Syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia ovat

KÄYPÄ HOITO Matti Mänttäri Syvä laskimotromboosi on ensisijaisesti alaraajojen tauti. Kokeneen tutkijan suorittama kaikututkimus on luotettava menetelmä proksimaalisten tukosten kuvantamiseksi, mutta distaalisissa tukoksissa sen herkkyys huononee. Epäselvät löydökset on varmistettava venografialla. Lieväoireinen syvä laskimotromboosi hoidetaan pienimolekyylisellä hepariinilla ja varfariinilla. Hoito voidaan antaa myös polikliinisesti. Vaikeaoireisissa tapauksissa käytetään liuotushoitoa. Ensisijainen lääke on streptokinaasi, mutta alteplaasiakin voidaan käyttää. Mikäli laskimotromboosin vapaasti heiluva»häntä» on korkealla lonkkalaskimotasolla tai ylempänä, voidaan keuhkoembolian estämiseksi asettaa tilapäinen suodatin alaonttolaskimoon. Pysyvä suodatin asetetaan uusivassa keuhkoemboliassa tai jos potilaalla on antikoagulanttihoidon vasta-aiheita. Syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia ovat saman taudin ilmenemismuotoja, ja oireyhtymästä käytetäänkin englanninkielisessä kirjallisuudessa nykyisin nimeä venous thromboembolic disease. Arviot oireyhtymän esiintymistaajuudesta vaihtelevat tutkimuksesta toiseen. Tuoreen ruotsalaisen väestötason selvityksen mukaan miesten laskimotromboosin tai keuhkoembolian tai molempien kumulatiivinen vaara on 0.5 % 50 ikävuoteen ja 10.7 % 80 ikävuoteen mennessä (Hansson ym. 1997). Naisilla esiintymistaajuus on suurempi kuin miehillä. Valtaosa laskimotrombooseista esiintyy alaraajoissa, mutta hyytymiä tavataan myös yläraajojen laskimoissa sekä lantionpohjan ja kallonsisäisten laskimoiden alueella. Laskimoiden hyytymäsairaudelle altistavia perinnöllisiä vaaratekijöitä ovat fysiologisten antikoagulanttien (proteiinit S ja C sekä antitrombiini III) vajaus ja hyytymistekijä V:n geenivirheen aiheuttama APC-resistenssi, joista viimeksi mainittu on tavallisin. Perinnölliset vaaratekijät on syytä muistaa toistuvan ja harvinaisessa paikassa esiintyvän laskimotromboosin syyn selvittelyissä. Myös aikaisemmin laskimotromboosin sairastaneen henkilön vaara saada uusi tukos on moninkertainen verrattuna tromboosia sairastamattomaan. Hankinnaisista vaaratekijöistä keskeisimpiä ovat immobilisaatio, traumat, syöpäsairaudet ja fosfolipidivasta-aineet. Tupakoivien nuorten naisten ehkäisypillereiden käyttö on sekin altistava tekijä. Taudinmääritys Alaraajan syvän laskimotromboosin tavallisimmat kliiniset oireet ovat turvotus, kipu, pinnallisten laskimoiden laajeneminen ja Homansin oire. Jopa puolet syvistä laskimotrombooseista esiintyy kuitenkin ilman kliinisiä oireita, ja tällöin tautia osataan epäillä vasta keuhkoembolian ilmaantumisen jälkeen. Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina on muistettava traumat, lihasaitio-oireyhtymä sekä Bakerin kysta ja sen repeämä. Diagnoosi ja oikean hoidon valinta edellyttävät tukoksen kuvantamista. Kokeneen tutkijan suorittama laskimoiden kaikututkimus on luotettava menetelmä alaraajan proksimaalisten laskimotromboosien Duodecim 114: 577 581, 1998 577

