Pään ja kaulan syövät: Kenelle ja miksi? Aaro Turunen, evahl, HLT TYKS Suu- ja leukasairauksien klinikka, leukakirurgia

Suomen Syöpärekisteri 2019: Etenkin kielen ja suunielun syövät ovat yleistymässä.

Kielisyövän esiintyvyys on noussut 10 vuoden aikana 1.25% vuodessa Samalla suunielun syövät ovat yleistyneet 9.9% vuodessa. (Engholm 2010) Sama trendi on havaittavissa mm.saksassa (Tinhofer 2015) Syy tähän on suurelta osin tuntematon.

Mikä on syöpäsolu?

8 Jakaantumis signaloinnin jatkaminen 10. 1. Kasvurajoitteiden välttely Energiaaineenvaihdunnan säätely 9. 2. Immuniteetin välttely Solukuoleman vastustus 8. Syöpä solu 3. Immortaliteetti Genomin instabiliteetti ja mutaatiot 7. 4. Tuumoria edistävä inflammaatio Angiogeneesi 6. 5. Invaasio ja metastaasi Modified from Hanahan & Weinberg 2011 The Landmarks of Cancer

Suusyövän tyypillisimpiä mutaatioita p53, prb, Caspase 8, CDKN2A (p16), cyclin D1, EGFR (epidermal growth factor receptor),pi3k, PTEN, NOTCH1 ja SMAD4 (Stransky 2011, Martin 2014). On esitetty että HNSCC esiintyy ainakin kolmella eri geeniekspressiokaavalla: HPV:n aiheuttamat HPV-negatiiviset joissa on- ja HPV-negatiiviset joissa ei ole kopiomäärän muutoksia (Leemans et al. 2018). Lisäksi, mahdollinen tulehdukseen liittyvä suusyöpätyyppi on kuvattu (Brennan et al. 2017)

Suusyövän molekyyligenetiikkaa

Miten suusyöpä syntyy?

Miksi syöpä kehittyy?

Karsinogeenit Aineita jotka pystyvät aiheuttamaan solun DNA vaurioita ja siten johtamaan syövän syntyyn. Vaihtoehtoisesti ne voivat vaikuttaa metabolisiin prosesseihin tai emittoimansa säteilyn kautta. Kokarsinogeeni on aine tai mikrobi joka ei itsessään aiheuta syöpää mutta yhdessä muiden karsinogeenien kanssa se lisää niiden vaikutusta.

Säteilyn vaikutus DNA vaurio Ensimmäinen säteilyn aiheuttama syöpä oli ihon levyepiteelikarsinooma. Leukemiaa ja sittemmin kilpirauhaskarsinoomaa havaittiin säteilytyöntekijöillä 1900 luvun alussa. Vasta 70-luvulla asiaa kyettiin tutkimaan soluviljelymalleilla. Ydinaseet ihosyövät, leukemia Säteilyn biologinen vaikutus tapahtuu pääosin DNA vaurion kautta. Sanotaan että 1 maligni tuumori kehittyy joka 2000000. PTG kuvan jälkeen. Suomessa näitä otetaan 400000/v.

Säteilyn vaikutus Ionisoiva säteily voi vaikuttaa molekyyliin suoraan, kuten α säteily tai muu hiukkassäteily, Säteilyn epäsuora vaikutus tuottaa happiradikaaleja osuessaan kudoksen veteen. Happiradikaalit diffuusion kautta leviävät kudoksessa ja vahingoittavat molekyylejä. Antioksidantit kuten C tai E vitamiinit voivat reagoida vapaiden radikaalien kanssa ja siten suojata soluja.

