Naishormonit, Kuukautiskierron säätely dos. Leila Unkila-Kallio Gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri HYKS NaLa, Naistenklinikka 21.3.2013
TAVOITTEET Ymmärtää munasarjahormonien merkitys ja niiden säätely naisen elinkaaressa kuukautiskierron eri vaiheet ja niiden säätely munasarjatoimintaa säätelevien lääkeryhmien periaatteita
Tytöstä naiseksi?
TYTÖN PUBERTEETTI Transitio lisääntymiskykyiseksi yksilöksi Sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien ilmaantuminen Kasvuspurtti Aivojen kypsyminen
Puberteettikehityksen vaiheet ADRENARKE Lisämunuaiskuoren hormonitoiminnan käynnistyminen (hienhaju, pubarke,ihon rasvoittuminen) TELARKE Rintojen kasvu, estrogeenivaikutus MENARKE Kuukautisten alkaminen, estrogeenivaikutus
Tannerin luokitus ja puberteettikehityksen aikataulu P2 M1 M2 P3 P4 M3 M4 P5 M5 ADRENARKE TELARKE
Kuukautiskierron hormonit Hypotalamus GnRH-neuronit - GnRH Hypofyysi gonadotrooppisolut - Gonadotropiinit FSH, follikkelia (munarakkulaa) stimuloiva hormoni LH, luteinisoiva hormon Munasarja: Estrogeeni Progesteroni Androgeenit Inhibiini Aktiviini
Naishormonien tehtävä kuukautiskierron, raskauden säätely Munasarja, kohtu, emättimen limakalvo Vaikuttaa muissa kohdekudoksissa rintarauhanen verisuonet, endoteeli luu aivot iho jne
Miten puberteetti ja munasarjan toiminta käynnistyy?
Puberteetin käynnistyminen Mekanismia ei tarkkaan tunneta GnHR-inhibition poistuminen geneettiset tekijät Ravitsemustila Valon määrä Hypotalamus-hypofyysi-ovario akseli
Hypotalamus-aivolisäkesäätely puberteetissa
GnRH, dekapeptidi v 1971 synteesi hypotalamuksen neuroneissa aksonit ympäröivät aivolis.kapillaareja jarruttavia GABA, NPY, TGFa, opioidit, CRH stimuloivia NA, Kisspeptiinit GRP54-reseptorin aktivoituminen ja GnRH eritys Menarke edellyttää myös tiettyä rasvaprosenttia / BMI/ metabolista tilaa Leptiini permissiivinen?
GnRH:n pulssittainen eritys tärkeä: Knobilin koe
BMI:n vaikutus menarkeikään
GnRH-pulsaatio sukupuolisessa kypsymisessä GNRH:n suora mittaaminen mahdotonta sen indusoimat LH-pulssit siihen verrannollisia
Kuukautiskierron palautesäätely
FSH ja LH FSH -alayksikkö 117 ah Sokeriosat muokkaavat biologisia ominaisuuksia 1/2 ~ 4 tuntia Eritystä modifioi T 1/2 Glykoproteiini dimeerejä, sama -alayksikkö (92 aminohappoa) Eritys aivolisäkkeest kkeestä edellyttää GnRH pulssit Estrogeenit Progesteroni ja progestiinit Inhibiini LH -alayksikkö 121 ah T 1/2 ~ 1 tunti Eritystä modifioi Estrogeenit Progesteroni ja progestiinit
FSH:n tehtävät Thekasolut Granuloosasolut Proliferaatio Aromataasi entsyymin induktio FSH-reseptorin induktio LH-reseptorin induktio theca soluihin Follikkelin kasvu ja E 2 tuotanto Valmistaa ovulaatioon Granulosasolut
Thekasolut LH:n tehtävät Teekkasolut Estrogeenisynteesin esiasteiden (androstenedione ja testosteroni) tuotanto Follikkeli Munasolun meioosin jatkuminen ennen ovulaatiota Ovulaatio - follikkelin seinämän rupturoituminen Luteaalisolut Progesteronituotannon sääs äätely Granulosasolut
Munasarja(t) ja hormonit
Kaksi solua, kaksi gonadotropiinia -teoria LH stimuloi teekkasolujen A-tuotantoa FSH indusoi aromataasin granuloosasoluun A -> > E 2 synteesi Thekasolu Granulosasolu