osoittamiseen. Säären alueella menetelmän herkkyys on huonompi, eikä negatiivista löydöstä voida pitää täysin luotettavana. Kaikututkimus soveltuu myös yläraajan laskimotromboosin osoittamiseen. Kaikututkimuksen diagnostisina kriteereinä pidetään suonensisäisten kaikujen löytymistä, suonen kokoonpuristumattomuutta ja dopplertutkimuksella todettavaa virtauksen puuttumista. Tukoksen kuvantamisessa on aina pyrittävä selvittämään, kuinka pitkälle proksimaalisuuntaan hyytymän»häntä» ulottuu ja onko se vapaasti liikkuva vai kiinnittynyt suonen seinämään. Mikäli kaikulöydös on epävarma ja kliininen tromboosiepäily vahva, on diagnoosin varmistamiseksi tehtävä venografia. Nykyisten kuvantamistekniikoiden aiheuttama säderasitus on niin vähäinen, ettei edes raskaus ole vasta-aiheena. On lisäksi syytä muistaa, että alaraajojen tutkiminen hyytymän lähtökohdan etsimiseksi kuuluu keuhkoemboliapotilaan rutiinitutkimuksiin. Hoito Syvä laskimotromboosi hoidetaan ensi sijassa konservatiivisesti, mutta raajan vitaalisuutta uhkaava massiivinen tukos on kirurgisen hoidon (trombektomia) aihe. Hoidon tavoitteena on keuhkoembolian ja laskimoiden vajaatoiminnan ehkäisy. On tosin esitetty arvioita, että lähes puolet reiden alueen proksimaalisista trombooseista ja kolmannes säären alueen trombooseista olisi jo ennättänyt lähettää emboluksen ennen diagnoosin tekoa (Doyle ym. 1987). Oman käytäntömme mukaan kaikki löydetyt syvät laskimotromboosit hoidetaan, mutta pohkeen lihaslaskimoihin rajoittuvan tukoksen hoidosta ei ole saavutettu kansainvälistä yksimielisyyttä. Eräissä Keski-Euroopan maissa näitä tukoksia ei hoideta lainkaan emboliavaaran suhteellisen pienuuden takia, mutta tuore yhdysvaltalainen katsaus suosittaa kaikututkimuksen toistamista ja hoidon aloitusta ainakin silloin, kun tukos laajenee reiden alueelle (Ginsberg 1996). Laskimotromboosin hoito on totunnaisesti aloitettu sairaalassa, mutta Ruotsista on raportoitu kokemuksia avohoitoon nojaavasta hoitoketjusta. Diagnoosi on tehty sairaalassa polikliinisellä kaikututkimuksella tai venografialla. Mikäli tukos on rajoittunut nivussiteen alapuolelle eikä taudinkuva ole ollut komplisoitunut, potilas on saanut reseptillä pienimolekyylistä hepariinia ja tarvittavat ruiskut. Ruiskeista on huolehtinut potilas itse kotona (tai terveydenhoitaja). Oraalinen antikoagulanttihoito on aloitettu samalla, ja hepariinin käyttöä on jatkettu, kunnes tromboplastiiniaika (P-TT) on ollut hoitotasolla. Menettely on osoittautunut tehokkaaksi, turvalliseksi ja taloudelliseksi ja tuottanut 35 %:n kustannussäästön totunnaiseen sairaalahoitoon verrattuna (Hallert ja Blomqvist 1995, Lindmarker ja Holmström 1996). Vastaavaa järjestelmää on maassamme kokeiltu jo Keski-Suomessa. Antikoagulanttihoito Säären, reiden ja yläraajan alueelle rajoittuva lieväoireinen laskimotromboosi hoidetaan antikoagulanteilla eli hepariinilla ja varfariinilla. Hepariini estää hyytymistä sitoutumalla antitrombiini III:een. Tämä kompleksi puolestaan inaktivoi trombiinin. Hepariini ei kuitenkaan pysty vaikuttamaan reaktioon, mikäli trombiini on kiinnittynyt fibriiniin, kuten tapahtuu hyytymän pinnalla. Tämä seikka selittää ajoittaiset havainnot embolisaatiosta ja trombin koon kasvusta asianmukaisesta antikoagulanttihoidosta huolimatta. On myös hyvä muistaa, etteivät antikoagulantit suinkaan liuota hyytymää. Vasta elimistön oman fibrinolyyttisen järjestelmän aktivoituminen saa aikaan trombolyysin. Pienimolekyyliset valmisteet ovat syrjäyttäneet fraktioimattoman hepariinin laskimotromboosin hoidossa. Yksinkertainen anto, hyvä biologinen hyötyosuus, laboratorioseurannan tarpeettomuus ja vähäiset sivuvaikutukset ovat johtaneet tähän kehitykseen. Pienimolekyylisen hepariinin käyttö vähentää Lensingin ym. (1995) meta-analyysin mukaan tromboembolisia komplikaatioita jopa 53 % (95 %:n luottamusväli 18 73 %), merkitseviä vuotokomplikaatioita 68 % (31 85 %) ja kuolleisuutta 47 % (10 69 %) fraktioimattomaan hepariiniin verrattuna. Eri valmisteiden välillä on eroja molekyylipainoissa (4 200 6 000 daltonia) ja tehossa aktivoituneita tekijöitä Xa ja IIa (trombiini) vastaan (Xa/IIa-suhde 1.9 3.6), mutta erojen kliininen merkitys laskimotromboosin hoi- 578 M. Mänttäri