Casp9 Casp8 Casp3 C C C C C C C C C B A X B A X B A X B A X BAX kanava C Sytokromi C APAF-1 B A X C C C B C L 2 B A X C C acasp9 NFκB1 B C L 2 Bcl-2 onkoproteiini T-solu Vs Muuntunut solu

Reaktiiviset aineenvaihduntatuotteet Esimerkiksi solun energia-aineenvaihdunnassa muodostuu itsekseen reaktiivisia happiyhdisteitä jotka voivat vahingoittaa DNA:ta

Miksi DNA mutaatio on ongelma? DNA on ohje solulle tuottaa proteiineja -> toimia The fat cat ate the hot dog. Jos emäs vaihtuu niin viesti muuttuu: The fat car ate the hot dog. TAI vaikkapa: The fat cat are the hot hog. Lause on yhä luettavissa mutta ei aivan samanlainen. Frameshift mutaatio on ongelmallisempi: The fma tca tat eth eho tdo g. Vain yhden kirjaimen lisäys ( m ) saa lauseen siansaksaksi koska lukukehys on muuttunut. Deleetiolla olisi sama vaikutus: The atc ata tet heh otd og. DNA katkeamisella (DSB) lause katkeaa eikä enää toimi kuten sen pitäisi: The fat ca

Suusyöpä ja ruokavalio Näytön aste ei ole kaikenkaikkiaan vahvaa: Vähäinen hedelmien ja vihannesten käyttö altistaa suusyövälle. C-vitamiinin puute myös. Jonkin verran näyttöä että punainen liha ja tärkkelysrikas ruokavalio altistaisi suusyövälle (Bravi 2012, Edefonti 2012) Mutta: Ruokavalion vaikutus ylipäänsä HNSCC:hen on kohtuullisen vähäinen.

Kulttuuria Betel lehden / Areca pähkinän käyttö ( Paan ). Tätä tapahtuu Kaakkois-Aasiassa yleisesti ja vain Intiassa arvellaan 500000 perheen saavansa siitä elantonsa Betel tuotteena koostuu Areca pähkinästä joka nautitaan pureskelemalla käärittynä Betel lehteen ja usein siinä on mukana kalsiumhydroksidia(!)

Juomavalio Alkoholin vaikutus: -Etanoli on osasyyllinen -Alunperin etanolin ajateltiin olevan ko-karsinogeeni sillä se ei aiheuttanut koe-eläimissä tuumoreita. -Uudemmissa kokeissa juomaveden etanoli yhdistettiin useisiin syöpiin eläimillä. Alkoholi on monimutkainen syövän aiheuttaja: -Ei mutageeninen, mutta sen aineenvaihduntatuotteet ovat. -ROS metaboliasta -Limakalvojen läpäisevyys muuttuu! -DNA metylaatio, epigeneettiset muutokset.

IARC Carcinogenicity in humans There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of alcoholic beverages. The occurrence of malignant tumours of the oral cavity, pharynx, larynx, oesophagus, liver, colorectum and female breast is causally related to the consumption of alcoholic beverages. is substantial mechanistic evidence in humans that acetaldehyde derived from the metabolism of ethanol in alcoholic beverages contributes to the causation of malignant oesophageal tumours. Carcinogenicity in experimental animals There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of ethanol. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of acetaldehyde.

Juomavalio Alkoholin vaikutus: -Aineenvaihduntatuote asetaldehydi on karsinogeeni -Sitä muodostuu maksassa normaalisti, lisäksi suun mikrobisto metaboloi etanolia asetaldehydiksi -Useissa ruoka-aineissa on asetaldehydiä -Eri alkoholijuomissa on eri määrä asetaldehydiä valmiiksi, alkoholimetabolian synnyttämän asetaldehydin päälle!

METABOLIA IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans VOLUME 96 Alcohol Consumption and Ethyl Carbamate Henri de Toulouse-Lautrec (1864-1901) The Hangover (Portrait of Suzanne Valadon), 1888, oil on canvas. Harvard Art Museums/Fogg Art Museum.

Asetaldehydistä Kaikkein yleisin karsinogeeni tupakansavussa Liukenee sylkeen Sitä muodostuu fermentaatiossa ja mikrobien aineenvaihdunnassa