Estrogeenit Estroni, E 1 androstendionin perifeerinen konversio rasvakudoksessa maksa Estradioli, E 2 munasarjan granulosasolut tehokkain estrogeeni Estrioli, E 3 istukka fertiili-ikäinen E 2 90%, E 1 10% raskaus E 2, E 3 menopausaalinen E 1 pääasiassa tasoa nostaa lihavuus per oraalinen E 2
E 2 :n tehtävät kuukautiskierron sääs äätelyssä Hypofyysi aivolisäke FSH-erityksen negative feedback Positiivinen feedback erik. LH-eritykseen keskikierrossa Follikkeli Granuloosasolujen proliferaatio Johtofollikkelin GC:t lisää ääntyvät t 10 5 -> > 10 7 Endometrium Proliferaatio ja vaskularisaatio
Progesteroni (P) Luteiinisolujen tuottama C21-steroidi Lähtöaineena LDL-partikkeleiden kolesteroli LH stimuloi synteesiä luteaalivaiheessa, hcg alkuraskaudessa
Progesteronin tehtävät Aivolisäke ke-hypofyysi Keskikierron LH-pulssin modifikaatio GnRH-erityksen sääs äätö luteaalivaiheessa Munasarja Granuloosa solujen luteinisaatio Endometrium Sekretoriset muutokset Mahdollistaa implantaation Raskauden ylläpito
Inhibiini Proteiini heterodimeeri Koostuu ja -alayksiköistä -alayksiköstä A ja B alalajit Inhibiini A ( ( A ) ja inhibiini B ( ( B ) Aktiviini on inhibiinin sukulainen Koostuu kahdesta -alayksiköstä (A, AB ja B) Endokriininen merkitys epäselv selvä Parakriinisia rooleja kuvattu
Inhibiinin merkitys Granuloosa, teekka- ja luteiinisolut tuottavat LH ja FSH stimuloivat inhibiinisynteesiä Inhibiini B estää aivolisäkkeen FSH eritystä Munasarjan follikkelipääoman mittari -> > Follikkelit menopaussissa -> inhibiini -> > FSH
Naisen androgeenit Testosteroni 5-10% miehen tasoista 25% munasarjasta 25% lisämunuaisista 50% perifeerisissä kudoksista Androstendionista 50% munasarjasta 50% lisämunuaisista DHEA-S lisämunuaisista
Kuukautiskierron funktio Tuottaa ja vapauttaa kypsä munasolu kuukausittain hedelmöityst itystä varten Luoda endokriininen ympärist ristö,, joka mahdollistaa lisää ääntymisen: munasolun hedelmöittymisen, alkion kiinnittymisen (implantaation) kohtuun sekä sikiön n kehityksen HYPOTALAMUS GnRH primaari munarakkula AIVOLISÄKE FSH, LH Graafin follikkeli corpus luteum Ovulaatio munasolu 120-140um
Kuukautiskierron vaiheet 1 Ovulation Periodi. P Duraatio, D v.m.
Kuukautiskierron vaiheet 2 Kierron pituus P 28 (21-35pv) kierron päivä / period day (kp/pd) Ovarian cycle Follikulaarivaihe pd 1-14 Ovulaatio pd14-15 Luteaalivaihe pd 15-28 Endometrial cycle Kuukautisvuoto pd 1-3-7 Proliferaatiovaihe pd 4-7 -14 Sekreetiovaihe pd 15-28
Kuukautiskierron säätely GnRH-neuronit GnRHpulsaatio Gonadotropiinien pulsaatio FSH ja LH follikulaarivaihe / 90 min luteaalivaihe / 100-200 min PALAUTESÄÄTELY OVARIOSTA estradioli (granulosasolut) progesteroni (luteaalisolut) inhibiini (granulosasolut)
Ovarian cycle
Kierron päivp ivät t (PD) 1-71 Selektio Aivolisäke FSH houkuttelee useita follikkeleita lopulliseen kypsymiseen Kohoava E 2 johtaa FSH tason laskuun PD 5. alkaen Munasarja Johtofollikkeli valikoitunut PD 7 mennessä Suurin herkkyys FSH:lle E 2 synteesi ja GC:n proliferaatio
PD 7-147 - Dominanssi Munasarja Johtofollikkelin kasvu jatkuu Teekka-solujen verisuonitus ja LH reseptorit Aivolisäke A-substraatin saatavuus E 2 -synteesille varmistuu Negatiivinen palaute - nouseva E 2 laskee FSH:ta Positiivinen palaute - koholla oleva E 2 laukaisee LH-erityksen S- E 2 >200 pg/ml (700 pmol/l) > 48 tunnin ajan
