Yksikään käytössä oleva psyykenlääke ei ole

Katsaus ESA LEINONEN, SAMI ANTTILA, OLLI KAMPMAN JA ARI ILLI Voiko vastetta psyykenlääkkeeseen ennustaa? Yksilön vastetta psyykenlääkkeisiin ei voida varmasti etukäteen ennustaa kuten ei vastetta muuhunkaan lääkehoitoon. Tietyt potilaaseen ja toisaalta lääkitykseen liittyvät seikat lisäävät kuitenkin lääkehoidon onnistumisen todennäköisyyttä. Potilaan hoitomyöntyvyys on keskeinen onnistumisen edellytys. Tiettyjen psyykenlääkkeiden kuten mielialaa tasoittavien lääkkeiden ja eräiden masennuslääkkeiden tehoa voidaan parantaa lääkeaineiden pitoisuuksia määrittämällä. Hoitovasteeseen vaikuttavaa perinnöllistä vaihtelua tutkitaan intensiivisesti. Lääkehoidon osuvuus paranee, kun hoitovasteeseen vaikuttavat geneettiset polymorfismit saadaan selville. Yksikään käytössä oleva psyykenlääke ei ole tehokas kaikilla potilailla, joilla käyttö olisi periaatteessa aiheellinen. Yllättävää kyllä ehkä lähimmäksi kattavaa tehokkuutta on päästy bentsodiatsepiiniryhmän anksiolyyteillä, joiden tiedetään auttavan akuutisti hyvin huomattavaa osaa ahdistuneisuudesta kärsivistä (Ballenger ym. 1988, Gale ja Oakley-Browne 2000). Tosin lumevastekin on näillä potilailla tunnetusti vahva. Masennus- ja psykoosilääkkeet ovat kliinisissä tutkimuksissa olleet yleensä tehokkaita vain kahdella kolmesta tai enintään kolmella neljästä tarkoin valitusta potilaasta (Leinonen 1999a, Leinonen ym. 2002). Kun näitä lääkkeitä on verrattu lumeeseen, on jälkimmäisen vasteosuus usein noin 20 30 %, joten lumevaikutuksen merkitys psykiatrisilla potilailla on suuri. Karkeasti yleistäen voidaankin sanoa, että vain vajaa puolet masennusta ja psykooseja sairastavista on tutkimuksissa hyötynyt näiden häiriöiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden farmakologisista vaikutuksista. Valikoimattomassa kliinisessä aineistossa lääkkeestä hyötyvien osuus lienee vieläkin pienempi. Duodecim 2005;121:45 52 Siksi olisi tärkeä tietää, ketkä potilaat ylipäätään hyötyvät lääkehoidosta ja mikä lääke olisi tehokkain. Psyykenlääkkeiden tehoon vaikuttavia tekijöitä Hoitovasteen ennustaminen on edelleen yksittäisen potilaan tapauksessa hyvin epävarmaa. Kliinikon tekemät päätökset perustuvatkin usein enemmän kokemukseen kuin tieteellisten tulosten käyttöön. Tietyt piirteet psykiatrisessa oirekuvassa saattavat viitata siihen, vaste tiettyyn lääkeaineeseen tai lääkeaineryhmään on suotuisa. Edelleenkin paras ennusmerkki käytännössä on potilaan mahdollinen aikaisempi hyvä vaste johonkin lääkkeeseen (taulukko 1). Aina ei tätäkään voida pitää luotettavana ennusmerkkinä, sillä joskus esimerkiksi litiumestohoidon lopettamista saattaa seurata hoitoon huonommin vastaavan taudinkuvan kehittyminen, jolloin vanha hoito ei enää toimi yhtä hyvin kuin aiemmin (Leinonen 1999b). Toisaalta joskus jopa 45

TAULUKKO 1. Hyvän vasteen ennusmerkkejä psyykenlääkehoidossa. Yleiset hyvään ennusteeseen viittaavat tekijät (hyvä sairastumista edeltänyt toimintakyky, ympäristön tuki, lyhyt sairastamisaika) Hyvä sairaudentunto ja hoitomyöntyvyys Aiempi hyvä vaste aloitettavaksi aiottuun lääkitykseen Sopivat lääkeainepitoisuudet (litium, nortriptyliini, amitriptyliini; mahdollisesti klotsapiini, haloperidoli) Tietyt keskushermoston signaalinsiirtojärjestelmiin vaikuttavat geneettiset polymorfismit (tietyt geenit tai geeniyhdistelmät ennustavat ehkä tulevaisuudessa vastetta tiettyyn