Yhteys asetaldehydin ja suusyövän välillä A single sip of a strong alcoholic beverage causes exposure to carcinogenic concentrations of acetaldehyde in the oral cavity. Linderborg K, Salaspuro M, Väkeväinen S. Food Chem Toxicol. 2011 40% puhdasta etanolia nosti 10 minuutiksi syljen ACH pitoisuuden karsinogeenisille tasoille. Calvados nosti sitä enemmän. Alcohol-Derived Acetaldehyde Exposure in the Oral Cavity. Stornetta A, Guidolin V, Balbo S. Cancers (Basel). 2018 Maksa ei vaikuta suun ACH pitoisuuteen juomisen jälkeen eli alkoholin metabolia suussa on itsenäinen syövän riskitekijä. Maksa metaboloi ACH:n mutta suussa ei ole ALDH entsyymiä tarpeeksi sen hajottamiseksi. Characterization of oral microbiota and acetaldehyde production. Yokoama ym. J Oral Microbiol. 2018 Tietynlainen suun bakteeristo tuottaa enemmän asetaldehydiä kuin toisenlainen. Neisseria bakteerit ilmeisesti vaikuttavat asiaan tuntemattomalla tavalla.

Ruoka-aineet ja ACH Fermentoidut ruoat sisältävät hyvin vaihtelevia määriä asetaldehydiä: Jugurttiannos aiheuttaa suussa 55-395µM pitoisuuden 3-15 minuutiksi 1 omena aiheuttaa 7-55µM 3-15 minuutiksi. 1 tupakka aiheuttaa 261µM pitoisuuden 5 minuutiksi. Karsinogeenisuus on kuitenkin monimutkainen prosessi ja esimerkiksi jugurtti on meta-analyysien mukaan turvallista jopa terveellistä. Asia on tästäkin huolimatta hyvä pitää mielessä ja seurata kirjallisuutta.

Geneettinen alttius Tunnetaan joitain syndroomia jotka altistavat suusyövälle: Fanconin anemia Resessiivinen harvinainen syndrooma (FA geenimutaatio) jossa geneettinen instabiliteetti johtaa syöpiin ja luuydinlamaan. Ataxia-telangiectasia syndrooma ATM geenimutaatio haittaa DNA korjausta Bloomin syndrooma Resessiivinen harvinainen syndrooma, kromosomien instabiliteetti BLM mutaation takia joka jälleen haittaa DNA korjausta

Field carcinogenesis teoria eli Kenttäkarsinogeneesiteoria Slaughter 1953 tutki histologisesti epänormaalia kudosta suusyövän ympäriltä joka kliinisesti oli normaalia. Myöhemmin kenttäkarsinogeneesi on todettu pään ja kaulan alueella, keuhkoissa, vulvan, ruokatorven, kohdunkaulan, rinnan, ihon, koolonin ja virtsarakon syövissä. Viimeaikoina molekyylimenetelmät osoittavat että kenttä muuntuneita soluja ympäröi syöpää/dysplastisia alueita. Tämä alkaa siitä kun kantasolu saavuttaa mutaatioita ja muodostaa muuntuneen alueen. Nämä voi osoittaa p53 mutaation osoittamalla. Alue muuttuu laajentuvaksi kentäksi kun solut muuntuvat edelleen. Kasvuetu saa ne syrjäyttämään normaalit solut alueella. Pään ja kaulan alueella voi syövästä olla >7cm alueella muuntuneita soluja. Lopulta muuntuneen alueen soluista osa saattaa pahanlaatuistua muodostaen useita tuumoreita. Lisäksi yhden poiston jälkeen voi toinen kohta saavuttaa maligniteetin ja muodostuu uusiutuma tai toinen primaari riippuen kuinka pitkä aika leikkauksesta on.

Dionne et al. 2014 Premalignit tilat suussa Lichen planus: Noin 1% malignisoitumisriski. Leukoplakia: 5-25% on dysplastisia, Näistä 1-17% malignisoituu vuodessa. Anatomialla on väliä (kielen sivu,suunpohja) Muutoksen poiston merkitys ei ole varmaa Erytroplakia: ~80% malignisoituu

Premalignit tilat suussa PVL - suurimpaan osaan tulee maligniteetti Submukoosi fibroosi 10-15% dysplastisia Aktiini keratoosi (Huulen) on premaligni tila

Mitä on dysplasia? Histologinen tulkinta epiteelin erilaistumisesta.

