Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Miller-Diekerin oireyhtymä Lääkäri Niina Pesonen Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 24.2.2006 Avainsanat: Miller-Dieker syndrome, lissencephaly Lyhyesti Miller-Diekerin oireyhtymä on sairaus, jossa keskeistä on aivojen vaikea synnynnäinen kehityshäiriö ja rakennepoikkeavuus. Syynä on sikiöaikaisen kehityksen aikana tapahtuva aivojen hermosolujen järjestäytymisen (migraatio eli vaellus) häiriö, jonka seurauksena aivokuoren solurakenne ja poimuuntuminen eivät kehity normaalisti. Lähes koko aivokuorelta poimutus puuttuu kokonaan (agyria) ja aivojen pinta on sileä (lissenkefalia), aivojen etuosissa voi olla harvakseltaan muutamia poimuja (pachygyria). Aivokuori on myös normaalia paksumpi. Aivojen kehityshäiriö aiheuttaa aina vaikeaasteisen liikunta- ja kehitysvammaisuuden ja yleensä vaikeahoitoisen epilepsian. Miller-Diekerin oireyhtymän aiheuttava kromosomipoikkeavuus on paikannettu ja näyttää siltä, että kyseessä on usean eri geenin puutoksen seurauksena syntyvä oireyhtymä. Oireet Aivojen kehityshäiriön seurauksena Miller Diekerin oireyhtymään liittyy poikkeuksetta vaikea-asteinen liikunta- ja kehitysvammaisuus. Lapsen kokonaiskehitys on viiveistä varhaisvaiheista alkaen. Jo raskauden aikana sikiön liikehdintä saattaa olla vähentynyt. Tyypillistä vastasyntyneenä ja imeväisiässä on lihasvelttous (hypotonia), ja myöhemmin vähitellen lisääntyvä lihasjäykkyys (spastisuus). Poikkeavat liikemallit, kuten matomaiset liikkeet raajoissa (atetoosi), taipumus vetää päätä taaksepäin ja selkää kaarelle (opistotonus) sekä jäykistely (dystonia) ovat tavallisia. Pään kannattelu on heikkoa. Parhaimmillaan lapsi yleensä oppii kääntymään selältä vatsalle ja/tai päinvastoin, mutta ei ryömimään tai kävelemään. Käsien käyttö kehittyy huonosti. Lapsi voi oppia hymyilemään ja ääntelemään, mutta ei puhumaan. Kokonaiskehitys jää yleensä keskimäärin 3-6kk ikäisen lapsen tasolle. Miller Diekerin oireyhtymässä vaikeaan aivojen kehityshäiriöön liittyvät myös aistitoimintojen poikkeavuudet: Useimmilla näkökyky on heikko, katsekontakti on puutteellinen ja silmissä voi olla nykinää (silmävärvettä). Kuuloaistin, tuntoaistin ja hajuaistin toiminnan suhteen nähdään yksilöllistä vaihtelua. Monet pystyvät havainnoimaan ympäristöään ja tunnistamaan läheiset ihmiset esimerkiksi herkällä kuulo- ja tuntoaistilla. Epilepsia puhkeaa yleensä muutaman kuukauden iässä ja monilla ensimmäiset oireet ovat infantiilispasmeja. Kohtausoireet voivat kuitenkin olla monimuotoisia: yleistyneitä tajuttomuus-kouristuskohtauksia, poissaolokohtauksia, paikallisia nykinäoireita tai nyökkyjä. Miller-Diekerin oireyhtymä 1
On tavallista, että Miller Diekerin oireyhtymään liittyvä epilepsia reagoi huonosti lääkehoidolle, mutta tässä on yksilöllistä vaihtelua. Ongelmana on, että mikäli lääkitys tehoaa huonosti, toistuvat epilepsiakohtaukset heikentävät lapsen yleisvointia ja haittaavat lapsen kehitystä voiden aiheuttaa jopa kehityksen pysähtymisen tai taantumisen. Syömisvaikeudet ja kasvuhäiriö (pienikasvuisuus) ovat merkittävät heti alusta alkaen, ja usein lapselle joudutaan laittamaan ruokintaletku vatsanpeitteiden läpi suoraan mahalaukkuun (PEG-letku) riittävän ravitsemuksen turvaamiseksi. Joskus kasvuhäiriö alkaa jo sikiöaikana. Syömis- ja nielemisvaikeuksien seurauksena lapset sairastuvat herkästi keuhkokuumeeseen, joka