lääkeaineeseen) potilaan lähisukulaisten positiivinen hoitotulos saattaa ennustaa hyvää vastetta samaan lääkkeeseen, kuten on esitetty eräiden vanhojen masennuslääkkeiden osalta. Yleisesti oireiden lievyys ja lyhyt kesto sekä muiden samanaikaisten psykiatristen häiriöiden puuttuminen ovat hyviä ennusmerkkejä (taulukko 1). Jos hoitomyöntyvyys on vain osittainen, on lopputulos todennäköisesti huonompi kuin lääkettä ohjeiden mukaisesti käytettäessä. Käytännössä hoitomyöntyvyys onkin hyvin keskeinen vastetta ennustava tekijä esimerkiksi psykoosipotilailla (Kampman 2003). Niinpä potilaan informointi lääkehoidon tarkoituksesta, hoidon kestosta ja keskeisistä haittavaikutuksista on oleellista. Potilaan subjektiiviset kokemukset hoidon ensimmäisinä päivinä ennustavat hoitomyöntyvyyttä ja -vastetta. Tiettyjen psyykenlääkkeiden seerumista mitatuilla pitoisuuksilla on ennustearvoa lääkevaikutuksen suhteen. Yleensä lääkeainepitoisuuden vakaa tila saavutetaan alle viikossa, mutta monien psyykenlääkkeiden teho todetaan vasta 1 2 kuukauden kuluttua. Todennäköisesti tärkein tekijä, joka selittää vasteiden eroja, löytyy kuitenkin geneettisistä tekijöistä. Keskeisillä aivojen välittäjäaineilla on satoja modulaattoreita, reseptoreja ja toisiolähettejä, joilla on geneettisiä polymorfismeja. Niitä opitaan tuntemaan jatkuvasti lisää. Osa näistä polymorfismeista altistaa psykiatrisille häiriöille ja osa vaikuttaa lääkevasteeseen. Psyykenlääkkeiden farmakogeneettiset tutkimukset kohdistuvatkin näiden mekanismien selvittämiseen. Toivottu päämäärä on kehittää kliinistä potilastyötä tekevien lääkäreiden käyttöön yksinkertainen laboratoriotesti, jonka avulla voidaan selvittää lääkevasteen kannalta merkittävä geeniprofiili ja täten valita yksilöllisesti sopiva psyykenlääkitys. Seuraavassa tarkastellaan psykoosilääkkeiden, mielialalääkkeiden ja ahdistuneisuuden lääkehoidon tehon ennustettavuutta erityisesti hoitomyöntyvyyden, lääkeainepitoisuuksien ja farmakogenetiikan valossa. Psykoosilääkkeet ja hoitomyöntyvyys Hoitomyöntyvyys vaikuttaa psykoosilääkkeiden tehoon monella eri mekanismilla. Keskeiset hoitomyöntyvyyteen vaikuttavat tekijät voidaan jaotella lääkkeisiin, potilaaseen ja hoitojärjestelmään liittyviin tekijöihin. Lääkkeisiin liittyvistä tekijöistä merkittävimpiä ovat vanhoja neurolepteja käytettäessä olleet haittavaikutukset (Kemp ym. 1996), erityisesti ekstrapyramidaalioireet (Buchanan 1992) ja näistä varsinkin akatisia ja akinesia. Myös subjektiiviset kokemukset lääkkeen vaikutuksesta ja asenteet lääkkeitä kohtaan (Fenton ym. 1997) ovat tärkeitä hoitomyöntyvyyden kannalta. Lääkkeen antotapakin voi vaikuttaa hoitomyöntyvyyteen. Tablettilääkitystä käytettäessä hoitomyöntyvyysongelmia esiintyy usein ylläpitohoidossa. Pitkävaikutteisia psykoosilääkeruiskeita saavien hoitomyöntyvyys, hoitovaste (Adams ym. 2001) ja asenteet lääkitystä kohtaan näyttäisivät olevan suotuisammat (Walburn ym. 2001). Toisen polven psykoosilääkkeet, kuten klotsapiini, risperidoni, olantsapiini ja ketiapiini, aiheuttavat vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia (Leucht ym. 1999, Geddes ym. 2000) kuin vanhat neuroleptit ja niillä on myönteistä vaikutusta myös kognitiivisten toimintojen häiriöihin (Keefe ym. 1999). Kuitenkin näyttö paremmasta hoitomyöntyvyydestä näitä lääkkeitä ylläpitohoidossa käytettäessä on vielä epäselvä (Young ym. 1999, Chakos ym. 2001). 46 E. Leinonen ym.