Dysplasia Dost et al. 2014. Malignant transformation of oral epithelial dysplasia: a real-world evaluation of histopathologic grading Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 368 Australialaista potilasta jolla OED tutkittiin. 26 malignisoitui (7.1%) Vuotuinen malignisoitumisriski oli 1% Dysplasian aste ei vaikuttanut tähän. -> Siispä kaikkia tulee seurata yhtälailla tarkasti

Mikä aiheuttaa syöpää?? International Agency for Research on Cancer (IARC) Monografit https://monographs.iarc.fr/ 1 bakteeri: Helicobacter pylori 6 virusta: HBV, HCV, HPV; 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, ja 59, EBV, HHV-8, Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), ja human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) 3 loista: Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis, and Schistosoma haematobium.

Virukset pään ja kaulan syövissä Maailman kaikista syövistä noin 12% on virusten aiheuttamia. Pään ja kaulan syövistä Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) tiedetään aiheuttavan etenkin suunielun syöpää. Epstein-Barrin virus (EBV) on nenänielun syövän tärkein aiheuttaja. Pään ja kaulan alueella tavataan yleisesti Herpes simplex 1 -virusta (HSV-1) Kaikki nämä infektoivat pään ja kaulan limakalvojen epiteelisoluja, keratinosyyttejä joista myös pään ja kaulan syövät yleensä saavat alkunsa.

Ihmisen Papilloomavirus (HPV) HPV:t ovat pieniä DNA viruksia jotka on liitetty useisiin eri syöpiin: kohdunkaulan syövät, suurin osa anaalisyövistä, genitaalien syövistä ja osa pään ja kaulan syövistä liittyvät HPV infektioihin. Nielurisan ja kielen tyven syövissä HPV on yleisin. Muiden pään ja kaulan syöpien osuus on pienempi. Esimerkiksi suusyövässä virusta löydetään ~25%:sta.

Ihmisen Papilloomavirus (HPV) Lisäksi HPV aiheuttaa anaalisyövistä 95%, vaginan syövistä 65%, 35% penissyövistä. HPV aiheuttaa kaikista maailman pään- ja kaulan syövistä noin 38000 (~7%) vuodessa. HPV tyyppi 16 on syypää suurimpaan osaan kaikista näistä.

Ihmisen papilloomavirus (HPV) HPV on pieni ja kestävä virus joka saa limakalvon epiteelisolut jakaantumaan ilmentämällä 8 geeniään. Eri HPV tyyppejä on tutkittu yli 241 ja osa niistä (ns.korkean riskin HPV-tyypit) voi aiheuttaa syöpää, osa ihosyyliä, osa limakalvon papilloomia ja kondyloomia. Korkean riskin HPV on voimakkain tunnettu karsinogeeninen taudinaiheuttaja. HPV aiheuttaa maailman kaikki kohdunkaulan syövät: 300000 kuolee vuosittain tästä syystä: Eli yksi nainen 1.8 minuutin välein

HPV:n aiheuttamat sairaudet Syylät ovat lapsilla erittäin yleisiä. Kondylooma on kaikkein yleisin sukupuolitauti. Itämisaika on jopa 1-2v.

HPV on liitetty useisiin eri tauteihin:

HPVt ja hyvänlaatuiset sairaudet Kukkakaalimaisia syyliä suussa on noin 0.4 %:lla. (papillooma, kondylooma) Lapsilla sormien syylät voivat tarttua myös suuhun. Osasta papilloomia ei löydy nykymenetelmillä HPV-virusta. HPV-infektio voi olla myös näkymättömissä terveellä suun limakalvolla (n. 12 %:lla). Geneettisesti alttiilla potilailla voi olla larynx papillomatoosi, matalan riskin HPV-tyypit 6 ja 11 aiheuttavat ongelmia.

HPV ja perhe: Turkulaisessa terveillä nuorilla naisilla ja miehillä Finnish Family HPV study ryhmässä, suun HPV:n havaitseminen vaihteli 15%-24% ja 15%-31% välillä 6-vuoden seurannassa (Rautava ym. 2012, Kero ym. 2012). HPV havaitaan 3-21%:lla vauvojen suun limakalvoa. HPV voi siirtyä synnytyskanavassa, istukan läpi, sormien kautta ja imetyksessä vauvan suuhun. Äidin HPV-infektio on keskeinen lapsen HPV:n riski.