T a u l u k k o 1. Markkinoillamme olevat laskimotromboosin hoitoon soveltuvat pienimolekyyliset hepariinivalmisteet. Hepariini dossa on toistaiseksi epäselvä. Taulukossa 1 on lueteltu markkinoillamme olevat pienimolekyyliset hepariinit, joiden käyttöaiheeksi on vuoden 1997 Pharmaca Fennicassa mainittu laskimotromboosin hoito. Samanaikaisesti hepariinihoidon kanssa aloitetaan oraalinen antikoagulanttihoito varfariinilla. Poikkeuksena on raskauden aikainen syvä laskimotromboosi, joka hoidetaan pelkästään (pienimolekyylisellä) hepariinilla. Varfariinihoidon tehoa ja turvallisuutta seurataan P-TT-mittauksella. Tulokset on totunnaisesti ilmoitettu hyytymisaktiivisuutena (%), jolloin hoitoalueet ovat reagenssikohtaisia (Thrombotest 5 15 %, Stago Prothrombin Complex Assay, SPA 10 25 % ja Nycotest PT 10 25 %). Suurin osa laboratorioista ilmoittaa jo aktiivisuuden rinnalla INR-arvon (international normalized ratio), joka laskennallisena suureena poistaa P-TT-mittauksista reagenssikohtaiset erot antikoagulanttihoidon seurantavaiheessa. Suomessakin on syytä siirtyä käyttämään tätä tromboplastiiniajan määritystapaa. INR-arvon käyttö on tuonut esiin, että maassamme on noudatettu kireämpää hoitolinjaa kuin nykyiset kansainväliset suositukset edellyttävät. Tavanomaisen P-TT-arvon (%) ja INR-arvon välinen yhteys on käänteinen mutta ei lineaarinen (Syrjälä, tässä numerossa). Mikäli lähtötilanteen INR-arvo on viitealueella eli alle 1.2 (tavanomainen P-TT lähellä 100 %:a), aloitetaan hoito antamalla varfariinia 10 mg/vrk kolmen vuorokauden ajan. Alkuannosta pienennetään tarpeen mukaan. Neljäntenä vuorokautena INR mitataan uudestaan ja arvioidaan varfariinin jatkoannos. Hepariinihoitoa jatketaan, kunnes varfariinin vaikutuksesta INR on asettunut hoitotasolle 2.0 3.0, kuitenkin vähintään viiden vuorokauden ajan. Mikäli taudin ensimmäinen manifestaatio rajoittuu säären alueelle, riittää tavallisesti kolmen kuukauden hoito. Jos tällaisen matalan tukoksen taustalla on trauma tai ortopedinen toimenpide, voidaan tyytyä kuuden viikon hoitoon, mikäli mobilisaatio voidaan toteuttaa ennen antikoagulanttihoidon lopettamista. Proksimaalisemmalla alueella sijaitsevassa tromboosissa ja erityisesti jos potilaalla on keuhkoembolia suositellaan kuuden kuukauden hoitoa. Alaraajan uusivan laskimotromboosin antikoagulanttihoidon kestoksi suositellaan kahta vuotta, ja uusivassa keuhkoemboliassa hoidon on syytä olla elinikäinen. Ensimmäisen yläraajatromboosin antikoagulanttihoidon kesto on 3 6 kuukautta, ja jokainen tapaus on arvioitava erikseen. Elinikäistä antikoagulanttihoitoa tarvitaan, jos tukoksen syntyyn ovat olleet myötävaikuttamassa anatominen tai muu ahtauma, jota ei voida poistaa (esimerkiksi tahdistinjohto), fysiologisten antikoagulanttien vajaus, APC-resistenssi tai fosfolipidivasta-aineet. Myös syöpäpotilaan syvän laskimotromboosin antikoagulanttihoito on mikäli mahdollista elinikäinen. Liuotushoito Ihonalainen annos laskimotromboosin hoidossa (KY = anti-xa-yksikkö) Daltepariini 100 KY/kg x 2 tai 200 KY/kg x 1 Enoksapariini 1 mg/kg x 2 Nadropariini 95 KY/kg x 2 Tintsapariini 175 KY/kg x 1 Sekä ylä- että alaraajan (reiden yläosa ja sitä proksimaalisemmat alueet) vaikeaoireiset laskimotromboosit on syytä hoitaa trombolyysillä, mikäli tukos on tuore (alle 5 vrk), eikä liuotukselle ole vasta-aiheita. Vasta-aiheista