Potilaskohtaiset hoitomyöntyvyyteen vaikuttavat tekijät liittyvät sosiaaliseen asemaan, kuten hoitoa tukevaan perheilmapiiriin tai yksin asumiseen, päihteiden käyttöön, harhaluulo- tai maanispainotteiseen oirekuvaan ja kognitiivisten toimintojen häiriöihin. Puutteellinen sairaudentunne ennustaa huonoa hoitomyöntyvyyttä sekä skitsofrenia- (Amador ym. 1994) että bipolaarihäiriöpotilailla (Pini ym. 2001). Psykoosilääkkeiden pitoisuudet TAULUKKO 2. Lääkeainepitoisuuksia, joista voi olla hyötyä psyykenlääkkeen tehon ennustamisessa. Psykoosilääkkeet Vanhat neuroleptit haloperidoli: 15 50 nmol/l flufenatsiini: 3 8 nmol/l Toisen polven psykoosilääkkeet klotsapiini 1 200 1700 nmol/l (alaraja) Mielialan tasoittajat litium: 0,5 1,2 mmol/l Epilepsialääkkeet valproaatti 300 600 µmol/l karbamatsepiini 20 40 mmol/l Masennuslääkkeet Trisykliset nortriptyliini 200 600 nmol/l amitriptyliini 200 900 nmol/l Voiko vastetta psyykenlääkkeeseen ennustaa? Toistaiseksi ennusteeltaan erilaisia ja erilaista psykoosilääkehoitoa tarvitsevia skitsofreniapotilaita ei pystytä luotettavasti erottamaan toisistaan kliinisen kuvan tai biologisten merkkien perusteella. Muutamien vanhojen neuroleptien pitoisuuksien ja kliinisen vasteen suhteesta on esitetty arvioita. Esimerkiksi haloperidolilla ja flufenatsiinilla on esitetty olevan ns. terapeuttinen ikkuna eli sellainen alue seerumin lääkeainepitoisuudessa, jolla saadaan paras hoitovaste (taulukko 2) (Baldessarini ym. 1988, Javadil ym. 1991). Haloperidolipitoisuuden optimialue olisi tämän mukaan 15 50 nmol/l. Tulokset ovat kuitenkin osin ristiriitaisia, eikä edellä mainittujen lääkkeiden pitoisuusmäärityksistä ole kliinistä hyötyä kuin poikkeusta pauksissa. Vanhojen neuroleptien haittavaikutusten ja suurten lääkeainepitoisuuksien välillä on kohtalainen yhteys, mutta dopamiini 2 -reseptoreiden sitoutumisaste ennustaa luotettavammin sekä toivottuja lääkevaikutuksia että haittoja (Nyberg ym. 1995). Reseptorien salpausasteen toteamiseen tarvittavaa PET-tekniikkaa ei kuitenkaan vielä ole yleisessä kliinisessä käytössä. Ensimmäinen ns. epätyypillinen psykoosilääke on klotsapiini, joka on tehokas noin 30 50 %: lla skitsofreniapotilaista, jotka eivät hyödy vanhoista neurolepteista. Klotsapiini näyttää myös estävän skitsofreniapotilaiden relapseja noin kaksi kertaa tehokkaammin kuin vanhat neuroleptit. Jos potilas ei ole vastannut johonkin vanhoista neurolepteista, hänellä on 2,5-kertainen mahdollisuus hyötyä klotsapiinista verrattuna muihin (vanhoihin) neurolepteihin. Klotsapiinin hoitovaikutukset tulevat parhaiten esille nuorilla potilailla, jos lääkkeen käyttö aloitetaan pian sen jälkeen, kun potilas on todettu resistentiksi vanhoille neurolepteille. Painon nousun klotsapiini- ja myös olantsapiinihoidon aikana on esitetty ennustavan hyvää vastetta (Czobor ym. 2002). Seerumin klotsapiinipitoisuutta 1 200 1 700 nmol/l on pidetty hoitoalueen alarajana. Uusien toisen polven psykoosilääkkeiden (risperidoni, olantsapiini, ketiapiini) on esitetty lievittävän tehokkaammin kuin vanhat neuroleptit skitsofreniapotilaan ns. negatiivisia oireita (taantumista, passiivisuutta, vähätunteisuutta). Usein negatiivisista oireista kärsivät skitsofreniapotilaat ovat sairastaneet pitkään, eikä sairauteen, lääkehoitoon ja laitostumiseen liittyviä oireita ole aina helppoa erottaa toisistaan. Ei tiedetä tarkasti, kuinka suuri osa potilaista hyötyy oleellisesti, kun lääkitys vaihdetaan vanhasta neuroleptista johonkin edellä mainituista toisen polven psykoosilääkkeistä puhumattakaan, että yksilöllinen vaste pystyttäisiin ennustamaan. Kun psykoosilääke vaihdetaan toiseen, ei ole takeita siitä, että se olisi parempi kuin vanha. Eräiden tutkimusten mukaan kuitenkin risperidoni ja olantsapiini näyttävät ehkäisevän tehokkaammin skitsofreniapotilaiden relapseja 47