Keskikierto - Ovulaatio Aivolisäke E 2 laukaisee keskikierron LH/FSH erityksen P hienosäätää LH-piikin kesto ~ 24 tuntia Munasarja Johtofollikkelin seinämä repeytyy Proteolyyttiset entsyymit, PG:t ~ 36 tuntia LH-piikin jälkeen Granuloosasolujen verisuonitus Granulosa-luteaali luteaali-solut
LH-piikki ja Ovulaatio
PD 14-28 - Luteaalivaihe Munasarja Granuloosasolut verisuonittuvat KELTARAUHANEN Elinikä 14±2 2 vrk Tuottaa E 2, P ja inhibiini A FSH:n tuotanto Aivolisäke LH ylläpit pitää keltarauhasta ja P tuotantoa FSH ja follikkelin kehitys supressiossa FSH lähteel pd 26 nousuun, jos ei raskautta
Luteaalivaihe 14 vrk pd 15-28 corpus luteum
Kuukautiskierto ja peruslämpö
Endometriumin kierto Proliferaatiovaihe E 2 stimuloi em kasvua ja verisuonitusta Sekreetiovaihe P aiheuttaa sekretoriset muutokset E 2 :n valmistelemassa endometriumissa P tason lasku loppukierrossa PG tasot- vasokonstriktio Kudosnekroosi ja kuukautisvuoto
Endometrium 2 pv ovulaation jälkeen Endometrium 6 pv ovulaation jälkeen implantation window Endometrium 9 pv ovulaation jälkeen
lisääntymisiästä menopaussiin
Munasolut ja ikä 1 miljoona 400 000 MUNASOLUMÄÄRÄ sikiöaika us. milj. 1000 SYNTYMÄ HEDELMÄLLINEN AIKA MENOPAUSSI MENARKE
Preantraalisesta preovulatoriseksi follikkeliksi AMH, antimülleriaaninen hormoni estää FSH:n vaikutusta preantraalisissa soluissa FSH-riippuvainen kasvu selektio atresia - apoptoosi
Kuukautiskierron pituus menarkesta menopaussiin
Kuukautiskierron lääkkeellinen säätely
HORMONILÄÄ ÄÄKKEET GnRH-analogit (agonistit / antagonistit) Gonadotropiinierityksen jarruttaminen Pulsittainen vs jatkuva annostelu Lapsettomuuden ja eräiden sukuhormoni- riippuvaisten tautien hoito Esim. vaikea endometrioosi, prostata CA Gonadotropiinit (LH / FSH / hmg / hcg) Eristettyjä tai geenitekniikalla tehtyjä Lapsettomuushoidot Ovulaatioinduktio, IVF
Kuukautiskierron lääl ääkkeellinen säätely, jatkuu... Estrogeenireseptori ligandit Estrogeenit Raskauden ehkäisy, hormonikorvaushoito Puberteetin induktio Antiestrogeenit Klomifeeni - lapsettomuuden hoito Tamoksifeeni rintasyöpä Progesteronireseptori ligandit Progestiinit Raskauden ehkäisy, HT, vuotohäiri iriöt Puberteetin induktio Antiprogestiinit Raskauden keskeytys
Ehkäisypillerit Yhdistelmäehk ehkäisypillerit Sekä E:tä että P:tä Vaikutus: 1. Ovulaation esto, 2. Endometrium 3. Cx-lima Progestiinipillerit Vain P:tä Vaikutus: 1. Cx-lima, 2. Ovulaation esto Muu progestiiniehkäisy isy - implantaatit
Yhdistelmäehk ehkäisypillerit (COC) sisält ltävät: t: Estrogeenia Etinyyliestradioli (EE 2 ) tavallisin Monella tavoin luonnon E 2 :ta potentimpaa Progestiinia = synteettistä progesteronianalogia Useita eri molekyylejä Suomessa ehkäisyk isykäytössä levonorgestreeli, gestodeeni, desogestreeli, norgestimaatti, syproteroniasetaatti, drospirenoni, dienogesti, nomegestroli
Kuinka yhdistelmäpilleri vaikuttaa Progestiini Estää ovulaation Endometriumin sekretoriset muutokset Vaikutukset kohdunkaulan limaan Estrogeeni Potentoi progestiinin FSH-supressioa Stabiloi endometriumin
Syventäviä? Ota yhteys: etunimi.sukunimi@hus.fi Opetushoitaja Terhi Alanen kliininen opettaja Vedran Stefanovic Professorit Juha Tapanainen Jorma Paavonen Aila Tiitinen
Kiitos & tervetuloa L5 naisten kurssille 2015-16!