Britton: Essential Mathematical Biology, Springer 2003 Leino, Takala, et al.: Indirect protection obtained by Haemophilus influenzae type b vaccinations, analysis in a structured population model. J Epid Inf. 2004 Saramäki, Kaski: Modelling development of epidemics with dynamic small-world networks. J Theor Biol. 2005 Mäkäräinen: Simulaatio infektion leviämisestä sosiaalisissa verkostoissa 2004. www.tml.tkk.fi/~mmakarai/infektio/raportti.html Pig Flu Swine Influenza Resources. http://pigflu.com/ 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 29
Kuinka ebola leviää? http://www.washingtonpost.com/wp-srv/ special/health/how-ebola-spreads/ http://www.npr.org/blogs/health/ 2014/10/02/352983774/no-seriously-howcontagious-is-ebola Keskustelu: Havaintoja ja kritiikkiä uutisoinnista? 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 30
Uutiskritiikkiä (jatkuu ) http://www.hs.fi/paakirjoitukset/a1412995878127 pitääkö paikkansa, voiko pelko pysäyttää epidemian? http://www.hs.fi/paakirjoitukset/a1412995881957 mitkä tekijät vaikuttavat informaation leviämiseen? Jari Korkki: Puhemies kuplassa YLE 23.10.2015 http://yle.fi/uutiset/jari_korkki_puhemies_kuplassa/8401744 http://www.hs.fi/paakirjoitukset/a1445656800432 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 31
Lisäpistetehtävät 1. Olet vastuussa pandemian (kuten vaikkapa ebolan) torjunnasta Suomessa. Millaisia verkostoja liittyy tallaisen taudin leviamiseen maahan ja maan sisällä. Hahmottele mahdollisia torjuntatoimenpiteitä, ja kerro miten ne vaikuttaisivat edellä mainittuihin verkostoihin. 2. Pohdi mitä yhteistä on kansanliikkeiden (esim. terrorismi tai vihapuheet) ja tautien leviämisellä? Kuten edellä, hahmottele aiheeseen liittyviä verkostoja ja keinoja vaikuttaa niihin. 13.10.2014 / 26.10.2015 Tassu Takala 32