aiheutuu ruokamassan henkäisemisestä keuhkoputkistoon (aspiraatiopneumonia). Tätä voidaan ehkäistä PEG-letkun laitolla. Miller-Diekerin oireyhtymää sairastavilla lapsilla saattaa olla synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia muissakin elimissä. Tällaisia ovat mm. synnynnäinen sydänvika, munuaisen rakennepoikkeavuus tai poikkeava sijainti, suulakihalkio, piilokivekset, napanuoratyrä, liekaantunut selkäydin tai selkäydinkalvotyrä. Yleensä Miller Diekerin oireyhtymää sairastavien lasten elinikä on huomattavasti lyhentynyt. Monet heistä elävät vain muutaman kuukauden, suurin osa menehtyy alle 2-vuotiaana. Nykyaikaisen epilepsian lääkehoidon ja ravitsemushoidon myötä Miller Diekerin oireyhtymän ennuste on kuitenkin jonkin verran parantunut ja jotkut lapset voivat elää jopa 9-vuotiaiksi tai vanhemmiksi. Mistä Miller Diekerin oireyhtymä aiheutuu? Miller Diekerin oireyhtymän geenivirhe on paikannettu kromosomiin numero 17. Tässä kromosomissa on puutosalue (mikrodeleetio eli pieni häviämä) sen lyhyessä varressa raidassa p13.3. Kyseinen alue sisältää useita eri geenejä, joista osa (mm. LIS1-geeni ja 14-3- 3e-geeni) ohjaa aivojen hermosolujen järjestäytymistä sikiöaikana, 10. -14. raskausviikolla, ja näiden geenien puuttuminen siis aiheuttaa aivojen vaikean kehityshäiriön. Todennäköisesti puutosalueella sijaitsee myös geenejä, joiden puuttuminen aiheuttaa mm. Miller Diekerin oireyhtymälle tyypilliset ulkonäköpiirteet. Kyseessä on siis usean eri geenin häviämän seurauksena syntynyt oireyhtymä. Kaikkia puutosalueella sijaitsevia geenejä ja niiden merkitystä ei vielä tunneta. Perinnöllisyys Miller-Diekerin oireyhtymän aiheuttava kromosomipoikkeavuus on useimmiten uusi mutaatio eli poikkeavuus on syntynyt satunnaisesti tuntemattomasta syystä jommassakummassa niistä sukusoluista (munasolu/ siittiö), joista lapsi on saanut alkunsa. Se ei siis ole periytynyt vanhemmilta, vaan vanhempien kromosomit ovat tässä tapauksessa täysin normaalit. Tällöin riski sille, että vanhemmille syntyisi toinen Miller Diekerin oireyhtymää sairastava lapsi on hyvin pieni. Pieni uusiutumisriski johtuu siitä, että teoriassa mutaatio on voinut syntyä jo sukusolujen kantasolussa, josta on kehittynyt pieni joukko kromosomipoikkeavuuden omaavia sukusoluja (munasoluja tai siittiöitä). Riski sille, että seuraava lapsi sattuisi saamaan alkunsa juuri näistä sukusoluista on kuitenkin alle 1 %. Mahdollisissa uusissa raskauksissa voi perhe kuitenkin halutessaan pyytää sikiötutkimusta, joka tehdään ottamalla istukkanäyte 11. raskausviikolla tai lapsivesinäyte 16. raskausviikolla. Näytteestä voidaan ns. FISH-kromosomitutkimuksella luotettavasti poissulkea Miller Diekerin oireyhtymän aiheuttava mikrodeleetio, jota ei voida nähdä tavallisessa kromosomitutkimuksessa. Miller-Diekerin oireyhtymä 2
Istukka- ja lapsivesitutkimukseen liittyvä keskenmenoriski on 1/200. Sikiöaikana ultraäänitutkimuksella ei voida havaita aivojen poimuuntumishäiriötä ennen 28. raskausviikkoa, koska suurin osa poimuista muodostuu vasta 26.-28. raskausviikolla ja sitä ennen sikiön aivojen pinta on normaalistikin lähes sileä. 