HPV pään ja kaulan syövissä NC 27% Syrjänen 2013 NPC 31 % Isayeva 2012 OPSCC 73% Mehanna 2013 OSCC 4.7 25% Syrjänen 2011 HPSCC 4-7% Dalianis 2014&15 LarSCC 2.5-25% Gama 2016

ASR HPV positiiviselle HNSCC:lle DeMartel 2017

Miten HPV aiheuttaa syöpää? HPV:n tärkeimmät syöpägeenit ovat E6 ja E7 HPV E6 solun jakautuminen pysähtyy tai solukuolema käynnistyy E7

HPV infektion taudinkulku: Benigni tai premaligni muutos Immuunijärjestelmä hävittää HPV:n Normaali Genomi episomaalinen tyvisoluissa Replikoituu suprabasaalisesti HPV infektio johtaa: -Viruksen poistumiseen (yleensä) -Persistointiin (epätavallista) -Kasvaimeen (harvoin) HPV infektoi tyvisolun Invaasio Metastaasi Soluviljelmä: Normaali. Pahanlaatuinen tauti E6/E7 immortalisoitunut, ei tuumoreita. Key Events: Infektio HPV integroituu, eli muuttaa solun pahanlaatuisempaan suuntaan E5,E6 ->NFκB aktivaatio E6->p53 inaktivaatio E7 ->prb inaktivaatio ->CDKN2A ->p16 + Integraatio -> E2 -> E6 and E7 + Immortaali. Tuumoreita. E5 -> VEGF + -> angiogeneesi Integroitunut E6 / E7 -> Geneettinen epästabiliteetti -> Lisää mutaatioita

HPV:n suhteellinen määrä lisääntymässä Näsman ym. (2009) julkaisi tilastot Tukholman alueen HPV-positiivisten tonsillasyöpien määristä: 1970 oli 23% HPV positiivisia. 1990 olivat 57% 2007 olivat 93%:sti HPV positiivisia. Samanlaisia suuntia suunielun syövissä havaitaan USA:ssa (Javadi et al. 2017), Brasiliassa ja muissa Pohjoismaissa (Simard et al. 2014) ja briteissä (Melchers et al. 2015).

HPV:n aiheuttama pään ja kaulan alueen syöpä Kaulametastaasissa havaittu HPV viittaa siihen että varsinainen kasvain on suunielussa. HPV:n aiheuttamat syövät löytyvät suurempina kuin HPV-negatiiviset, mutta: HPV:n aiheuttamat syövät ovat huomattavasti parempiennusteisia. On esitetty että HPV-syöpien hoito ei olisi niin aggressiivista

Ihmisen papilloomavirukset ja HNSCC, landmark study HPV positiivisuus suunielun syövässä: (Ang et al. 2010) Retrospektiivinen 303 potilaan 4.8 vuoden seuranta aineisto hpv+ vs hpv oropharynxin syövissä 3 vuoden selviytyminen oli 82.4% HPV-positiivisten verrattuna 57.1%:n HPV-negatiivisten potilaiden ryhmässä. This study provides strong evidence that tumor HPV status is an independent prognostic factor for overall survival and progression-free survival among patients with oropharyngeal squamous-cell carcinomas -Ang

Tästä huolimatta, joillakin HPV positiivisilla syövillä on aggressiivinen taudinkuva: Compared with HPV-16-negative advanced OSCC patients (22% of 172), those with a single HPV-16 infection are at higher risk of distant metastases and poor survival despite undergoing radiation-based adjuvant therapy and require a more aggressive adjuvant treatment and a more thorough follow-up. -Lee et al. 2012 PLOSOne

Tulevaisuus: HPV testaus syrjäyttänyt jo papa näytteet HNSCC:n HPV status jo rutiinia Mutta mikä vaikutus sillä on eri syöpätyyppeihin? Milloin voidaan vähentää terapian intensiteettiä? HPV+ syövissä ehkäpä anti-hpv terapia?? Rokotteista myöhemmin -> ->

Epstein-Barrin virus (EBV) EBV lisääntyy suun ja suunielun epiteelisoluissa ja säilyy piilevänä B- lymfosyyteissä. Tästä johtuen tutkimusnäyttö EBV:n osuudesta muiden pään ja kaulan syöpien kuin NPC:n syntyyn on vähäistä sillä kasvaimissa on tulehdusta ja siten aina B-lymfosyyttejä. EBV vaikuttaa syövän syntyyn onkogeeniensa kautta. EBV B-lymfosyytit Nämä onkogeenit estävät syöpää estävien geenien (p53 and prb) vaikutuksia eri tavoin. >Aivan kuten HPV:n E6 ja E7 proteiinitkin