tärkeimmät ovat tuore kallonsisäinen vuoto, neurokirurginen toimenpide ja vuotava vatsahaava. Liuotushoidon käyttö vatsan alueen ja rintaelinleikkauksen jälkeisissä tromboembolioissa on arvioitava tapauskohtaisesti. Vuotovaaraa lisäävät muun muassa potilaan korkea ikä, maksan toimintahäiriö, veren hyytymisjärjestelmään vaikuttaneiden lääkkeiden käyttö ja verihiutaleiden puutos. Mahdollisuus vuodon tyrehdyttämiseen on myös otettava huomioon. On viitteitä siitä, että liuotushoitoa saaneilla potilailla esiintyy vähemmän laskimoiden vajaatoimintaa verrattuna ainoastaan antikoagulanttihoitoa saaneisiin. 579

Liuotushoidossa käytetään ensisijaisesti streptokinaasia. Allergisten reaktioiden ehkäisemiseksi ja vasta-ainetuotannon hillitsemiseksi hoito annetaan kortisonisuojassa (prednisonia 10 mg x 4 ensimmäisenä hoitopäivänä, 10 mg x 3 toisena ja 10 mg x 2 kolmantena). Mahalaukun suojaksi aletaan samalla antaa happopumpun salpaajaa. Streptokinaasin aloitusannos on 250 000 KY 30 minuutin infuusiona, minkä jälkeen hoitoa jatketaan infuusionopeudella 100 000 KY/h. Hoidon teho edellyttää»systeemistä lyyttistä vaikutusta», jonka merkkinä plasman fibrinogeenipitoisuus vähenee yli 50 % verrattuna lähtötilanteeseen. Mikäli fibrinogeenipitoisuutta ei pystytä mittaamaan, tehoa voidaan arvioida plasman aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (P-APTT) avulla. Mittausajan piteneminen yli 50 % lähtötilanteesta on merkkinä riittävästä vaikutuksesta. Mikäli P-APTT on mittausalueen ulkopuolella (> 180 sekuntia) merkkinä liiallisesta vaikutuksesta, pidetään hoidossa vähintään kahden tunnin tauko ja sitä jatketaan puolitetulla annoksella (50 000 KY/h), kun P-APTT on taas mittausalueella. Liuotusta jatketaan oireiden mukaan aina 72 tuntiin saakka. Pitkä liuotushoito lisää komplikaatioiden vaaraa, ja tarkka laboratorioseuranta takaa sekä tehon että turvallisuuden. Pienimolekyylisen hepariinin ja oraalisen antikoagulantin anto aloitetaan edellä kuvatuin periaattein, kun P-APTT on 60 70 sekuntia. Tämä raja-arvo on noin kaksinkertainen viitealueen ylärajaan verrattuna. Jos potilas on saanut aikaisemmin streptokinaasia, voidaan liuotushoito harkinnan mukaan toteuttaa alteplaasilla. Muista markkinoillamme olevista lääkkeistä ei ole tutkimustietoa. Alteplaasin annossuositus on muokattu arvostetun työryhmän julkaisusta (Marder ym. 1992). Alkuannoksena infusoidaan 4 µg/kg/min kahden tunnin ajan, ja hoitoa jatketaan annoksella 1 µg/ kg/min aina 36 tuntiin asti. Syvän laskimotromboosin hoito ei ole alteplaasin virallinen käyttöaihe, joten liuotushoidon aiheet ja vasta-aiheet on punnittava erityisen tarkasti. Laboratorioseurannassa noudatetaan edellä kuvattuja periaatteita. Alteplaasilääkityksen jälkeinen antikoagulanttihoito aloitetaan myös pienimolekyylisellä hepariinilla kaksi tuntia ennen liuotushoidon lopettamista, mikäli P-APTT ei ole mittausalueen ulkopuolella. Keuhkoembolian mekaaninen estäminen Jos tuoreen laskimotromboosin»häntä» sijaitsee alaonttolaskimossa tai korkealla lonkkalaskimotasolla ja liikkuu vapaasti, on harkittava tilapäisen suodattimen asettamista keuhkoembolian ehkäisemiseksi. Theryn ym. (1990) ranskalaisessa tutkimuksessa havaittiin 16:lla 65 potilaasta (25 %) suodattimen pyydystämä hyytymä vuorokauden kuluttua liuotushoidon aloituksesta. Niistä 75 % tavattiin potilailla, joilla laskimotromboosin»häntä» oli todettu vapaasti liikkuvaksi. Suodatin asennetaan siten, että erikoisvalmisteinen katetri viedään läpivalaisukontrollissa kaulan syvien laskimoiden tai solislaskimon