28. raskausviikon jälkeenkin ultraäänidiagnostiikka on epävarmaa, vaikka tutkimuksen tekijä tietäisi erityisesti etsiä sikiön aivoista poimuuntumishäiriötä. Joskus Miller Diekerin oireyhtymä syntyy sen seurauksena, että toisella vanhemmalla on kromosomeissaan ns. tasapainotettu siirtymä, translokaatio (trans yli + locus paikka) eli kahden kromosomin välillä on palanen kromosomiainesta vaihtanut keskenään paikkaa. Translokaatio on tasapainotettu silloin, kun geeniainesta ei ole hävinnyt eikä sitä ole ylimäärin. Tällöin kromosomitranslokaation kantaja on itse täysin oireeton ja tietämätön muutoksesta. Kuitenkin sukusolujen (siittiöt/munasolut) muodostuksessa saattaa käydä niin, että kromosomiaines jakaantuukin epätasapainoisesti muodostuviin sukusoluihin. Tällöin, mikäli kromosomi 17 on ollut osallisena translokaatiossa, sikiön soluista voi jäädä puuttumaan palanen kromosomista 17 (raita p13.3), jolloin lapsi sairastuu Miller Diekerin oireyhtymään. Translokaation aiheuttama Miller Diekerin oireyhtymän toistumisriski seuraavissa raskauksissa on noin 33 %. Tässäkin tapauksessa Miller Diekerin oireyhtymä voidaan kuitenkin todeta tai poissulkea sikiötutkimuksella. Diagnoosi tehdään yleensä melko varhaisessa vaiheessa, kun ryhdytään tutkimuksiin lapsen neurologisten oireiden perusteella (velttous, puutteellinen vuorovaikutus, poikkeava liikehdintä). Jo vastasyntyneenä ultraäänitutkimuksella voidaan nähdä poikkeavuutta aivojen rakenteessa, mutta tarkemmin aivojen rakennepoikkeavuus todetaan magneettikuvissa. Aivojen poimutushäiriöitä on kuvattu useita erityyppisiä ja vaikeusasteeltaan vaihtelevia. Kehityshäiriön taustalla voivat olla joko perinnölliset syyt tai ulkoiset tekijät, kuten esimerkiksi infektiot. Miller Diekerin oireyhtymässä aivojen kehityshäiriö on vaikea-asteinen ns. tyypin I lissenkefalia, jossa aivokuori on lähes kauttaaltaan täysin sileä eli poimuton. Ainoastaan aivojen etuosissa saattaa olla joitakin harvoja poimuja. Lisäksi aivokuori on paksuuntunut. Aivojen oikeaa ja vasenta puolta yhdistävä radasto, aivokurkiainen, on vajaasti kehittynyt tai puuttuu kokonaan. Tyypillistä on myös aivojen keskialueen kalkkeutuminen. Pikkuaivot ja aivojen syvemmät osat (aivorunko) ovat magneettikuvien perusteella rakenteellisesti normaalit, mutta mikroskoopilla tarkasteltuna solutasolla on todettu poikkeavuutta. Aivokammiot ovat normaalia laajemmat. Vaikea-asteisen aivojen poimutushäiriön lisäksi Miller Diekerin oireyhtymään viittaavat tyypilliset ulkonäköpiirteet: pieni pää, korostunut otsa, kapeat ohimot, matalalla sijaitsevat ja taakse kiertyneet korvalehdet, pieni leuka, pieni nenä ja eteenpäin suuntautuvat sieraimet. Tosin kaikilla lapsilla näitä ulkonäköpiirteitä ei nähdä. Lopuksi Miller Diekerin oireyhtymän diagnoosi varmistetaan FISH-kromosomitutkimuksella. Miten hoidetaan? Miten diagnoosi tehdään? Miller Diekerin oireyhtymää sairastavien lasten hoito on oireenmukaista, parantavaa hoitoa ei ole. Lasten hoitava lääkäri on yleensä lastenneurologi, joka seuraa lapsen kehitystä ja hoitaa epilepsiaa, unihäiriöitä ym. Lastentautien erikoislääkäreiden osaamista Miller-Diekerin oireyhtymä 3
tarvitaan esimerkiksi ravitsemusasioissa, infektioiden hoidossa ja silloin, jos lapsella on sydänvika tai munuaisvika. Kirurgit ovat mukana hoidossa luonnollisesti silloin, kun on tarve tehdä jokin toimenpide, kuten PEGsyöttöletkun laitto. Lapsen hoito keskittyy siis pitkälti lähimpään yliopistosairaalaan tai keskussairaalaan. Vanhempien tukena ja lapsen hoidon apuna ovat myös erilaiset hoitolaitokset, joissa lasta voidaan hoitaa jaksottaisesti tai tarvittaessa pidempiäkin aikoja silloin, kun varsinainen