TAULUKKO 3. Perinnöllisiä polymorfismeja, joilla epäillään olevan merkitystä psyykenlääkkeiden tehon kannalta. Psykoosilääkkeet Vanhat neuroleptit dopamiini 2, COMT Toisen polven psykoosilääkkeet 5-HT2A, 5-HT2C, dopamiini 4, 5-HT6 Masennuslääkkeet serotoniinikuljettaja (5-HTT), tryptofaanihydroksylaasi, MAO-A, useat 5-HT-reseptorit, dopamiini 2, dopamiini 4, angiotensiiniä konvertoiva entsyymi apolipoproteiini E Ahdistuneisuushäiriöiden lääkkeet serotoniinikuljettaja (5-HTT), (pakko-oireinen häiriö serotonerginen lääkehoito) kuin haloperidoli (Hamilton ym. 2000, Csernansky ym. 2002). Millään toisen polven psykoosilääkkeellä ei ole osoitettu ns. terapeuttista aluetta. Psykoosilääkkeiden farmakogenetiikka Psykoosilääkkeiden tehoa on pyritty ennustamaan farmakogeneettisin keinoin. Tällöin tutkimukseen yksilötasolla saattaa kuitenkin liittyä merkittäviä eettisiä ongelmia, koska sopivan lääkityksen löytämiseksi tutkittu polymorfismi voi ennustaa myös potilaan sairauden kulkua (Morley ja Hall 2004). Vanhojen neuroleptien vaikutusten taustalla olevista geneettisistä tekijöistä lupaavimmat tulokset on saatu dopamiini 2 -reseptorigeenin ja COMT-geenin polymorfismien tutkimuksista (taulukko 3). D 2 -reseptorigeenin Taq1Apolymorfismin on todettu ennustavan hyvää vastetta haloperidoliin (Schafer ym. 2001). 5- HT2A: n 102-T/C-polymorfismin ja vanhojen neuroleptien tehon välillä saattaa olla yhteys (C/ C-genotyyppi huono hoitovaste) (Joober ym. 1999). COMT-entsyymi osallistuu dopamiinin metaboliaan, ja siitä tunnetaan polymorfismi (Val158Met), jonka met-muoto liittyy COMTentsyymin heikompaan aktiivisuuteen. Vähentyneen COMT- entsyymiaktiivisuuden genotyyppi on mahdollisesti yhteydessä vanhempien psykoosilääkkeiden huonompaan tehoon skitsofreniassa (Illi ym. 2003, Inada ym. 2003). Klotsapiinin tehoa on pyritty ennustamaan tutkimalla erityisesti niiden reseptorien geenejä, joihin klotsapiini vaikuttaa. Arranz ym. julkaisivat vuonna 2000 tutkimuksen, jonka tuloksen mukaan kuuden polymorfismin yhdistelmä (5-HT2A: 102-T/C ja His452Tyr, 5-HT2C: -330-GT/-244-CT ja Cys23Ser, 5-HTT ja H2: -1018-G/A) ennusti hyvää vastetta klotsapiiniin 76 %:lla potilaista. Valitettavasti klotsapiinilla, risperidonilla ja olantsapiinilla tehdyissä jatkotutkimuksissa tuloksia näiden kohdereseptorien geenien polymorfismien suhteen ei yleensä ole onnistuttu toistamaan ja joissakin tutkimuksissa tulokset ovat olleet jopa päinvastaisia (Ellingrod ym. 2002, Kerwin 2002, Lane ym. 2002). Arranzin ym. (1998) meta-analyysin mukaan kaksi 5- HT2A:n polymorfismia (102-T/C ja His452Tyr) olisivat yhteydessä klotsapiinin tehoon. Tätä nykyä tutkijoita kiinnostavat erityisesti D4- ja 5- HT6-reseptorigeenien vaihtelun merkitys toisen polven psykoosilääkkeiden vaikutuksen ennustamisessa (taulukko 3) (Kerwin 2002). Vaste masennuslääkkeisiin Tiettyjen piirteiden depression oirekuvassa (äkillinen alku, psykomotorinen hidastuminen) on esitetty ennustavan hyvää vastetta trisyklisiin masennuslääkkeisiin (TCA) (Joyce ja Paykel 1989). Sen sijaan ikä, sukupuoli tai siviilisääty eivät näytä ennakoivan vastetta. Lääkehoidon huonoon tulokseen voivat kuitenkin viitata mm. nuori sairastumisikä, samanaikainen ahdistuneisuushäiriö ja alkoholin käyttö (Fava ym. 1997). Masennuslääkkeet ja hoitomyöntyvyys Depressiossa hoitomyöntyvyysongelmat korostuvat nimenomaan ylläpitolääkityksen aikana (Maddox ym. 1994, Kobak ym. 2002). Akuutti- 48 E. Leinonen ym.