Epstein-Barrin virus (EBV) EBV kuten kaikki herpesvirukset ovat suuria ja monimutkaisia dsdna viruksia. EBV aiheuttaa nenänielun karsinoomia (NPC), lymfoomia ja mahasyöpää. Lisäksi EBV aiheuttaa karvaisen leukoplakian immunosuppressoiduille potilaille EBV on havaittu parodontiittisista ientaskuista kuten HSVkin.

Miten EBV aiheuttaa syöpää? EBV LMP-1 LMP-1 pystyy estämään p53 aktivaatiota säteilyn jälkeen EBNA1 solun jakautuminen pysähtyy tai solukuolema käynnistyy +++ Solu jakautuu

Herpes simplex virus -tyyppi 1 (HSV-1) DNA virus joka infektoi 2/3 kaikista ihmisistä, ollen läsnä 7.6%:lla syljessä. HSV-1 on kaikkein yleisin suun virusinfektio. We estimated that 3709 million people aged 0 49 years had prevalent HSV-1 infection in 2012 (67%) Looker et al. PLOSOne 2015 Viimeaikoina HSV-1 on havaittu erittyvän suuhun 11.8-12.9%:lla nuorista aikuisista (Mäki 2015).

By CDC/Dr. Erskine Palmer - http://phil.c dc.gov/phil_ Images/0830 1998/00014/ B82-0474_lores.j pg, Public Domain Hukkanen ym. 1999 HSV yleensä tappaa infektoimansa epiteelisolun. Kuitenkin, HSV-1 on osoitettu latenttina jopa epiteelissä (Hukkanen ym. 1999) ja löytyy usein syöpäpotilaiden näytteistä pään ja kaulan alueelta (Hyland 2007).

HSV ja leukakirurgia Leukakirurgisilla potilailla HSV-1 on raportoitu jopa 84,6%:ssa tapauksista hoidon yhteydessä. Pään ja kaulan syöpäpotilailla HSV-1 aiheuttaa usein suun haavaumia sädehoidon aikana. Asikloviiri on ajoittain auttanut sädehoidon aikaiseen mukosiittiin. HSV-1 löytyy huomattavasti useammin syöpä- (56%) ja premaligneista- (44%) kuin terveistä kudoksista (18%) (Cox et al. 1993, Jain 2016).

HSV-1: ko-karsinogeeni? HSV-1 R1 ICP4 LAT ICP27 ICP22??? solun jakautuminen pysähtyy tai solukuolema käynnistyy HSV-1 pystyy estämään ohjelmoitua solukuolemaa, apoptoosia. Lisäksi HSV-1 lisää mutaatioita solussa heikentämällä DNA:n korjausta.

Eläinkokeissa HSV-1 ja nuuska yhdessä ovat aiheuttaneet suusyöpää. Park ym. 1985 tutki 120 hamsteria, nuuska(ruots.) tai HSV1 eivät aiheuttaneet 6kk aikana muutoksia mutta yhdessä ne aiheuttivat 50%:lle levyepiteelikarsinooman. Tiedetään että HSV saattaa edistää HPV:n lisääntymistä ja siirtymistä solun perimään. Ei tiedetä voivatko virukset vaikuttaa yhdessä pään ja kaulan syövän syntyyn toisin kuin yksin. Muiden mikrobien kuten bakteerit ja candida, osuus on vielä myös suurelta osin tuntematon.

HPV/HSV-1 infektiot, rikoskumppaneita? Turunen ym. 2016

Conclusions Pään ja kaulan syövät ovat monitekijäisiä mutta perusasiat ovat merkityksellisimpiä. On paljon mitä ei vielä tiedetä HNSCC esiintyvyyden muutoksista ja asian tutkimus on haasteellista. HNSCC hoidot tulevat sitä mukaa muuttumaan kun etiologia selvenee paremmin. Ehkäisy on kuitenkin useimmiten yksinkertaista