sairaalahoito ei ole tarpeen. Alkuvaiheiden jälkeen lapsen seuranta voidaan paikkakuntakohtaisesti toteuttaa lastenneurologin toimesta myös tällaisessa hoitolaitoksessa tai kehitysvammaneuvolassa. Miller Diekerin oireyhtymä Suomessa Suomessa Miller Diekerin oireyhtymää sairastavia lapsia syntyy noin 0-2/vuosi, eli kyseessä on erittäin harvinainen oireyhtymä. Maailmalla esiintyvyysluvuksi on raportoitu n. 11 potilasta miljoonaa vastasyntynyttä kohden. Tietoa sairaudesta saa paitsi lastenneurologeilta ja lastenlääkäreiltä myös perinnöllisyyslääkäreiltä. Vertaistukea voidaan järjestää esimerkiksi Väestöliiton perinnöllisyysklinikan kautta, jonne tähän halukkaat perheet voivat ilmoittautua. Rinnekotisäätiön Lasten kuntoutuskodissa järjestetään puolestaan sopeutumisvalmennuskursseja perheille. Internet-sivuja ja kirjallisuutta Orphanet - harvinaissairauksien tietokanta Miller-Dieker syndrome http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/disease.php?lng=en OMIM - onlinetietokanta perinnöllisistä sairauksista Miller-Dieker lissencephaly syndrome http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/247200 Dobyns WB, Curry CJ, Hoyme HE, Turlington L, Ledbetter DH. Clinical and Molecular Diagnosis of Miller-Dieker Syndrome. Ameriacn Journal of Human Genetics 1991 Mar;48(3):584-94. Kohler A, Hain J, Muller U. Clinical and molecular genetic findings in five patients with Miller-Dieker syndrome. Clinical Genetics 1995 Mar;47(3):161-4. Pollin TI, Dobyns WB, Crowe CA, Ledbetter H, Bailey-Wilson JE, Smith AC. Risk of Abnormal Pregnancy Outcome in Carriers of Balanced Reciprocal Translocations Involving the Miller-Dieker Syndrome (MDS) Critical Region in Chromosome 17p13.3. American Journal of Medical Genetics. 85:369-375, 1999. Cardoso C, Leventer RJ, Matsumoto N, Kuc JA, Ramocki MB, Mewborn SK, Dudlicek LL, May LF, Mills PL, Das S, Pilz DT, Dobyns WB, Ledbetter DH. Location and type of mutation predict malformation severity in isolated lissencephaly caused by abnormalities within the LIS1 gene. Human Molecular Genetics 2000 Dec 12;9(20):3019-28. Joyce CA, Dennis NR, Howard F, Davis LM, Thomas NS. An 11p;17p telomeric translocation in two families associated with recurrent miscarriages and Miller-Dieker syndrome. European Journal of Human Genetics 2002 Nov;10(11):707-14. Miller-Diekerin oireyhtymä 4
Toyo-oka K, Shionoya A, Gambello MJ, Cardoso C, Leventer R, Ward HL, Ayala R, Tsai LH, Dobyns W, Ledbetter D, Hirotsune S, Wynshaw-Boris A. 14-3-3 epsilon is important for neuronal migration by binding to NUDEL: a molecular explanation for Miller-Dieker syndrome. Nature Genetics 2003 Jul;34(3):274-85. Cardoso C, Leventer RJ, Ward HL, Toyo-Oka K, Chung J, Gross A, Martin CL, Allanson J, Pilz DT, Olney AH, Mutchinick OM, Hirotsune S, Wynshaw-Boris A, Dobyns WB, Ledbetter DH. Refinement of a 400-kb Critical Region Allows Genotypic Differentiation between Isolated Lissencephaly, Miller-Dieker Syndrome, and Other Phenotypes Secondary to Deletions of 17p13.3. American Journal of Human Genetics 72: 918-930, 2003. Kato M, Dobyns WB. Lissencephaly and the molecular basis of neuronal migration. Human Molecular Genetics. 2003 Apr 1;12 Spec No 1:R89-96. Review. Väestöliiton perinnöllisyysklinikka (09) 6162 2246 Fredrikinkatu 47 A, 3. krs PL 849, 00101 Helsinki med.genet@vaestoliitto.fi www.vaestoliitto.fi/perinnollisyys Miller-Diekerin oireyhtymä 5