vaiheessa viivästynyt vaste lääkitykseen ja koetut haittaoireet ovat merkittäviä syitä lääkehoidon puutteelliseen toteutumiseen depressiopotilailla (Bull ym. 2002). Tärkeitä syitä puutteelliseen vasteeseen ovat riittämättömät lääkeannokset ja lääkehoidon liian lyhyt kesto (American Psych iatric Association 2000, Kennedy ym. 2002). Hoitoon liittyvillä negatiivisilla asenteilla ja heikolla sosiaalisella tukiverkostolla on kielteinen vaikutus depressiopotilaan hoitomyöntyvyyteen (Bull ym. 2002). Vaikean ahdistuneisuusoireiston ja päihderiippuvuuden on todettu heikentävän depressiopotilaan hoitomyöntyvyyttä (Haywood ym. 1995). Myös depression hoidossa potilaalle ja hänen läheisilleen annettu tuki sekä hoitoon liittyvä säännöllinen koulutus (psykoedukaatio) ja seuranta ovat lisänneet hoidossa pysyneiden osuutta (Keller ym. 2002). Edelleen keskustellaan siitä, ovatko vanhat TCA:t tehokkaampia kuin serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) kaikkein vaikeimpien depressioiden hoidossa (Nierenberg 1994). Lievempien depressioiden hoidossa SSRI-lääkkeiden hyötyhaittasuhde on nykytietämyksen mukaan parempi kuin TCA:lla. Myös venlafaksiinin (joka vaikuttaa keskushermostossa SSRI-lääkkeitä laajemmin) vaikutuksen on esitetty olevan nopeampi ja tehokkaampi kuin eräiden SSRI-lääkkeiden. Antidepressiivisen vaikutuksen on raportoitu alkavan nopeasti myös mirtatsapiinia käytettäessä (Leinonen ym. 1999). Masennuslääkkeiden pitoisuudet Monien trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuusmääritykset parantavat lääkehoidon onnistumisen todennäköisyyttä. Suomessa käytössä olevista valmisteista ainakin amitriptyliinin ja nortriptyliinin määrityksillä on kliinistä käyttöä. On arvioitu, että tekemällä asianmukaisesti TCA:n pitoisuusmäärityksiä voidaan lääkehoidon onnistumisen todennäköisyyttä lisätä jopa 80 %:iin hoidetuista potilaista. Nortriptyliinillä on kuvattu olevan ns. terapeuttinen ikkuna: paras hoitovaste saavutetaan, kun seerumin nor triptyliinipitoisuus on välillä 200 600 nmol/l (taulukko 2). SSRI-lääkkeiden (essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami) ja ns. kaksivaikutteisten masennuslääkkeiden (mirtatsapiini, venlafaksiini) osalta ei ole osoitettu selkeää elimistön lääkeainepitoisuuden ja hoitovasteen yhteyttä. Näillä lääkeryhmillä on lisäksi suuri terapeuttinen leveys ja haittavaikutuksia on odotettavissa vasta, kun tavanomainen pitoisuusalue ylittyy moninkertaisesti. Masennuslääkkeiden farmakogenetiikka Geneettiset erot maksan meta boloivien entsyymien (sytokromi P450, CYP) toiminnassa selittävät merkittävästi yksilöllistä vaihtelua masennuslääkkeiden pitoisuuksissa. Maksan sytokromientsyymeistä erityisesti CYP-2D6, CYP-3A4 ja CYP-2C19 ovat tärkeitä monien masennuslääkkeiden metaboliassa. Kliiniseen käyttöön maksan metaboloivien entsyymien genotyypitys ei ole yleistynyt, koska siitä saatava hyöty masennuslääkkeen valintaa varten on kovin rajallinen. Y D I N A S I A T Hoitotuloksen paras ennusmerkki psyykenlääkettä käytettäessä on mahdollinen aiempi vaste kyseiseen lääkkeeseen. Hoitomyöntyvyys on psyykenlääkehoidossa hyvin keskeinen vastetta ennustava tekijä. Tiettyjen psyykenlääkkeiden pitoisuuksilla on ennustearvoa vaikutuksen suhteen. Farmakogeneettisen psyykenlääketutkimuksen päämääränä on selvittää lääkevasteen kannalta merkittävä geeniprofiili, jonka perusteella voidaan valita yksilöllisesti sopiva lääkehoito. Voiko vastetta psyykenlääkkeeseen ennustaa? 49