kautta alaonttolaskimoon yleensä munuaislaskimotason alapuolelle. Katetrista avautuu metallilangoista koostuva sipulimainen suodatin, joka pyydystää liikkeelle lähtevät hyytymät ennen niiden pääsyä keuhkovaltimoihin. Liuotushoito ei ole esteenä suodattimen asentamiselle. Pysyvän suodattimen asentaminen tulee kyseeseen, mikäli keuhkoembolia on uusinut asianmukaisesta hoidosta huolimatta tai potilaalla on antikoagulanttihoidon vasta-aiheita. Muu hoito Vallitsevan käsityksen mukaan alaraajan vähäoireinen laskimotromboosi ei vaadi immobilisaatiota. Eräissä kirurgisissa yksiköissä on ollut tapana tukea sairastunutta alaraajaa elastisilla siteillä (sukalla) hoidon alkuvaiheessa, mutta sisätautiyksiköissä tätä hoitomenetelmää ei ole yleensä käytetty. Posttromboottinen oireyhtymä on syvän laskimotromboosin myöhäiskomplikaatio. Sen taudinkuvaan kuuluvat (ala)raajan väsyminen, turvotukset, kivut, pinnalliset flebiitit, pigmentaatio ja pahimmassa tapauksessa laskimoperäinen säärihaava. Aikaisemman käsityksen mukaan tämän komplikaation kehittyminen vie vuosia, mutta tuore hollantilaistutkimus osoittaa, että posttromboottinen oireyhtymä kehittyy jo kahden vuoden kuluessa jopa 60 %:lle potilaista alaraajan 580 M. Mänttäri

proksimaalisen syvän laskimotukoksen jälkeen. Mittojen mukaan valmistettu tukisukka, jossa puristuspaine vähenee nilkasta säären yläosaan, näyttäisi vähentävän posttromboottisen oireyhtymän esiintymistä 50 %:lla kahden vuoden käytön aikana (Brandjers ym. 1997). Lopuksi Liuotushoidon kehittyminen uusien katetrien myötä sallii tulevaisuudessa hyytymän täsmähoidon paikallisella trombolyysillä. Suonen kokoon painumista ja tukkeutumista ehkäisevät stentit ovat jo jokapäiväisessä käytössä valtimopuolella, mutta niiden käyttökelpoisuus ja turvallisuus laskimopuolella ovat vielä tutkimusten kohteena. Valtaosa laskimotrombooseista hoidetaan kuitenkin toistaiseksi antikoagulanteilla, joten polikliinisen hoidon ja myöhäiskomplikaatioiden ehkäisyn kehittäminen asettavat sairaalan ja avoterveydenhuollon yhteistyölle selvän haasteen. Kirjallisuutta Brandjers D P M, Buller H R, Heijboer H, ym. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 759 62. Doyle D J, Turpie M B, Hirsh J, ym. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep vein thrombosis. Ann Intern Med 1987; 107: 441 5. Ginsberg J S. Management of venous thromboembolism. N Engl J Med 1996; 335: 1816 28. Hallert C, Blomqvist K. Förenklad trombosbehandling i öppen vård. Lågmolekylärt heparin subkutant i en daglig dos. Läkartidningen 1995; 92: 3011 3. Hansson P-O, Welin L, Tibblin G, ym. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997; 157: 1665 70. Lindmarker P, Holmström M. Use of low molecular weight heparin (dalteparin), once daily, for the treatment of deep venous thrombosis. A feasibility and health economic study in an outpatient setting. J Intern Med 1996; 240: 395 401. Lensing A W A, Prins M H, Davidson B L, ym. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995; 155: 601 7. Marder V J, Brenner B, Totterman S, ym. Comparison of dosage schedules of rt-pa in the treatment of proximal deep vein thrombosis. J Lab Clin Med 1992; 119: 485 95. Thery C, Asseman P, Amrouni N, ym. Use of a new removable vena cava filter in order to prevent pulmonary embolism in patients submitted to thrombolysis. Eur Heart J 1990; 11: 334 41. MATTI MÄNTTÄRI, dosentti, apulaisylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka, päivystysalue Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 1.10.1997 581