Masennuslääkkeiden farmakodynamiikan geneettisen tutkimuksen merkittävimmät tulokset on liitetty serotoniininkuljettajageeniin (5-HTT), erityisesti sen ja fluvoksamiinivasteen väliseen yhteyteen (l-l genotyyppi hyvä hoitovaste) (Smeraldi ym. 1998). Tämän havainnon ovat sittemmin toistaneet muut tutkimusryhmät, mutta päinvastainenkin löydös on raportoitu (Kim ym. 2000). Viimeksi mainitussa tutkimuksessa 5- HTT-promoottorialueen (5-HTTLRP) alleelien suhteen s-s-homotsygooteilla oli parempi vaste fluoksetiiniin tai paroksetiiniin kuin l-s- tai l-lgenotyypeillä. Ero selittyy mahdollisesti kyseisten alleelien erilaisella jakaumalla eurooppalaisessa ja aasialaisessa väestössä. Muita tutkittuja masennuslääkkeiden vaikutukseen yhdistettyjä ehdokasgeenejä ovat mm. tryptofaanihydroksylaasin, monoamiinioksidaasi A:n (MAO-A), dopamiinireseptorien D 2 ja D 4, 5-HT-reseptorien sekä angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) geenit (taulukko 3). Tulokset näiden suhteen ovat olleet joko negatiivisia tai vasta alustavia. Mielialan tasoittajat ja hoitovaste Mielialan tasoittajista litiumin pitoisuuksien merkitys on kaikkien psyykenlääkkeiden pitoisuuksista keskeisin. Litiumilla on sekä antimaanista että antidepressiivistä vaikutusta, mutta se ehkäisee tehokkaammin manioita kuin depressioita. Tavoiteltu litiumpitoisuus riippuu potilaan iästä, mahdollisista somaattisista sairauksista ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaiheesta (taulukko 2). Akuutissa maniassa tai depressiossa pyritään noin pitoisuuteen 1 mmol/l kun taas ylläpitohoidossa riittävä suojavaikutus saadaan usein pitoisuuksilla 0,7 0,8 mmol/l. Kun seerumin litiumpitoisuus on alle 0,5 mmol/l, kaksisuuntaisen mielialahäiriön uusiutumisvaaran on todettu lisääntyvän. Valproaatin teho bipolaaridepressiossa on vaatimaton, mutta tämä lääke on tehokas manian hoidossa ja estossa. Seerumin valproaattipitoisuuden ja mielialaa tasaavan vaikutuksen välillä ei ole voitu osoittaa olevan suoraa riippuvuutta, mutta epilepsian hoidossa käytettyjä pitoisuuksia 300 600 µmol/l voidaan pitää viitteellisinä myös mielialahäiriöiden osalta. On viitteitä siitä, että kliininen vaste huononisi pitoisuuksilla alle 300 µmol/l ja haittavaikutukset lisääntyisivät oleellisesti pitoisuuksilla yli 900 µmol/l. Vaste ahdistuneisuuslääkkeisiin Lähes puoli vuosisataa kliinisessä käytössä olleet bentsodiatsepiinit lievittävät ahdistuneisuutta nopeasti ja tehokkaasti lähes kaikilla ahdistuneilla potilailla, jos lääkeannos on riittävä eikä toleranssia ole kehittynyt. Bentsodiatsepiinit vaikuttavat parhaiten oireisiin, joilla on akuutti alku ja selkeä yhteys stressiin. Kroonisessa käytössä niitä on tutkittu hyvin vähän. Tämän ryhmän lääkkeillä on suuri terapeuttinen leveys ja kliiniset vaikutukset ovat heikosti yhteydessä lääkeainepitoisuuksiin. Pidemmässä säännöllisessä käytössä potilaille kehittyy toleranssi ja osa heistä suurentaa annosta aikaisemman vaikutuksen palauttamiseksi. Mitään yksiselitteisiä kliinisiä hoitovastetta ennustavia tekijöitä ei ole pystytty esittämään. Yleisesti samanaikaiset muut psykiatriset häiriöt ja ahdistuneisuusoireiden vakavuus tai pitkä kesto viittaavat huonoon vasteeseen (Alarcon ym. 1993). Päihdeongelmaisilla ja persoonallisuushäiriöisillä tämän ryhmän lääkkeet aiheuttavat tunnetusti herkemmin ongelmia. Serotoniininkuljettajan promoottorigeenin polymorfismilla saattaa olla yhteyttä pakkotoimintojen ja tic-oireiden korjaantumiseen SSRI-lääkehoidossa (DiBella ym. 2002) (taulukko 3). Lopuksi Minkään psyykenlääkkeen yksilölle aiheuttamaa vastetta ei voida ennustaa. Hoidon onnistuminen on toisilla potilailla todennäköisempää kuin toisilla. Tiettyjä piirteitä potilaan kliinisessä kuvassa voidaan käyttää apuna, kun pyritään valitsemaan todennäköisimmin tehokas lääke juuri kyseiselle potilaalle. Joidenkin psyykenlääkkeiden kuten mielialan tasoittajien, vanhempien masennuslääkkeiden ja eräiden psykoosilääk- 50 E. Leinonen ym.

keiden pitoisuudet saattavat ennustaa vasteen todennäköisyyttä muutaman viikon päästä. Psyykenlääkkeiden metaboliaan ja farmakodynamiikkaan vaikuttavien geenien polymorfismit ovat parhaillaan laajan tutkimustyön kohteina, mutta niiden kliininen käyttöarvo on toistaiseksi vähäinen (Malhotra ym. 2004). Farmakogeneettisen tutkimuksen keskeisenä tavoitteena on löytää sellaisia geneettisiä vaihteluita, joiden avulla voidaan ennustaa, mistä lääkityksestä potilas parhaiten hyötyy. Tähän on vielä kuitenkin matkaa. Kirjallisuutta Adams CE, Fenton MK, Quraishi S, David AS. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia. Brit J Psychiatry 2001;179:290 9. Alarcon RD, Libb JW, Spitler D. A predictive study of obsessive-compulsive disorder response to clomipramine. J Clin Psychopharmacol 1993;13;210 3. Amador XF, Flaum M, Andreasen NC, ym. Awareness of illness in schizophrenia and schizoaffective and mood disorders. Arch Gen Psychiatry 1994;51:826 36. American Psychiatric Association Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (revision). Am J Psychiatry 2000;157:1 45. Arranz MJ, Munro J, Birkett J, ym. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000;355:1615 6. Arranz MJ, Munro J, Sham P, ym. Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and clozapine response. Schizophr Res 1998;32:93 9. Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. Significance of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychoses. Arch Gen Psychiatry 1988;45:79 91. Ballenger JC, Burrows G, Dupont R, ym. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from multicenter trial, I: efficacy in shortterm treatment. Arch Gen Psychiat 1988;45:413 22. Buchanan A. A two-year prospective study of treatment compliance in patients with schizophrenia. Psychol Med 1992;22:787 97. Bull SA, Hu XH, Hunkeler EM, ym. Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient physician communication. JAMA 2002;288:1403 9. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatmentresistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518 26. Czobor P, Volavka J, Sheitman B, ym. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response. A differential association. J Clin Psychopharmacol 2002;22:244 51. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, ym. A comparison of risperidone and haloperidol for prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002;346:16 22. DiBella D, Erzegovesi S, Cavallini MC, ym. Obsessive-compulsive disorder, 5 HTTLPR polymorphism and treatment response. Pharma cogenomics J 2002;2:176 81. Ellingrod VL, Perry PJ, Lund BC, ym. 5HT2A and 5HT2C receptor polymorphisms and predicting clinical response to olanzapine in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2002;22:622 4. Fava M, Uebelacker LA, Alpert JE, Nierenberg AA, Pava JA, Rosenbaum JF. Major depression subtypes and treatment response. Biol Psychol 1997;42:568 76. Fenton WS, Blyler CR, Heinssen RK. Determinants of medication compliance in schizophrenia: empirical and clinical findings. Schizophr Bull 1997;23:637 51. Gale C, Oakley-Browne M. Anxiety disorder. Extracts from»clinical evidence». BMJ 2000;321:1204 7. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and metaregression analysis. BMJ 2000;321:1371 6. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, ym. Functional outcomes in schizophrenia: a comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol 2000;15:245 55. Haywood TW, Kravitz HM, Grossman LS, Cavanaugh JL, Jr, Davis JM, Lewis DA. Predicting the»revolving door» phenomenon among patients with schizophrenic, schizoaffective, and affective disorders. Am J Psychiat 1995;152:856 61. Illi A, Mattila KM, Kampman O, ym. Catechol-O-methyltransferase and monoamine oxi-dase A genotypes and drug response to conventional neuroleptics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2003;23:429 34. Inada T, Nakamura A, Iijima Y. Relationship between catechol-o-methyltransferase polymorphism and treatment-resistant schizophrenia. Am J Med Genet 2003;120B:35 9. Javadil JI, Janicac PG, Holland D. Blood level monitoring of antipsychotics and antidepressants. Psychiat Med 1991;9:163 87. Joober R, Benkelfat C, Brisebois K, ym. T102C polymorphism in the 5HT2A gene and schizophrenia: relation to phenotype and drug response variability. J Psychiatr Neurosci 1999;24:141 6. Joyce PR, Paykel ES. Predictors of drug response in depression. Arch Gen Psyhciat 1989;46:89 99. Kampman O. Compliance in psychotic disorders (Psykoosi ja hoitomyöntyvyys). Acta Universitas Tamperensis 2003;941. http//acta.uta.fi Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999;25:201 22. Keller MB, Hirschfeld RM, Demyttenaere K, Baldwin DS. Optimizing outcomes in depression: focus on antidepressant compliance. Int Clin Psychopharm 2002;17:265 71. Kemp R, Hayward P, Applewhaite G, Everitt B, David A. Compliance therapy in psychotic patients: randomised controlled trial. BMJ 1996;312:345 9. Kennedy S, McIntyre R, Fallu A, Lam R. Pharmacotherapy to sustain the fully remitted state. J Psychiatr Neurosci 2002;27:269 80. Kerwin RW, Arranz MJ. Psychopharmacogenetics. Kirjassa: McGuffin P, MJ Owen MJ, Gottesman II, toim. Psychiatric Genetics and Genomics. Oxford University Press, 2002. Kim KD, Lim SW, Lee S, ym. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000;11:215 9. Kobak KA, Taylor L, Katzelnick DJ, Olson N, Clagnaz P, Henk HJ. Antidepressant medication management and Health Plan Employer Data Information Set (HEDIS) criteria: reasons for nonadherence. J Clin Psychiat 2002;63:727 32. Lane HY, Chang YC, Chiu CC, Chen ML, Hsieh MH, Chang WH. Association of risperidone treatment response with a polymorphism in the 5-HT(2A) reseptor gene. Am J Psychiat 2002;159:1593 5. Leinonen E. Uudet ja vanhat neuroleptit. Suom Lääkäril 1999(a);54:2131 4. Leinonen E. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttuva lääkehoito. Duodecim 1999(b);115:1911 7. Leinonen E, Lepola U, Koponen H. Masennuslääkitys päivystystilanteessa. Duodecim 2002;118:307 11. Leinonen E, Skarstain J, Behnke K, ym. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:329 37. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51 68. Maddox JC, Levi M, Thompson C. The compliance with antidepressants in general practice. J Psychopharmacol 1994;8:48 53. Malhotra AK, Murphy GM, Kennedy JL. Pharmacogenetics of psychotropic drug response. Am J Psychiatry 2004;161:780 96. Morley KI, Hall WD. Using pharmacogenetics and pharmacogenomics in the treatment of psychiatric disorders: some ethical and economic considerations. J Mol Med 2004;82:21 30. Nierenberg AA. The treatment of severe depression: is there an efficacy gap between SSRI and TCA antidepressant generations? J Clin Psychiatry 1994;55:55 9. Nyberg S, Farde L, Halldin C, Dahl ML, Bertilsson L. D2 dopamine receptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate. Am J Psychiatry 1995;152:173 8. Pini S, Cassano GB, Dell Osso L, Amador XF. Insight into illness in schizophrenia, schizoaffective disorder, and mood disorders with psychotic features. Am J Psychiatry 2001;158:122 5. Voiko vastetta psyykenlääkkeeseen ennustaa? 51

Schafer M, Rujescu D, Giegling I, ym. Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the dopamine D(2) receptor gene. Am J Psychiat 2001;158:802 4. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, Perez J, Catalano M. Polymorphism within the serotonin transporter and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatr 1998;3:508 11. Walburn J, Gray R, Gournay K, Quraishi S, David AS. Systematic review of patient and nurse attitudes to depot antipsychotic medication. Brit J Psychiat 2001;179:300 7. Young JL, Spitz RT, Hillbrand M, Daneri G. Medication adherence failure in schizophrenia: a forensic review of rates, reasons, treatments, and prospects. J Am Acad Psychiat Law 1999;27:426 44. ESA LEINONEN, professori, ylilääkäri esa.leinonen@pshp.fi SAMI ANTTILA, LL, erikoislääkäri, tutkija Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto ja Pirkanmaan sairaanhoitopiiri TAYS, psykiatrian toimiala 33380 Pitkäniemi OLLI KAMPMAN, LT, erikoislääkäri, apulaisopettaja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto ja Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri Seinäjoen keskussairaala 60220 Seinäjoki ARI ILLI, LT, erikoislääkäri, apulaisopettaja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto ja Kanta-Hämeen sairaanhoitopiiri Kanta-Hämeen keskussairaala 13530 Hämeenlinna 52